精神障礙是一類行為、情緒、認知或思維紊亂的疾病，導致個體產生痛苦和社會功能障礙，是全球十大疾病負擔之一。大麻二酚（cannabidiol, CBD）是大麻的主要成分之一，具有較高的安全性和耐受性，是藥物研究的熱點。CBD 具有廣泛的治療效果，研究發現 CBD 具有抗成癮、抑郁、焦慮和應激等神經精神效應，是治療精神障礙的候選藥物之一。該文總結了 CBD 治療主要精神障礙的機制和臨床研究進展，以期為 CBD 相關化合物治療精神障礙提供有益的參考。
引用本文： 徐薈芳, 況偉宏, 李進. 大麻二酚治療精神障礙的機制與臨床研究進展. 華西醫學, 2024, 39(10): 1662-1667. doi: 10.7507/1002-0179.202302206 復制
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精神障礙是一類高患病率、高致殘性的疾病[1]。2019 年全球疾病、傷害和風險因素負擔研究估計全球精神障礙傷殘調整生命年為 1.253 億[2]。因此，尋求有效的藥物治療精神障礙備受關注。大麻二酚（cannabidiol, CBD）不具有精神活性，相反，它還能抵消四氫大麻酚（tetrahydrocannabinol, THC）的精神活性和不良反應[3]。目前，CBD 已被廣泛應用于日常生活中，如食物、飲料和美容產品等領域[4]。與此同時，大量研究發現 CBD 具有廣泛的醫療價值，如抗癲癇、抗腫瘤、抗病毒、鎮痛和鎮吐等效應[5-7]；對帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、阿爾茨海默病和脊髓側索硬化等神經退行性疾病也有改善作用[8]。CBD 是治療精神障礙的熱門候選化合物之一，美國食品藥品監督管理局已批準高純度 CBD 治療兒童難治性癲癇，CBD 通過中樞多靶點參與改善成癮、焦慮、抑郁和應激癥狀[9-10]。本文將從 CBD 的神經生物學機制及其治療物質使用障礙、抑郁障礙、焦慮障礙、創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder, PTSD）和孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder, ASD）等常見精神障礙的研究成果作一綜述，為開發 CBD 相關藥物提供理論支持。
1 CBD 相關神經生物學機制
1.1 神經遞質系統相關機制
1.1.1 內源性大麻素系統（endocannabinoid system, ECS）
ECS 由大麻素受體、內源性大麻素和相關酶組成，與精神障礙關系密切[9, 11]。經典的大麻素受體包括大麻素受體 1（cannabinoid receptor type 1, CB1R）和大麻素受體 2（cannabinoid receptor type 2, CB2R）。CB1R 分布在前額葉、杏仁核、伏隔核和中腦腹側被蓋區，調節情緒、獎賞、成癮和認知等生理過程[12]。CB2R 分布在外周免疫系統和中樞神經系統，參與調節免疫功能和中樞的生理過程[13]。目前普遍認為 THC 通過 CB1R 產生精神病性癥狀，而 CBD 對 CB1R 的作用較為微弱，故精神性副作用更小[14]。也有研究提出 CBD 不直接作用于 CB1R 和 CB2R，是 CB1R 的反向激動劑、拮抗劑或負向變構調節劑，是 CB2R 的拮抗劑[15]。
除了經典大麻素受體，CBD 還可作用于其他的大麻素受體。瞬時受體電位香草酸亞型 1（transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1）傳導鈣離子、鎂離子和鈉離子等離子，CBD 激活 TRPV1 后導致鈣離子內流和細胞膜電位去極化，減少神經元過度興奮，改善慢性疼痛和抑郁的癥狀[16]。CBD 還可激活背外側導水管周圍灰質的 TRPV1 受體，增加谷氨酸的釋放，從而發揮抗焦慮效應[17]。過氧化物酶體增殖物激活受體是一組核轉錄因子，其中過氧化物酶體增殖物激活受體γ與神經精神障礙的發病機制有關。CBD 激活結直腸癌細胞的過氧化物酶體增殖物激活受體γ，降低血管緊張素酶-2 和 Ras 同源基因家族成員 A，產生抗炎作用和改善焦慮癥狀[18-19]。G 蛋白偶聯受體 55 與 G 蛋白結合蛋白α13 結合，導致下游 Ras 同源基因家族成員 A 的信號活化，是治療焦慮和抑郁的潛在靶點[14]。CBD 是 G 蛋白偶聯受體 55 拮抗劑，低劑量 CBD 可以改善自閉癥動物模型的社交缺陷行為，而高劑量 CBD 可預防癲癇發作[20]。
ECS 中的相關酶包括內源性大麻素的合成酶和水解酶，其中脂肪酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase, FAAH）是內源性大麻素花生四烯酸乙醇胺（anandamide, AEA）的水解酶。CBD 通過抑制 FAAH，從而減少 AEA 的降解和再攝取，使 AEA 水平增加，這與情緒、認知、行為和成癮等精神活動的調節有關[21]。
1.1.2 其他神經遞質系統
CBD 通過 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）1A 受體、γ-氨基丁酸 A 型受體和多巴胺受體參與治療精神障礙。CBD 作用于中縫背核、中腦導水管周圍灰質和終紋床核的 5-HT1A 受體，減少 5-HT 的釋放和抑制 Gi/o 蛋白的激活，參與焦慮、抑郁和成癮等的調節[14]。CBD 是γ-氨基丁酸 A 型受體的正向變構調節劑，發揮與苯二氮?類藥類似的抗焦慮效應[22]。CBD 作用于中樞的多巴胺受體，降低細胞內環磷酸腺苷水平，然后激活蛋白激酶和磷脂酶 C，從而調節伏隔核中神經元的活性，產生抗成癮作用[23]。
1.2 神經免疫機制
CBD 介導了神經免疫調控抗抑郁行為。脂多糖模型研究顯示，CBD 減少皮質核因子κB 活化，降低血漿和大腦的白細胞介素-6 水平，與犬尿酸途徑活化有關；CBD 能部分逆轉下丘腦和海馬的白細胞介素-6 增加，阻止內毒素誘導海馬的腦源性神經營養因子和神經生長因子升高[24-25]。
總之，CBD 作用于廣泛的受體和通路，其產生的效應與劑量和受體種類有關。雖然目前已發現 CBD 的作用機制，但不足以完全闡明 CBD 各受體和通路之間的級聯關系。
2 CBD 治療精神障礙的研究進展
2.1 物質使用障礙
物質使用障礙是指使用大麻、酒精和可卡因等精神活性物質導致的精神障礙，包括物質濫用和依賴。物質使用障礙患者的復吸率高達 40%～75%[10]，給社會和家庭帶來極大負擔。
物質使用障礙與成癮的神經機制密切相關，涉及廣泛的神經環路調節。中腦皮質邊緣多巴胺系統與成癮關系最為密切，包括從中腦腹側被蓋區投射到伏隔核的多巴胺神經元[26]。CBD 通過多巴胺能、5-HT1A 受體、TRPV1 受體和 ECS 調節物質成癮[27]。CBD 可減輕可卡因引起的伏隔核細胞外多巴胺增加，而單獨使用 CBD 不產生該效應[27]。通過刺激中縫背核和伏隔核的 5HT1A 受體，可以停止對可卡因的獎賞反應并促進抗抑郁行為[28]，這與 5-HT 抑制中腦邊緣多巴胺能神經元有關。CBD 還能減弱可卡因導致的動物腦刺激獎賞，這與 CB2R、5-HT1A 受體和 TRPV1 受體的激活有關[27]。在阿片類和酒精的試驗中，CBD 發揮了類似的效應[29]。中腦邊緣皮質回路的多巴胺合成和分解還受大麻素受體的調節[30]。有研究發現 CBD 通過抑制 FAAH 和轉運蛋白，從而阻止 AEA 的水解和再攝取[21]，產生抗成癮作用。總之，CBD 能降低大麻、可卡因、酒精和阿片類等精神活性物質導致的渴求行為和戒斷綜合征。
Freeman 等[31]開展了一項為期 4 周的隨機對照Ⅱ期臨床試驗，觀察了不同劑量 CBD（200、400、800 mg/d）治療大麻使用障礙患者的療效和安全性，結果表明 400 mg 和 800 mg 劑量具有更好的有效性和安全性。一項旨在評估 CBD 治療阿片類物質使用障礙患者療效的隨機對照研究發現，CBD 不僅可以有效緩解患者的渴求和焦慮癥狀，還能改善阿片類物質導致的心率和唾液皮質醇異常變化[32]。而 2021 年開展的 2 項 CBD 治療可卡因使用障礙患者的隨機對照試驗未能發現 CBD 減少渴求[33-34]，這可能與可卡因使用障礙的獨特發病機制、CBD 劑量和共病其他精神障礙等因素有關。目前鮮有 CBD 治療酒精使用障礙的臨床研究，但臨床前研究發現，CBD 通過抗炎和抗氧化機制減輕酒精相關肝臟脂肪變性和代謝紊亂，這提示了 CBD 對酒精性肝損害的保護作用[10]，但還需要開展相關臨床研究進一步證實。總之，CBD 有望成為治療各類物質使用障礙的選擇。
2.2 抑郁障礙
抑郁障礙是我國患病率僅次于焦慮障礙的第二大精神障礙，患者自殺風險大、自殘率高、疾病負擔重。目前經典的抗抑郁藥物存在起效慢、有效率和治愈率低等諸多問題[35]，而以艾司氯胺酮為代表的精神活性物質衍生物展示出快速的抗抑郁效果[36]，這為研發大麻類藥物提供了思路。
抑郁障礙的發病機制與神經遞質、神經免疫和神經炎癥有關，CBD 通過神經免疫、ECS 和其他通路產生抗抑郁作用。CBD 抑制下丘腦和海馬的脂多糖所致白細胞介素-6 升高，調節神經炎癥，發揮抗抑郁效應[24]。ECS 在抑郁障礙中起重要作用，CBD 通過 CB1R 增加海馬的 AEA 水平，產生抗抑郁作用[37]，但也有研究顯示 CBD 對 CR1R 的激活作用很弱[38]。CBD 還通過 5-HT1A 受體介導增強皮質 5-HT 和谷氨酸信號通路，增加杏仁核中的腦源性神經營養因子[39]，產生抗抑郁作用[40]。臨床前研究發現 CBD 能有效改變實驗動物的抑郁樣行為[24-25]，這提示 CBD 是值得期待的抗抑郁化合物。
2022 年 Wieckiewicz 等[41]進行 CBD 治療抑郁障礙的探索性研究（n=90），發現一半以上患者的抑郁癥狀得到有效改善。CBD 治療慢性疼痛、腫瘤等疾病的臨床研究發現，CBD 可以改善患者的抑郁癥狀[42]，但有關 CBD 治療抑郁障礙的研究很少。一項隨機雙盲、安慰劑對照交叉試驗（NCT04732169）擬計劃納入 10 例至少 1 次足量抗抑郁藥物治療失敗的抑郁障礙患者，使用 CBD（Epidiolex）和安慰劑治療 16 周，以漢密爾頓抑郁量表評分變化評估療效，同時觀察藥物不良反應[43]。雖然此研究的樣本量少，但后續研究結果仍值得關注，可為開展大樣本量臨床研究補充證據，驗證現有的研究結果。
2.3 焦慮障礙
焦慮障礙是我國最常見的一類精神障礙，終身患病率高達 7.6%[1]。苯二氮?類是一線抗焦慮治療藥物，但療效有限且濫用風險大。開發新型抗焦慮藥物已經成為研究的熱點。
焦慮障礙與前額葉、海馬體和杏仁核的 5-HT1A 受體有關[38]。CBD 通過激活 5-HT1A 受體調控神經元的神經遞質平衡，從而調節焦慮癥狀；CBD 還能激活背外側導水管周圍灰質的 TRPV1 受體，增加谷氨酸的釋放，發揮抗焦慮的效應[17]。然而，在內側前額葉皮質注射 CBD，反而會導致焦慮行為[44]。研究結果的差異可能與 CBD 治療焦慮障礙的劑量有關，CBD 的抗焦慮量效曲線呈鐘型，即低劑量和高劑量不會產生抗焦慮作用[11]。除此之外，CBD 還能抑制 FAAH 對 AEA 的降解[11]，從而調節 ECS 參與抗焦慮。臨床前研究發現，CBD 可以改善實驗動物的習得性恐懼、焦慮樣和強迫樣行為[45-46]，CBD 有望成為抗焦慮治療的選擇。
2022 年 Berger 等[43]的臨床觀察研究使用 CBD 800 mg/d 治療青少年難治性焦慮障礙（n=31），持續給藥 12 周后患者的焦慮和抑郁癥狀均有改善。然而，同年 Kwee 等[47]的一項為期 24 周暴露療法聯合 CBD 300 mg/d 強化治療廣場恐懼癥或社交焦慮癥的多中心隨機對照試驗（n=80）未顯示 CBD 的抗焦慮效果優于安慰劑。不同研究結果的差異可能與焦慮譜系障礙亞型（例如廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、廣場恐懼癥等）的發病機制不同有關。由于 CBD 治療焦慮障礙存在量效關系，低劑量和高劑量不會產生抗焦慮作用[11]，因此 CBD 劑量也會影響臨床試驗的結果。
2.4 PTSD
PTSD 是一類與嚴重心理創傷有關的慢性精神障礙，表現為持續闖入性回憶、回避、認知及情緒的改變。創傷相關的恐懼記憶是發生 PTSD 的關鍵因素之一，但目前尚未有改善 PTSD 患者恐懼記憶的有效藥物，僅有 30%的患者達到完全緩解[48]。
PTSD 的記憶鞏固、恢復和消退與 ECS 關系密切[49]，而 CBD 通過作用于 CB1R 發揮改善 PTSD 恐懼記憶的作用，這與內側前額葉皮質早期生長應答因子 1 重組蛋白水平降低有關[50]。除此之外，CBD 還增加 5-HT1A 受體的表達和減少 PTSD 所致腫瘤壞死因子-α的增加，調控 PTSD 伴有的焦慮行為[51]。另一項試驗發現 CBD 沿著頭尾軸產生劑量依賴性激活極化，減少了上行網狀系統的激活，這提示 CBD 減少了情緒和軀體壓力下的自主喚醒[52]。動物實驗發現 CBD 能減少創傷相關恐懼記憶的鞏固、恢復和再鞏固[53]，表現出抗 PTSD 樣作用。CBD 是治療 PTSD 最有希望的候選藥物。
Elms 等[54]報道了一項回顧性、非盲臨床觀察研究，連續 8 周使用 CBD 治療 PTSD 患者（n=11），91%的 PTSD 患者癥狀嚴重程度有所減輕。2022 年 Bolsoni 等[55]的一項研究將 PTSD 患者（n=33）隨機分配至使用 CBD 300 mg/d 或安慰劑，發現 CBD 可減輕 PTSD 患者回憶創傷事件所引起的焦慮和認知障礙。然而，2021 年 Bonn-Miller 等[56]開展的雙盲隨機交叉試驗評估了 3 種不同比例混合的 THC 和 CBD 復合物治療美國退伍軍人 PTSD，未發現 CBD 復合物較安慰劑有效。總之，上述臨床前研究提示 CBD 可以促進恐懼記憶消失和阻止再鞏固；臨床試驗發現 CBD 還能改善 PTSD 患者合并的焦慮情緒和睡眠障礙[50]。但目前 CBD 治療 PTSD 的研究存在差異性，可能與 CBD 的含量、合并 THC 的比例和樣本量小等因素有關，未來需要大量循證醫學證據驗證 CBD 的療效。
2.5 ASD
ASD 是一組嚴重的神經發育障礙疾病，其核心癥狀是社交障礙、交流缺乏、興趣受限和重復行為。ASD 常合并易怒、攻擊和自傷等行為，給患者、家庭和社會帶來了極大的損害。目前，美國食品藥品監督管理局僅批準利培酮和阿立哌唑控制 ASD 傷害行為[57]，這些藥物治療效果有限，且藥物不良反應使患者的治療依從性下降。
ASD 的發病機制與興奮和抑制性神經遞質平衡失調有關[58]。CBD 調節神經基底節和背內側前額葉谷氨酸（興奮性神經遞質）和γ-氨基丁酸（抑制性神經遞質）的濃度，能有效改善 ASD 的癥狀。CBD 主要通過 CB1R 改善小鼠的焦慮癥狀和重復行為，但不能改善社交障礙。遺傳研究也發現 CBD 治療 ASD 與電位調節和神經沖動傳導通路的基因表達有關[59]。CBD 還通過調節神經炎癥和催產素等參與治療 ASD 的機制[60-61]。目前治療 ASD 的很多研究都采用富含 CBD 的大麻油（CBD∶THC 為 20∶1），臨床前研究發現富含CBD 的大麻油能改善動物的社會互動、社交溝通和刻板行為[57, 59]，還能逆轉焦慮抑郁行為[62]。CBD 有望成為改善 ASD 核心癥狀的特效藥。
近年來一些臨床非盲研究結果顯示，ASD 患者對富含 CBD 的大麻油有良好的治療反應，交流和多動行為均得到了顯著改善[63-65]。盡管研究發現富含 CBD 的大麻油具有較好的安全性[66]，但有必要長期監測大麻油的不良反應。總之，CBD 能改善 ASD 患者的核心癥狀，且未見心血管不良事件和代謝紊亂副作用。但鑒于 ASD 的復雜性，CBD 的有效性和安全性還需進一步驗證。
3 結語
綜上所述，CBD 通過 ECS、多神經遞質系統和神經免疫等途徑發揮效應，有望成為治療精神障礙的候選藥物。但目前已開展的臨床試驗存在局限性，尚未有足夠的證據推薦 CBD 治療任何一種精神障礙，需謹慎對待現有研究結果和嚴控大麻及相關制品濫用。未來需要大量高質量、多中心和大樣本量的臨床試驗來評估 CBD 治療精神障礙的有效性和安全性。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
精神障礙是一類高患病率、高致殘性的疾病[1]。2019 年全球疾病、傷害和風險因素負擔研究估計全球精神障礙傷殘調整生命年為 1.253 億[2]。因此，尋求有效的藥物治療精神障礙備受關注。大麻二酚（cannabidiol, CBD）不具有精神活性，相反，它還能抵消四氫大麻酚（tetrahydrocannabinol, THC）的精神活性和不良反應[3]。目前，CBD 已被廣泛應用于日常生活中，如食物、飲料和美容產品等領域[4]。與此同時，大量研究發現 CBD 具有廣泛的醫療價值，如抗癲癇、抗腫瘤、抗病毒、鎮痛和鎮吐等效應[5-7]；對帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、阿爾茨海默病和脊髓側索硬化等神經退行性疾病也有改善作用[8]。CBD 是治療精神障礙的熱門候選化合物之一，美國食品藥品監督管理局已批準高純度 CBD 治療兒童難治性癲癇，CBD 通過中樞多靶點參與改善成癮、焦慮、抑郁和應激癥狀[9-10]。本文將從 CBD 的神經生物學機制及其治療物質使用障礙、抑郁障礙、焦慮障礙、創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder, PTSD）和孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder, ASD）等常見精神障礙的研究成果作一綜述，為開發 CBD 相關藥物提供理論支持。
1 CBD 相關神經生物學機制
1.1 神經遞質系統相關機制
1.1.1 內源性大麻素系統（endocannabinoid system, ECS）
ECS 由大麻素受體、內源性大麻素和相關酶組成，與精神障礙關系密切[9, 11]。經典的大麻素受體包括大麻素受體 1（cannabinoid receptor type 1, CB1R）和大麻素受體 2（cannabinoid receptor type 2, CB2R）。CB1R 分布在前額葉、杏仁核、伏隔核和中腦腹側被蓋區，調節情緒、獎賞、成癮和認知等生理過程[12]。CB2R 分布在外周免疫系統和中樞神經系統，參與調節免疫功能和中樞的生理過程[13]。目前普遍認為 THC 通過 CB1R 產生精神病性癥狀，而 CBD 對 CB1R 的作用較為微弱，故精神性副作用更小[14]。也有研究提出 CBD 不直接作用于 CB1R 和 CB2R，是 CB1R 的反向激動劑、拮抗劑或負向變構調節劑，是 CB2R 的拮抗劑[15]。
除了經典大麻素受體，CBD 還可作用于其他的大麻素受體。瞬時受體電位香草酸亞型 1（transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1）傳導鈣離子、鎂離子和鈉離子等離子，CBD 激活 TRPV1 后導致鈣離子內流和細胞膜電位去極化，減少神經元過度興奮，改善慢性疼痛和抑郁的癥狀[16]。CBD 還可激活背外側導水管周圍灰質的 TRPV1 受體，增加谷氨酸的釋放，從而發揮抗焦慮效應[17]。過氧化物酶體增殖物激活受體是一組核轉錄因子，其中過氧化物酶體增殖物激活受體γ與神經精神障礙的發病機制有關。CBD 激活結直腸癌細胞的過氧化物酶體增殖物激活受體γ，降低血管緊張素酶-2 和 Ras 同源基因家族成員 A，產生抗炎作用和改善焦慮癥狀[18-19]。G 蛋白偶聯受體 55 與 G 蛋白結合蛋白α13 結合，導致下游 Ras 同源基因家族成員 A 的信號活化，是治療焦慮和抑郁的潛在靶點[14]。CBD 是 G 蛋白偶聯受體 55 拮抗劑，低劑量 CBD 可以改善自閉癥動物模型的社交缺陷行為，而高劑量 CBD 可預防癲癇發作[20]。
ECS 中的相關酶包括內源性大麻素的合成酶和水解酶，其中脂肪酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase, FAAH）是內源性大麻素花生四烯酸乙醇胺（anandamide, AEA）的水解酶。CBD 通過抑制 FAAH，從而減少 AEA 的降解和再攝取，使 AEA 水平增加，這與情緒、認知、行為和成癮等精神活動的調節有關[21]。
1.1.2 其他神經遞質系統
CBD 通過 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）1A 受體、γ-氨基丁酸 A 型受體和多巴胺受體參與治療精神障礙。CBD 作用于中縫背核、中腦導水管周圍灰質和終紋床核的 5-HT1A 受體，減少 5-HT 的釋放和抑制 Gi/o 蛋白的激活，參與焦慮、抑郁和成癮等的調節[14]。CBD 是γ-氨基丁酸 A 型受體的正向變構調節劑，發揮與苯二氮?類藥類似的抗焦慮效應[22]。CBD 作用于中樞的多巴胺受體，降低細胞內環磷酸腺苷水平，然后激活蛋白激酶和磷脂酶 C，從而調節伏隔核中神經元的活性，產生抗成癮作用[23]。
1.2 神經免疫機制
CBD 介導了神經免疫調控抗抑郁行為。脂多糖模型研究顯示，CBD 減少皮質核因子κB 活化，降低血漿和大腦的白細胞介素-6 水平，與犬尿酸途徑活化有關；CBD 能部分逆轉下丘腦和海馬的白細胞介素-6 增加，阻止內毒素誘導海馬的腦源性神經營養因子和神經生長因子升高[24-25]。
總之，CBD 作用于廣泛的受體和通路，其產生的效應與劑量和受體種類有關。雖然目前已發現 CBD 的作用機制，但不足以完全闡明 CBD 各受體和通路之間的級聯關系。
2 CBD 治療精神障礙的研究進展
2.1 物質使用障礙
物質使用障礙是指使用大麻、酒精和可卡因等精神活性物質導致的精神障礙，包括物質濫用和依賴。物質使用障礙患者的復吸率高達 40%～75%[10]，給社會和家庭帶來極大負擔。
物質使用障礙與成癮的神經機制密切相關，涉及廣泛的神經環路調節。中腦皮質邊緣多巴胺系統與成癮關系最為密切，包括從中腦腹側被蓋區投射到伏隔核的多巴胺神經元[26]。CBD 通過多巴胺能、5-HT1A 受體、TRPV1 受體和 ECS 調節物質成癮[27]。CBD 可減輕可卡因引起的伏隔核細胞外多巴胺增加，而單獨使用 CBD 不產生該效應[27]。通過刺激中縫背核和伏隔核的 5HT1A 受體，可以停止對可卡因的獎賞反應并促進抗抑郁行為[28]，這與 5-HT 抑制中腦邊緣多巴胺能神經元有關。CBD 還能減弱可卡因導致的動物腦刺激獎賞，這與 CB2R、5-HT1A 受體和 TRPV1 受體的激活有關[27]。在阿片類和酒精的試驗中，CBD 發揮了類似的效應[29]。中腦邊緣皮質回路的多巴胺合成和分解還受大麻素受體的調節[30]。有研究發現 CBD 通過抑制 FAAH 和轉運蛋白，從而阻止 AEA 的水解和再攝取[21]，產生抗成癮作用。總之，CBD 能降低大麻、可卡因、酒精和阿片類等精神活性物質導致的渴求行為和戒斷綜合征。
Freeman 等[31]開展了一項為期 4 周的隨機對照Ⅱ期臨床試驗，觀察了不同劑量 CBD（200、400、800 mg/d）治療大麻使用障礙患者的療效和安全性，結果表明 400 mg 和 800 mg 劑量具有更好的有效性和安全性。一項旨在評估 CBD 治療阿片類物質使用障礙患者療效的隨機對照研究發現，CBD 不僅可以有效緩解患者的渴求和焦慮癥狀，還能改善阿片類物質導致的心率和唾液皮質醇異常變化[32]。而 2021 年開展的 2 項 CBD 治療可卡因使用障礙患者的隨機對照試驗未能發現 CBD 減少渴求[33-34]，這可能與可卡因使用障礙的獨特發病機制、CBD 劑量和共病其他精神障礙等因素有關。目前鮮有 CBD 治療酒精使用障礙的臨床研究，但臨床前研究發現，CBD 通過抗炎和抗氧化機制減輕酒精相關肝臟脂肪變性和代謝紊亂，這提示了 CBD 對酒精性肝損害的保護作用[10]，但還需要開展相關臨床研究進一步證實。總之，CBD 有望成為治療各類物質使用障礙的選擇。
2.2 抑郁障礙
抑郁障礙是我國患病率僅次于焦慮障礙的第二大精神障礙，患者自殺風險大、自殘率高、疾病負擔重。目前經典的抗抑郁藥物存在起效慢、有效率和治愈率低等諸多問題[35]，而以艾司氯胺酮為代表的精神活性物質衍生物展示出快速的抗抑郁效果[36]，這為研發大麻類藥物提供了思路。
抑郁障礙的發病機制與神經遞質、神經免疫和神經炎癥有關，CBD 通過神經免疫、ECS 和其他通路產生抗抑郁作用。CBD 抑制下丘腦和海馬的脂多糖所致白細胞介素-6 升高，調節神經炎癥，發揮抗抑郁效應[24]。ECS 在抑郁障礙中起重要作用，CBD 通過 CB1R 增加海馬的 AEA 水平，產生抗抑郁作用[37]，但也有研究顯示 CBD 對 CR1R 的激活作用很弱[38]。CBD 還通過 5-HT1A 受體介導增強皮質 5-HT 和谷氨酸信號通路，增加杏仁核中的腦源性神經營養因子[39]，產生抗抑郁作用[40]。臨床前研究發現 CBD 能有效改變實驗動物的抑郁樣行為[24-25]，這提示 CBD 是值得期待的抗抑郁化合物。
2022 年 Wieckiewicz 等[41]進行 CBD 治療抑郁障礙的探索性研究（n=90），發現一半以上患者的抑郁癥狀得到有效改善。CBD 治療慢性疼痛、腫瘤等疾病的臨床研究發現，CBD 可以改善患者的抑郁癥狀[42]，但有關 CBD 治療抑郁障礙的研究很少。一項隨機雙盲、安慰劑對照交叉試驗（NCT04732169）擬計劃納入 10 例至少 1 次足量抗抑郁藥物治療失敗的抑郁障礙患者，使用 CBD（Epidiolex）和安慰劑治療 16 周，以漢密爾頓抑郁量表評分變化評估療效，同時觀察藥物不良反應[43]。雖然此研究的樣本量少，但后續研究結果仍值得關注，可為開展大樣本量臨床研究補充證據，驗證現有的研究結果。
2.3 焦慮障礙
焦慮障礙是我國最常見的一類精神障礙，終身患病率高達 7.6%[1]。苯二氮?類是一線抗焦慮治療藥物，但療效有限且濫用風險大。開發新型抗焦慮藥物已經成為研究的熱點。
焦慮障礙與前額葉、海馬體和杏仁核的 5-HT1A 受體有關[38]。CBD 通過激活 5-HT1A 受體調控神經元的神經遞質平衡，從而調節焦慮癥狀；CBD 還能激活背外側導水管周圍灰質的 TRPV1 受體，增加谷氨酸的釋放，發揮抗焦慮的效應[17]。然而，在內側前額葉皮質注射 CBD，反而會導致焦慮行為[44]。研究結果的差異可能與 CBD 治療焦慮障礙的劑量有關，CBD 的抗焦慮量效曲線呈鐘型，即低劑量和高劑量不會產生抗焦慮作用[11]。除此之外，CBD 還能抑制 FAAH 對 AEA 的降解[11]，從而調節 ECS 參與抗焦慮。臨床前研究發現，CBD 可以改善實驗動物的習得性恐懼、焦慮樣和強迫樣行為[45-46]，CBD 有望成為抗焦慮治療的選擇。
2022 年 Berger 等[43]的臨床觀察研究使用 CBD 800 mg/d 治療青少年難治性焦慮障礙（n=31），持續給藥 12 周后患者的焦慮和抑郁癥狀均有改善。然而，同年 Kwee 等[47]的一項為期 24 周暴露療法聯合 CBD 300 mg/d 強化治療廣場恐懼癥或社交焦慮癥的多中心隨機對照試驗（n=80）未顯示 CBD 的抗焦慮效果優于安慰劑。不同研究結果的差異可能與焦慮譜系障礙亞型（例如廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、廣場恐懼癥等）的發病機制不同有關。由于 CBD 治療焦慮障礙存在量效關系，低劑量和高劑量不會產生抗焦慮作用[11]，因此 CBD 劑量也會影響臨床試驗的結果。
2.4 PTSD
PTSD 是一類與嚴重心理創傷有關的慢性精神障礙，表現為持續闖入性回憶、回避、認知及情緒的改變。創傷相關的恐懼記憶是發生 PTSD 的關鍵因素之一，但目前尚未有改善 PTSD 患者恐懼記憶的有效藥物，僅有 30%的患者達到完全緩解[48]。
PTSD 的記憶鞏固、恢復和消退與 ECS 關系密切[49]，而 CBD 通過作用于 CB1R 發揮改善 PTSD 恐懼記憶的作用，這與內側前額葉皮質早期生長應答因子 1 重組蛋白水平降低有關[50]。除此之外，CBD 還增加 5-HT1A 受體的表達和減少 PTSD 所致腫瘤壞死因子-α的增加，調控 PTSD 伴有的焦慮行為[51]。另一項試驗發現 CBD 沿著頭尾軸產生劑量依賴性激活極化，減少了上行網狀系統的激活，這提示 CBD 減少了情緒和軀體壓力下的自主喚醒[52]。動物實驗發現 CBD 能減少創傷相關恐懼記憶的鞏固、恢復和再鞏固[53]，表現出抗 PTSD 樣作用。CBD 是治療 PTSD 最有希望的候選藥物。
Elms 等[54]報道了一項回顧性、非盲臨床觀察研究，連續 8 周使用 CBD 治療 PTSD 患者（n=11），91%的 PTSD 患者癥狀嚴重程度有所減輕。2022 年 Bolsoni 等[55]的一項研究將 PTSD 患者（n=33）隨機分配至使用 CBD 300 mg/d 或安慰劑，發現 CBD 可減輕 PTSD 患者回憶創傷事件所引起的焦慮和認知障礙。然而，2021 年 Bonn-Miller 等[56]開展的雙盲隨機交叉試驗評估了 3 種不同比例混合的 THC 和 CBD 復合物治療美國退伍軍人 PTSD，未發現 CBD 復合物較安慰劑有效。總之，上述臨床前研究提示 CBD 可以促進恐懼記憶消失和阻止再鞏固；臨床試驗發現 CBD 還能改善 PTSD 患者合并的焦慮情緒和睡眠障礙[50]。但目前 CBD 治療 PTSD 的研究存在差異性，可能與 CBD 的含量、合并 THC 的比例和樣本量小等因素有關，未來需要大量循證醫學證據驗證 CBD 的療效。
2.5 ASD
ASD 是一組嚴重的神經發育障礙疾病，其核心癥狀是社交障礙、交流缺乏、興趣受限和重復行為。ASD 常合并易怒、攻擊和自傷等行為，給患者、家庭和社會帶來了極大的損害。目前，美國食品藥品監督管理局僅批準利培酮和阿立哌唑控制 ASD 傷害行為[57]，這些藥物治療效果有限，且藥物不良反應使患者的治療依從性下降。
ASD 的發病機制與興奮和抑制性神經遞質平衡失調有關[58]。CBD 調節神經基底節和背內側前額葉谷氨酸（興奮性神經遞質）和γ-氨基丁酸（抑制性神經遞質）的濃度，能有效改善 ASD 的癥狀。CBD 主要通過 CB1R 改善小鼠的焦慮癥狀和重復行為，但不能改善社交障礙。遺傳研究也發現 CBD 治療 ASD 與電位調節和神經沖動傳導通路的基因表達有關[59]。CBD 還通過調節神經炎癥和催產素等參與治療 ASD 的機制[60-61]。目前治療 ASD 的很多研究都采用富含 CBD 的大麻油（CBD∶THC 為 20∶1），臨床前研究發現富含CBD 的大麻油能改善動物的社會互動、社交溝通和刻板行為[57, 59]，還能逆轉焦慮抑郁行為[62]。CBD 有望成為改善 ASD 核心癥狀的特效藥。
近年來一些臨床非盲研究結果顯示，ASD 患者對富含 CBD 的大麻油有良好的治療反應，交流和多動行為均得到了顯著改善[63-65]。盡管研究發現富含 CBD 的大麻油具有較好的安全性[66]，但有必要長期監測大麻油的不良反應。總之，CBD 能改善 ASD 患者的核心癥狀，且未見心血管不良事件和代謝紊亂副作用。但鑒于 ASD 的復雜性，CBD 的有效性和安全性還需進一步驗證。
3 結語
綜上所述，CBD 通過 ECS、多神經遞質系統和神經免疫等途徑發揮效應，有望成為治療精神障礙的候選藥物。但目前已開展的臨床試驗存在局限性，尚未有足夠的證據推薦 CBD 治療任何一種精神障礙，需謹慎對待現有研究結果和嚴控大麻及相關制品濫用。未來需要大量高質量、多中心和大樣本量的臨床試驗來評估 CBD 治療精神障礙的有效性和安全性。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。