引用本文： 李明鵬, 張凌, 楊瑩瑩, 唐雪, 王芳, 李旭, 陳德政. 不同濾過分數計算公式對連續性腎臟替代治療體外循環壽命的影響. 華西醫學, 2024, 39(7): 1088-1095. doi: 10.7507/1002-0179.202306164 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）已被廣泛應用于急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）、終末期腎衰竭、全身炎癥反應綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、重癥胰腺炎、橫紋肌溶解等疾病中[1]，治療模式主要包括連續性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration, CVVH）、連續性靜脈-靜脈血液透析（continuous veno-venous hemodialysis, CVVHD）、連續性靜脈-靜脈血液透析濾過（continuous veno-venous hemodiafiltration, CVVHDF）等。然而，CRRT 治療的有效性取決于接受治療的時間，體外循環過早凝血可減少溶質清除和超濾，降低 CRRT 療效，安全有效的抗凝方式是避免體外循環過早凝血的重要措施，是 CRRT 能夠順利完成的關鍵。局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation, RCA）已在 CRRT 中廣泛使用，2012 年改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）關于 AKI 的臨床指南推薦接受 CRRT 治療的 AKI 患者只要不存在使用枸櫞酸鈉的禁忌證，應優先選擇 RCA，而不是肝素抗凝[2]。
除抗凝方式外，影響 CRRT 體外循環壽命的其他因素也廣受關注，濾過分數（filtration fraction, FF）便是其中一項重要因素[3]。在相同治療劑量下，CVVHDF 與 CVVHD 的 FF 明顯低于 CVVH，因此，我國《連續性腎臟替代治療的抗凝管理指南》指出，采用 RCA 時，建議采用 CVVHDF 或者 CVVHD 的治療模式，若采用 CVVH 治療模式，應控制 FF 在 25%～30%[4]。目前，對于 FF 的計算，國際上通用有 2 種公式[5-6]，在臨床工作中，哪種公式計算出的 FF 與體外循環壽命有更好的相關性尚無相關報道。因此，本研究分析了四川大學華西醫院 2022 年 6 月—2023 年 4 月收治的采用 RCA 行 CRRT 的 AKI 患者，給予不同腎臟替代治療模式，通過分析不同的 FF 計算公式對體外循環壽命的影響，以指導今后基于 RCA 行 CRRT 的參數設置。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選擇 2022 年 6 月—2023 年 4 月在四川大學華西醫院接受 CRRT 治療，并以枸櫞酸鈉抗凝的患者。納入標準：① 接受 CRRT 治療的 AKI 患者，AKI 診斷標準參照 2012 年全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）AKI 臨床實踐指南[2]，CRRT 指征參照 RENAL 試驗[7]；② 預計 CRRT 時間＞24 h；③ 患者或家屬同意參與并簽署知情同意書。排除標準：① 有枸櫞酸鈉過敏史；② 在 CRRT 前 3 d 內接受其他治療性或預防性抗凝；③ 血清總膽紅素＞60 μmol/L，乳酸水平＞4 mmol/L；④ 同時接受血漿置換、血液吸附等其他血液凈化治療模式；⑤ 孕產婦。退出標準：① 在研究過程中使用全身抗凝劑；② 研究過程中患者或家屬要求退出此項研究；③ 因轉科、手術、出院等導致體外循環未凝血也未滿 72 h 而下機。
本研究方案經四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會批準［2022 年審（554）號］，并在中國臨床試驗注冊中心進行臨床試驗注冊，注冊號：ChiCTR2200061065。
樣本量計算：按照完全隨機設計多樣本均數比較的樣本量估算公式估計樣本量，采用95% 置信區間（雙側檢驗水準α=0.025）作為判斷等效的允許變異范圍，該試驗的把握度（1–β）為 80% （β=0.2），估算公式為
。n 為各組樣本所需的例數，σi為各組的總體標準差，μi 為各組總體均數，
，k 為所比較的樣本組數，ψ 值是由α、β、vi= k ? 1、v2 = ∞ 查ψ 值表。結合既往文獻報道，枸櫞酸抗凝在CVVH、CVVHDF、CVVHD治療中體外循環壽命分別為（63.5±27.1）、（55.1±21.8）、（45.6±25.6）h[8-10]，計算需最小樣本量約為39例。結果表明，每組需至少納入39例。考慮失訪率為15% ，則每組應納入45.8例。故本研究擬每組納入46例患者，共計138例。
1.2 研究方法
1.2.1 分組
按照計算機中心隨機方案，根據 CRRT 模式不同將納入患者隨機分為 CVVH 組、CVVHD 組和 CVVHDF 組。隨機化是基于計算機 Excel 隨機數字表程序，由不參與患者治療的工作人員進行。
1.2.2 CRRT 處方設置
3 組患者均使用百特 Prismaflex 機器（濾器膜面積 1.5 m2，型號：AN69-ST150 膜中空纖維過濾器）進行 CRRT 治療。采用股靜脈或頸內靜脈留置透析導管建立血管通路，使用商品化含鈣血液濾過置換基礎液（鈣離子濃度 1.5 mmol/L）（成都青山利康藥業有限公司）。在實施 CRRT 治療之前，配制普通肝素 50 mg+生理鹽水 1 000 mL 對體外循環濾器和管路進行預沖，讓設備充分肝素化之后，再取生理鹽水 500 mL 對管路進行沖洗。CRRT 治療劑量為 20～35 mL/（kg·h），CVVHD 組均為透析液；CVVH 組采用前后置換模式（前置換液∶后置換液流速為 1∶1）；CVVHDF 組采用后置換模式（置換液∶透析液為 1∶1）。3 組起始血流速度均為 150 mL/min，4%抗凝血用枸櫞酸鈉溶液按照 200 mL/h 的速度自管路動脈端泵入。在沒有凝血的情況下，按照制造商的建議，在 72 h 常規更換濾器管路。在 CRRT 過程中，使用微量泵在濾器后按照每 2 000 mL 血液濾過置換基礎液泵入 30 mL 5%碳酸氫鈉注射液。在 CRRT 開始前及開始 2、6 h 及之后每 6 小時采集濾器前及濾器后血液進行血氣分析，并根據酸堿情況調整 5%碳酸氫鈉用量，以糾正代謝性酸中毒或堿中毒。根據游離鈣離子濃度，調整枸櫞酸鈉輸注速率，確保濾器后游離鈣離子濃度維持在 0.25～0.35 mmol/L，濾器前游離鈣離子濃度維持在 1.0～1.1 mmol/L。
1.2.3 觀察指標
在 CRRT 開始前收集人口統計學數據，包括患者年齡、性別、身高、體重、AKI 分期、AKI 病因、血管通路部位、機械通氣、序貫器官衰竭評分（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）。收集每套體外循環壽命及體外循環凝血的原因，CRRT 開始時血清尿素、肌酐、血紅蛋白、血小板計數、紅細胞壓積（hematocrit, HCT）、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、D-二聚體、游離鈣離子濃度和總膽紅素水平。收集 CRRT 開始時血流速率、4%枸櫞酸鈉溶液速率、置換液流量、透析液流量、超濾率，并用不同公式分別計算 FF[5-6]。
公式 1：FF=（后置換液量+脫水量）/［血流速（mL/min）×（1?HCT）×60］
公式 2：FF=（前置換液量+后置換液量+脫水量）/［血流速（mL/min）×（1?HCT）×60+前置換液量］
1.2.4 體外循環壽命計算方法
體外循環壽命指使用同一套體外循環期間，從體外血液循環開始，到因凝血或治療時間達到 72 h 而更換濾器管路的時間。體外循環凝血分為濾器凝血及靜脈壺凝血。跨膜壓≥200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或濾器壓降≥150 mm Hg 時被定義為“濾器凝血”。
1.3 數據篩選
嚴格按照納排標準篩選入組患者，對登記數據進行雙人錄入，校對后剔除基本信息或觀察指標測量缺失的患者。
1.4 質量控制
所有數據均由臨床經驗豐富的 CRRT 專科醫師及護士記錄。對臨床測量登記數據進行雙錄入，避免錯漏。數據錄入完畢后統一交由第三人進行統計分析。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 23.0 軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，反之采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示。對于正態分布且方差齊的資料，采用單因素方差分析，若 3 組間存在統計學差異，再使用 SNK-q 檢驗進行組間兩兩比較；對于非正態分布或（和）方差不齊的資料，進行變量轉換后采用 Kruskal-Wallis H 檢驗。計數資料采用例數和百分比表示，二分類變量組間比較采用χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法，有序分類變量組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。采用 Kaplan-Meier 生存曲線，對 3 組體外循環壽命進行分析。以 2 種計算公式得出的 FF 值為檢驗變量，是否達到體外循環壽命最長組的中位壽命為狀態變量，通過 GraphPadPrism（9.4.1 版）繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve, AUC）和 95%置信區間（confidence interval, CI）。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 3 組患者治療前基線資料比較
共篩選需要 CRRT 治療的患者 1 158 例，其中有 626 例預計治療時間＜24 h，預計治療時間＞24 h 的患者中有 86 例為非 AKI，余下 446 例中有 307 例因存在一項及以上排除標準被排除，剩余 139 例患者被納入本研究，隨機分配到 CVVH 組（47 例）、CVVHD 組（46 例）和 CVVHDF 組（46 例）。共退出研究 18 例。其中，CVVH 組 7 例（3 例在 CRRT 期間因轉科而非計劃下機，4 例接受治療性全身抗凝），CVVHD 組 6 例（3 例因自動出院而停止 CRRT，1 例在 CRRT 期間因轉科而下機，2 例接受治療性全身抗凝），CVVHDF 組 5 例（1 例因自動出院而停止 CRRT，2 例在 CRRT 期間因轉科而下機，2 例接受治療性全身抗凝）。
最終完成研究患者 121 例，其中 CVVH 組 40 例（33.1%）、CVVHD 組 40 例（33.1%）、CVVHDF 組 41 例（33.8%），無 AKI 1 期患者。3 組患者 CRRT 前基線資料比較見表1。可見，3組患者的基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。
表1
3 組患者 CRRT 前基線資料比較
2.2 3 組患者體外循環壽命比較
所有患者體外循環壽命為 60（44.5，70）h。其中，CVVH 組為 64（46，71）h，CVVHD 組為 47（31.5，54）h，CVVHDF 組為 70（65，72）h。在 12、24、36、48、60、72 h，CVVH 組體外循環存活 40、39、34、31、25、10 例，CVVHD 組體外循環存活 40、37、29、19、3、1 例、CVVHDF 組體外循環存活 41、41、39、36、33、16 例。3 組患者 CRRT 體外循環壽命 Kaplan-Meier 曲線見圖1。可見，3 組間體外循環壽命比較，差異有統計學意義（log-rank P=0.036）。其中，CVVH 組和 CVVHD 組（χ2=18.428，P<0.001）、CVVHD 組和 CVVHDF 組（χ2=40.838，P<0.001）、CVVH 組和 CVVHDF 組（χ2=5.155，P=0.023）間體外循環壽命差異均有統計學意義。
圖1
3 組患者 CRRT 體外循環壽命 Kaplan-Meier 曲線
CVVH：連續性靜脈-靜脈血液濾過；CVVHD：連續性靜脈-靜脈血液透析；CVVHDF：連續性靜脈-靜脈血液透析濾過
2.3 3 組患者體外循環未使用至 72 h 而更換的原因
在 CRRT 過程中，因體外循環未使用至 72 h 出現濾器或靜脈壺凝血而更換濾器管路共計 94 例（77.7%），其中 CVVH 組 30 例、CVVHD 組 39 例、CVVHDF 組 25 例；3 組發生體外循環凝血比較，差異有統計學意義（χ2=15.83，P<0.001）。其中，CVVHD 組與 CVVH 組（χ2=8.538，P=0.007）、CVVHD 組與 CVVHDF 組（χ2=16.288，P<0.001）比較，差異均有統計學意義；但 CVVH 組與 CVVHDF 組比較，差異無統計學意義（χ2=1.827，P=0.235）。
在 94 例體外循環凝血的患者中，23 例（24.5%）為靜脈壺凝血導致 CRRT 終止，其中 CVVH 組 2 例、CVVHD 組 20 例、CVVHDF 組 1 例；3 組靜脈壺凝血比較，差異有統計學意義（χ2=37.366，P<0.001）。其中，CVVHD 組與 CVVH 組（χ2=20.313，P<0.001）、CVVHD 組與 CVVHDF 組（χ2=23.848，P<0.001）比較，差異均有統計學意義；但 CVVH 組與 CVVHDF 組比較（χ2=0.372，P=0.616），差異無統計學意義。
2.4 3 組患者 FF 比較
2.4.1 2 種公式計算 3 組患者 FF 比較
2 種公式計算 3 組患者 FF 比較見表2。可見，根據公式 1 計算，CVVH 組、CVVHD 組及 CVVHDF 組 FF 比較，差異有統計學意義（H=69.402，P<0.001）。組間兩兩比較顯示，CVVH 組和 CVVHD 組（H=54.084，P<0.001）、CVVHD 組和 CVVHDF 組（H=56.914，P<0.001）比較，差異均有統計學意義；但 CVVH 組和 CVVHDF 組（H=2.830，P=0.700）比較，差異無統計學意義。
表2
2 種公式計算 3 組患者 FF 比較（%）
根據公式 2 計算，CVVH 組、CVVHD 組及 CVVHDF 組 FF 比較，差異有統計學意義（H=97.962，P<0.001）。組間比較顯示，CVVH 組和 CVVHD 組（H=36.565，P<0.001）、CVVHD 組和 CVVHDF 組（H=75.765，P<0.001）、CVVH 組和 CVVHDF 組（H=39.200，P<0.001）比較，差異均有統計學意義。在 CVVH、CVVHD 及 CVVHDF3 種模式下，公式 2 計算的 FF 均高于公式 1，差異均有統計學意義（Z=?7.502、?6.501、?5.495，P<0.001）。
2.4.2 FF 對體外循環壽命影響的 ROC 曲線
因 CVVHDF 組患者體外循環壽命最長，以 CVVHDF 組中位體外循環壽命 70 h 為標準，將 CVVH 組和 CVVHDF 組共 81 例患者，按照體外循環壽命是否達到 70 h 分為 2 種狀態，繪制兩種 FF 計算公式得出的 FF 值對體外循環壽命影響的 ROC 曲線，見圖2。不同公式計算的 FF 對 CRRT 體外循環壽命影響的 ROC 曲線分析見表3。可見，與公式 1［AUC=0.539，95%CI（0.408，0.670），P=0.565］比較，公式 2［AUC=0.668，95%CI（0.543，0.792），P=0.013］得出的 FF 對體外循環壽命影響更大、靈敏度高，但特異度較低。
圖2
不同公式計算的 FF 對 CRRT 體外循環壽命影響的 ROC 曲線分析
FF：濾過分數；CRRT：連續性腎臟替代治療；ROC：受試者操作特征
表3
不同公式計算的 FF 對 CRRT 體外循環壽命影響的 ROC 曲線分析
3 討論
本研究觀察了在 3 種 CRRT 模式下，采用 RCA，分析了不同 CRRT 模式下的體外循環壽命，同時分析了 2 種 FF 計算公式對 CRRT 體外循環壽命的影響。本研究結果顯示，在使用 Prismaflex 機型進行 CRRT 時，CVVHDF 體外循環壽命最長，達到 70（65，72）h，CVVH 次之，CVVHD 最短。在 CVVHDF 與 CVVH 模式下濾器使用至 72 h 比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。分別采用 2 種公式計算 3 組患者 FF ，發現通過公式 1 計算的 FF，CVVHDF 組和 CVVH 組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；而通過公式 2 計算的 FF，CVVHDF 組和 CVVH 組比較，差異有統計學意義（P＞0.05）。
CRRT 體外循環正常使用是保障 CRRT 順利進行的前提，不同 CRRT 模式下體外循環壽命不一致。Zarbock 等[11]研究發現，CVVHD 體外循環壽命最長［CVVHD 與 CVVH 平均差 4.68 h，95%CI（5.71，23.65）h，P=0 .001；CVVHD 與 CVVHDF 平均差 5.14 h，95%CI（0.23，10.05）h，P=0.04］，其次是 CVVHDF，體外循環壽命最短為 CVVH。還有研究報道，CVVHD 期間的平均體外循環壽命明顯長于 CVVH[12-13]。上述研究均提示，在相同治療劑量條件下，CVVHD 的 FF 最小，而 CVVH 的 FF 最大。而 FF 與 CRRT 體外循環壽命有很強的相關性，FF 越高，當血液流經濾器時，濃縮更明顯，導致濾器跨膜壓增高，因此更易凝血[14]。MacEwen 等[5]研究發現，FF 每增加 1%，濾器凝血的風險就會增加 7%，FF 降低 3%，對濾器壽命的影響與活化部分凝血活酶增加 10 s 相同，而沒有伴隨出血風險。由此，2012 年 KDIGO-AKI 指南及 2016 年國際急性疾病質量倡議協會制定的 CRRT 專家共識建議將 FF 控制在 25%～30%[2，15]。
如上所述，FF 越高，體外循環壽命相對更短，已成為 CRRT 領域公認的話題。雖然 CVVHD 模式下濾過分數最低，CVVHDF 及 CVVH 模式 FF 均高于 CVVHD，但本研究發現，在 3 種 CRRT 模式中，CVVHD 體外循環壽命最短，CVVHDF 體外循環壽命最長。進一步對體外循環凝血原因分析顯示，由于在 CVVHD 模式下，靜脈壺無液體沖刷，因此發生靜脈壺凝血的比例較 CVVHDF 及 CVVH 模式明顯更高。因此，單純通過 FF 來預測體外循環壽命還需要進一步驗證。
FF 是超濾率和血漿流量的比值，對于其計算，2 種計算公式的區別在于是否將前置換納入總超濾量及血漿流量中，目前多數專家建議在分子和分母中同時加入前置換液量[6，16]。不論通過哪種計算公式，在血流量和凈超濾相同的情況下，等量后置換的 FF 高于前置換，研究證實增加前置換液量能降低濾器凝血的風險[17-18]。但是，本研究結果顯示，不論采用哪種 CRRT 模式，由公式 2 計算出的 FF 均高于公式 1（P<0.001）。不論是公式 1 還是公式 2，CVVHD 和 CVVHDF 模式下的 FF 中位數均＜25%，達到目前指南要求的控制范圍。但是在 1∶1 前后置換的 CVVH 模式中，采用公式 1 計算出的 FF 為 15.8%（15.2%，17.0%），達到 25%的控制目標，且與同治療劑量透析液∶置換液為 1∶1 的 CVVHDF 模式的 FF 無統計學差異（P=0.700）；而采用公式 2 計算出 CVVH 的 FF 則達到 33.1%（32.4%，35.7%），超過了同治療劑量 CVVHDF 模式的 FF（P<0.001）。
目前，用 FF 預測 CRRT 濾器凝血風險還無強有力證據[16，19]。因此，本研究將 CVVH 組和 CVVHDF 組共 81 例患者，根據體外循環壽命是否達到 CVVHDF 組中位體外循環壽命 70 h 分為 2 種狀態，繪制 2 種公式得出的 FF 值對體外循環壽命影響的 ROC 曲線，發現公式 2 得出的 FF 對體外循環壽命影響的 ROC 曲線 AUC 大于公式 1，且特異度也明顯更高，提示公示 2 得出的 FF 對體外循環壽命的預測比公式 1 更有價值。本研究結果也發現，CVVHDF 組體外循環壽命長于 CVVH 組［70（65，72） vs. 64（46，71）h，P=0.014］。根據公式 2 計算 FF，1∶1 前后置換的 CVVH 模式的 FF 超過 30%，理論上體外循環壽命應該偏短，但在本研究中，該組患者體外循環壽命仍達到 64（46，71）h，雖然比同劑量的 CVVHDF 模式體外循環壽命短，但超過了多項研究報道的 RCA-CRRT 體外循環壽命[9，20-22]，且與 CVVHDF 組患者濾器使用至 72 h 比較，差異無統計學意義（P=0.235）。因此，單純將 FF 作為 CRRT 濾器凝血風險分層的指標尚有局限性，特別是對于本研究所采取的前后置換的 RCA-CVVH 模式。
綜上所述，雖然 CVVHD 模式 FF 最低，但其體外循環壽命比 CVVH 和 CVVHDF 模式更短，主要由于靜脈壺無液體沖刷，導致靜脈壺凝血所致。不論對于哪種 CRRT 模式，2 種公式計算出的 FF 間均有統計學差異，特別對于 1∶1 前后置換的 CVVH 模式，采用公式 2 計算的 FF 明顯大于同等治療劑量的 CVVHDF 模式，而實則此 2 種模式間濾器使用至 72 h 比較，差異無統計學意義。公式 2 計算的 FF 預測 CRRT 體外循環壽命靈敏度更高，但特異度更低，因此，單純使用 FF 作為 CRRT 體外循環凝血風險評估尚有局限性，特別是對于前后置換的 CVVH 模式。但本研究存在一些局限性：首先，研究樣本量有限，僅納入 121 例患者，且每例患者僅納入 1 套濾器觀察；其次，本研究患者全部為 RCA，而在其他全身抗凝或者無抗凝下是否有類似結果尚不明確；第三，本研究選擇的 CRRT 機型均為 Prismaflex，而每種 CRRT 機具有自身特點。因此，還需要大樣本、多中心隨機對照試驗來進一步證實哪種 FF 計算公式更有利于評估 CRRT 體外循環凝血風險。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）已被廣泛應用于急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）、終末期腎衰竭、全身炎癥反應綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、重癥胰腺炎、橫紋肌溶解等疾病中[1]，治療模式主要包括連續性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration, CVVH）、連續性靜脈-靜脈血液透析（continuous veno-venous hemodialysis, CVVHD）、連續性靜脈-靜脈血液透析濾過（continuous veno-venous hemodiafiltration, CVVHDF）等。然而，CRRT 治療的有效性取決于接受治療的時間，體外循環過早凝血可減少溶質清除和超濾，降低 CRRT 療效，安全有效的抗凝方式是避免體外循環過早凝血的重要措施，是 CRRT 能夠順利完成的關鍵。局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation, RCA）已在 CRRT 中廣泛使用，2012 年改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）關于 AKI 的臨床指南推薦接受 CRRT 治療的 AKI 患者只要不存在使用枸櫞酸鈉的禁忌證，應優先選擇 RCA，而不是肝素抗凝[2]。
除抗凝方式外，影響 CRRT 體外循環壽命的其他因素也廣受關注，濾過分數（filtration fraction, FF）便是其中一項重要因素[3]。在相同治療劑量下，CVVHDF 與 CVVHD 的 FF 明顯低于 CVVH，因此，我國《連續性腎臟替代治療的抗凝管理指南》指出，采用 RCA 時，建議采用 CVVHDF 或者 CVVHD 的治療模式，若采用 CVVH 治療模式，應控制 FF 在 25%～30%[4]。目前，對于 FF 的計算，國際上通用有 2 種公式[5-6]，在臨床工作中，哪種公式計算出的 FF 與體外循環壽命有更好的相關性尚無相關報道。因此，本研究分析了四川大學華西醫院 2022 年 6 月—2023 年 4 月收治的采用 RCA 行 CRRT 的 AKI 患者，給予不同腎臟替代治療模式，通過分析不同的 FF 計算公式對體外循環壽命的影響，以指導今后基于 RCA 行 CRRT 的參數設置。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選擇 2022 年 6 月—2023 年 4 月在四川大學華西醫院接受 CRRT 治療，并以枸櫞酸鈉抗凝的患者。納入標準：① 接受 CRRT 治療的 AKI 患者，AKI 診斷標準參照 2012 年全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）AKI 臨床實踐指南[2]，CRRT 指征參照 RENAL 試驗[7]；② 預計 CRRT 時間＞24 h；③ 患者或家屬同意參與并簽署知情同意書。排除標準：① 有枸櫞酸鈉過敏史；② 在 CRRT 前 3 d 內接受其他治療性或預防性抗凝；③ 血清總膽紅素＞60 μmol/L，乳酸水平＞4 mmol/L；④ 同時接受血漿置換、血液吸附等其他血液凈化治療模式；⑤ 孕產婦。退出標準：① 在研究過程中使用全身抗凝劑；② 研究過程中患者或家屬要求退出此項研究；③ 因轉科、手術、出院等導致體外循環未凝血也未滿 72 h 而下機。
本研究方案經四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會批準［2022 年審（554）號］，并在中國臨床試驗注冊中心進行臨床試驗注冊，注冊號：ChiCTR2200061065。
樣本量計算：按照完全隨機設計多樣本均數比較的樣本量估算公式估計樣本量，采用95% 置信區間（雙側檢驗水準α=0.025）作為判斷等效的允許變異范圍，該試驗的把握度（1–β）為 80% （β=0.2），估算公式為。n 為各組樣本所需的例數，σi為各組的總體標準差，μi 為各組總體均數，，k 為所比較的樣本組數，ψ 值是由α、β、vi= k ? 1、v2 = ∞ 查ψ 值表。結合既往文獻報道，枸櫞酸抗凝在CVVH、CVVHDF、CVVHD治療中體外循環壽命分別為（63.5±27.1）、（55.1±21.8）、（45.6±25.6）h[8-10]，計算需最小樣本量約為39例。結果表明，每組需至少納入39例。考慮失訪率為15% ，則每組應納入45.8例。故本研究擬每組納入46例患者，共計138例。
1.2 研究方法
1.2.1 分組
按照計算機中心隨機方案，根據 CRRT 模式不同將納入患者隨機分為 CVVH 組、CVVHD 組和 CVVHDF 組。隨機化是基于計算機 Excel 隨機數字表程序，由不參與患者治療的工作人員進行。
1.2.2 CRRT 處方設置
3 組患者均使用百特 Prismaflex 機器（濾器膜面積 1.5 m2，型號：AN69-ST150 膜中空纖維過濾器）進行 CRRT 治療。采用股靜脈或頸內靜脈留置透析導管建立血管通路，使用商品化含鈣血液濾過置換基礎液（鈣離子濃度 1.5 mmol/L）（成都青山利康藥業有限公司）。在實施 CRRT 治療之前，配制普通肝素 50 mg+生理鹽水 1 000 mL 對體外循環濾器和管路進行預沖，讓設備充分肝素化之后，再取生理鹽水 500 mL 對管路進行沖洗。CRRT 治療劑量為 20～35 mL/（kg·h），CVVHD 組均為透析液；CVVH 組采用前后置換模式（前置換液∶后置換液流速為 1∶1）；CVVHDF 組采用后置換模式（置換液∶透析液為 1∶1）。3 組起始血流速度均為 150 mL/min，4%抗凝血用枸櫞酸鈉溶液按照 200 mL/h 的速度自管路動脈端泵入。在沒有凝血的情況下，按照制造商的建議，在 72 h 常規更換濾器管路。在 CRRT 過程中，使用微量泵在濾器后按照每 2 000 mL 血液濾過置換基礎液泵入 30 mL 5%碳酸氫鈉注射液。在 CRRT 開始前及開始 2、6 h 及之后每 6 小時采集濾器前及濾器后血液進行血氣分析，并根據酸堿情況調整 5%碳酸氫鈉用量，以糾正代謝性酸中毒或堿中毒。根據游離鈣離子濃度，調整枸櫞酸鈉輸注速率，確保濾器后游離鈣離子濃度維持在 0.25～0.35 mmol/L，濾器前游離鈣離子濃度維持在 1.0～1.1 mmol/L。
1.2.3 觀察指標
在 CRRT 開始前收集人口統計學數據，包括患者年齡、性別、身高、體重、AKI 分期、AKI 病因、血管通路部位、機械通氣、序貫器官衰竭評分（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）。收集每套體外循環壽命及體外循環凝血的原因，CRRT 開始時血清尿素、肌酐、血紅蛋白、血小板計數、紅細胞壓積（hematocrit, HCT）、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、D-二聚體、游離鈣離子濃度和總膽紅素水平。收集 CRRT 開始時血流速率、4%枸櫞酸鈉溶液速率、置換液流量、透析液流量、超濾率，并用不同公式分別計算 FF[5-6]。
公式 1：FF=（后置換液量+脫水量）/［血流速（mL/min）×（1?HCT）×60］
公式 2：FF=（前置換液量+后置換液量+脫水量）/［血流速（mL/min）×（1?HCT）×60+前置換液量］
1.2.4 體外循環壽命計算方法
體外循環壽命指使用同一套體外循環期間，從體外血液循環開始，到因凝血或治療時間達到 72 h 而更換濾器管路的時間。體外循環凝血分為濾器凝血及靜脈壺凝血。跨膜壓≥200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或濾器壓降≥150 mm Hg 時被定義為“濾器凝血”。
1.3 數據篩選
嚴格按照納排標準篩選入組患者，對登記數據進行雙人錄入，校對后剔除基本信息或觀察指標測量缺失的患者。
1.4 質量控制
所有數據均由臨床經驗豐富的 CRRT 專科醫師及護士記錄。對臨床測量登記數據進行雙錄入，避免錯漏。數據錄入完畢后統一交由第三人進行統計分析。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 23.0 軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，反之采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示。對于正態分布且方差齊的資料，采用單因素方差分析，若 3 組間存在統計學差異，再使用 SNK-q 檢驗進行組間兩兩比較；對于非正態分布或（和）方差不齊的資料，進行變量轉換后采用 Kruskal-Wallis H 檢驗。計數資料采用例數和百分比表示，二分類變量組間比較采用χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法，有序分類變量組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。采用 Kaplan-Meier 生存曲線，對 3 組體外循環壽命進行分析。以 2 種計算公式得出的 FF 值為檢驗變量，是否達到體外循環壽命最長組的中位壽命為狀態變量，通過 GraphPadPrism（9.4.1 版）繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve, AUC）和 95%置信區間（confidence interval, CI）。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 3 組患者治療前基線資料比較
共篩選需要 CRRT 治療的患者 1 158 例，其中有 626 例預計治療時間＜24 h，預計治療時間＞24 h 的患者中有 86 例為非 AKI，余下 446 例中有 307 例因存在一項及以上排除標準被排除，剩余 139 例患者被納入本研究，隨機分配到 CVVH 組（47 例）、CVVHD 組（46 例）和 CVVHDF 組（46 例）。共退出研究 18 例。其中，CVVH 組 7 例（3 例在 CRRT 期間因轉科而非計劃下機，4 例接受治療性全身抗凝），CVVHD 組 6 例（3 例因自動出院而停止 CRRT，1 例在 CRRT 期間因轉科而下機，2 例接受治療性全身抗凝），CVVHDF 組 5 例（1 例因自動出院而停止 CRRT，2 例在 CRRT 期間因轉科而下機，2 例接受治療性全身抗凝）。
最終完成研究患者 121 例，其中 CVVH 組 40 例（33.1%）、CVVHD 組 40 例（33.1%）、CVVHDF 組 41 例（33.8%），無 AKI 1 期患者。3 組患者 CRRT 前基線資料比較見表1。可見，3組患者的基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。
表1
3 組患者 CRRT 前基線資料比較
2.2 3 組患者體外循環壽命比較
所有患者體外循環壽命為 60（44.5，70）h。其中，CVVH 組為 64（46，71）h，CVVHD 組為 47（31.5，54）h，CVVHDF 組為 70（65，72）h。在 12、24、36、48、60、72 h，CVVH 組體外循環存活 40、39、34、31、25、10 例，CVVHD 組體外循環存活 40、37、29、19、3、1 例、CVVHDF 組體外循環存活 41、41、39、36、33、16 例。3 組患者 CRRT 體外循環壽命 Kaplan-Meier 曲線見圖1。可見，3 組間體外循環壽命比較，差異有統計學意義（log-rank P=0.036）。其中，CVVH 組和 CVVHD 組（χ2=18.428，P<0.001）、CVVHD 組和 CVVHDF 組（χ2=40.838，P<0.001）、CVVH 組和 CVVHDF 組（χ2=5.155，P=0.023）間體外循環壽命差異均有統計學意義。
圖1
3 組患者 CRRT 體外循環壽命 Kaplan-Meier 曲線
CVVH：連續性靜脈-靜脈血液濾過；CVVHD：連續性靜脈-靜脈血液透析；CVVHDF：連續性靜脈-靜脈血液透析濾過
2.3 3 組患者體外循環未使用至 72 h 而更換的原因
在 CRRT 過程中，因體外循環未使用至 72 h 出現濾器或靜脈壺凝血而更換濾器管路共計 94 例（77.7%），其中 CVVH 組 30 例、CVVHD 組 39 例、CVVHDF 組 25 例；3 組發生體外循環凝血比較，差異有統計學意義（χ2=15.83，P<0.001）。其中，CVVHD 組與 CVVH 組（χ2=8.538，P=0.007）、CVVHD 組與 CVVHDF 組（χ2=16.288，P<0.001）比較，差異均有統計學意義；但 CVVH 組與 CVVHDF 組比較，差異無統計學意義（χ2=1.827，P=0.235）。
在 94 例體外循環凝血的患者中，23 例（24.5%）為靜脈壺凝血導致 CRRT 終止，其中 CVVH 組 2 例、CVVHD 組 20 例、CVVHDF 組 1 例；3 組靜脈壺凝血比較，差異有統計學意義（χ2=37.366，P<0.001）。其中，CVVHD 組與 CVVH 組（χ2=20.313，P<0.001）、CVVHD 組與 CVVHDF 組（χ2=23.848，P<0.001）比較，差異均有統計學意義；但 CVVH 組與 CVVHDF 組比較（χ2=0.372，P=0.616），差異無統計學意義。
2.4 3 組患者 FF 比較
2.4.1 2 種公式計算 3 組患者 FF 比較
2 種公式計算 3 組患者 FF 比較見表2。可見，根據公式 1 計算，CVVH 組、CVVHD 組及 CVVHDF 組 FF 比較，差異有統計學意義（H=69.402，P<0.001）。組間兩兩比較顯示，CVVH 組和 CVVHD 組（H=54.084，P<0.001）、CVVHD 組和 CVVHDF 組（H=56.914，P<0.001）比較，差異均有統計學意義；但 CVVH 組和 CVVHDF 組（H=2.830，P=0.700）比較，差異無統計學意義。
表2
2 種公式計算 3 組患者 FF 比較（%）
根據公式 2 計算，CVVH 組、CVVHD 組及 CVVHDF 組 FF 比較，差異有統計學意義（H=97.962，P<0.001）。組間比較顯示，CVVH 組和 CVVHD 組（H=36.565，P<0.001）、CVVHD 組和 CVVHDF 組（H=75.765，P<0.001）、CVVH 組和 CVVHDF 組（H=39.200，P<0.001）比較，差異均有統計學意義。在 CVVH、CVVHD 及 CVVHDF3 種模式下，公式 2 計算的 FF 均高于公式 1，差異均有統計學意義（Z=?7.502、?6.501、?5.495，P<0.001）。
2.4.2 FF 對體外循環壽命影響的 ROC 曲線
因 CVVHDF 組患者體外循環壽命最長，以 CVVHDF 組中位體外循環壽命 70 h 為標準，將 CVVH 組和 CVVHDF 組共 81 例患者，按照體外循環壽命是否達到 70 h 分為 2 種狀態，繪制兩種 FF 計算公式得出的 FF 值對體外循環壽命影響的 ROC 曲線，見圖2。不同公式計算的 FF 對 CRRT 體外循環壽命影響的 ROC 曲線分析見表3。可見，與公式 1［AUC=0.539，95%CI（0.408，0.670），P=0.565］比較，公式 2［AUC=0.668，95%CI（0.543，0.792），P=0.013］得出的 FF 對體外循環壽命影響更大、靈敏度高，但特異度較低。
圖2
不同公式計算的 FF 對 CRRT 體外循環壽命影響的 ROC 曲線分析
FF：濾過分數；CRRT：連續性腎臟替代治療；ROC：受試者操作特征
表3
不同公式計算的 FF 對 CRRT 體外循環壽命影響的 ROC 曲線分析
3 討論
本研究觀察了在 3 種 CRRT 模式下，采用 RCA，分析了不同 CRRT 模式下的體外循環壽命，同時分析了 2 種 FF 計算公式對 CRRT 體外循環壽命的影響。本研究結果顯示，在使用 Prismaflex 機型進行 CRRT 時，CVVHDF 體外循環壽命最長，達到 70（65，72）h，CVVH 次之，CVVHD 最短。在 CVVHDF 與 CVVH 模式下濾器使用至 72 h 比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。分別采用 2 種公式計算 3 組患者 FF ，發現通過公式 1 計算的 FF，CVVHDF 組和 CVVH 組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；而通過公式 2 計算的 FF，CVVHDF 組和 CVVH 組比較，差異有統計學意義（P＞0.05）。
CRRT 體外循環正常使用是保障 CRRT 順利進行的前提，不同 CRRT 模式下體外循環壽命不一致。Zarbock 等[11]研究發現，CVVHD 體外循環壽命最長［CVVHD 與 CVVH 平均差 4.68 h，95%CI（5.71，23.65）h，P=0 .001；CVVHD 與 CVVHDF 平均差 5.14 h，95%CI（0.23，10.05）h，P=0.04］，其次是 CVVHDF，體外循環壽命最短為 CVVH。還有研究報道，CVVHD 期間的平均體外循環壽命明顯長于 CVVH[12-13]。上述研究均提示，在相同治療劑量條件下，CVVHD 的 FF 最小，而 CVVH 的 FF 最大。而 FF 與 CRRT 體外循環壽命有很強的相關性，FF 越高，當血液流經濾器時，濃縮更明顯，導致濾器跨膜壓增高，因此更易凝血[14]。MacEwen 等[5]研究發現，FF 每增加 1%，濾器凝血的風險就會增加 7%，FF 降低 3%，對濾器壽命的影響與活化部分凝血活酶增加 10 s 相同，而沒有伴隨出血風險。由此，2012 年 KDIGO-AKI 指南及 2016 年國際急性疾病質量倡議協會制定的 CRRT 專家共識建議將 FF 控制在 25%～30%[2，15]。
如上所述，FF 越高，體外循環壽命相對更短，已成為 CRRT 領域公認的話題。雖然 CVVHD 模式下濾過分數最低，CVVHDF 及 CVVH 模式 FF 均高于 CVVHD，但本研究發現，在 3 種 CRRT 模式中，CVVHD 體外循環壽命最短，CVVHDF 體外循環壽命最長。進一步對體外循環凝血原因分析顯示，由于在 CVVHD 模式下，靜脈壺無液體沖刷，因此發生靜脈壺凝血的比例較 CVVHDF 及 CVVH 模式明顯更高。因此，單純通過 FF 來預測體外循環壽命還需要進一步驗證。
FF 是超濾率和血漿流量的比值，對于其計算，2 種計算公式的區別在于是否將前置換納入總超濾量及血漿流量中，目前多數專家建議在分子和分母中同時加入前置換液量[6，16]。不論通過哪種計算公式，在血流量和凈超濾相同的情況下，等量后置換的 FF 高于前置換，研究證實增加前置換液量能降低濾器凝血的風險[17-18]。但是，本研究結果顯示，不論采用哪種 CRRT 模式，由公式 2 計算出的 FF 均高于公式 1（P<0.001）。不論是公式 1 還是公式 2，CVVHD 和 CVVHDF 模式下的 FF 中位數均＜25%，達到目前指南要求的控制范圍。但是在 1∶1 前后置換的 CVVH 模式中，采用公式 1 計算出的 FF 為 15.8%（15.2%，17.0%），達到 25%的控制目標，且與同治療劑量透析液∶置換液為 1∶1 的 CVVHDF 模式的 FF 無統計學差異（P=0.700）；而采用公式 2 計算出 CVVH 的 FF 則達到 33.1%（32.4%，35.7%），超過了同治療劑量 CVVHDF 模式的 FF（P<0.001）。
目前，用 FF 預測 CRRT 濾器凝血風險還無強有力證據[16，19]。因此，本研究將 CVVH 組和 CVVHDF 組共 81 例患者，根據體外循環壽命是否達到 CVVHDF 組中位體外循環壽命 70 h 分為 2 種狀態，繪制 2 種公式得出的 FF 值對體外循環壽命影響的 ROC 曲線，發現公式 2 得出的 FF 對體外循環壽命影響的 ROC 曲線 AUC 大于公式 1，且特異度也明顯更高，提示公示 2 得出的 FF 對體外循環壽命的預測比公式 1 更有價值。本研究結果也發現，CVVHDF 組體外循環壽命長于 CVVH 組［70（65，72） vs. 64（46，71）h，P=0.014］。根據公式 2 計算 FF，1∶1 前后置換的 CVVH 模式的 FF 超過 30%，理論上體外循環壽命應該偏短，但在本研究中，該組患者體外循環壽命仍達到 64（46，71）h，雖然比同劑量的 CVVHDF 模式體外循環壽命短，但超過了多項研究報道的 RCA-CRRT 體外循環壽命[9，20-22]，且與 CVVHDF 組患者濾器使用至 72 h 比較，差異無統計學意義（P=0.235）。因此，單純將 FF 作為 CRRT 濾器凝血風險分層的指標尚有局限性，特別是對于本研究所采取的前后置換的 RCA-CVVH 模式。
綜上所述，雖然 CVVHD 模式 FF 最低，但其體外循環壽命比 CVVH 和 CVVHDF 模式更短，主要由于靜脈壺無液體沖刷，導致靜脈壺凝血所致。不論對于哪種 CRRT 模式，2 種公式計算出的 FF 間均有統計學差異，特別對于 1∶1 前后置換的 CVVH 模式，采用公式 2 計算的 FF 明顯大于同等治療劑量的 CVVHDF 模式，而實則此 2 種模式間濾器使用至 72 h 比較，差異無統計學意義。公式 2 計算的 FF 預測 CRRT 體外循環壽命靈敏度更高，但特異度更低，因此，單純使用 FF 作為 CRRT 體外循環凝血風險評估尚有局限性，特別是對于前后置換的 CVVH 模式。但本研究存在一些局限性：首先，研究樣本量有限，僅納入 121 例患者，且每例患者僅納入 1 套濾器觀察；其次，本研究患者全部為 RCA，而在其他全身抗凝或者無抗凝下是否有類似結果尚不明確；第三，本研究選擇的 CRRT 機型均為 Prismaflex，而每種 CRRT 機具有自身特點。因此，還需要大樣本、多中心隨機對照試驗來進一步證實哪種 FF 計算公式更有利于評估 CRRT 體外循環凝血風險。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
