引用本文： 朱倩瑩, 張凌, 楊瑩瑩, 付平, 范晴, 王芳, 林麗, 唐雪. 甲磺酸萘莫司他在膿毒癥相關急性腎損傷 oXiris 濾器連續性腎臟替代治療中的抗凝效果評價. 華西醫學, 2024, 39(7): 1082-1087. doi: 10.7507/1002-0179.202307003 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
膿毒癥相關急性腎損傷（sepsis-associated acute kidney injury, SA-AKI）在危重癥感染患者中很常見，占急性腎損傷患者的 45%～70%，并與不良預后密切相關[1-3]。相關文獻報道，內毒素常參與膿毒癥的炎癥反應、循環功能障礙、血管內皮受損、細胞線粒體功能喪失、免疫功能失調等病理生理過程，導致急性腎損傷發生[4]。清除內毒素、抑制炎癥反應、改善循環功能障礙、連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）是改善 SA-AKI 患者預后的有效手段[1]。oXiris 濾器是在傳統 CRRT 濾器膜材 AN69 基礎上開發的一款專門針對 SA-AKI 患者的 CRRT 濾器，具有腎臟支持、內毒素及炎癥因子吸附三重功能[5]，近年來被廣泛應用于 SA-AKI 患者的 CRRT。研究顯示，oXiris 濾器能有效清除血液中的內毒素及炎癥介質，改善患者的循環功能[6-7]。最新歐洲專家共識認為，SA-AKI 患者是 oXiris 濾器治療的最適應人群[8]。由于 SA-AKI 患者常伴有乳酸酸中毒、嚴重凝血功能異常及多器官功能障礙[9]，國內常用的肝素類全身抗凝和枸櫞酸局部抗凝方式并不適用于此類患者，無抗凝劑治療可能是個好的選擇，但無抗凝劑治療下 CRRT 期間血小板及凝血因子的消耗會進一步增加出血風險，使用過程中存在諸多不確定性。甲磺酸萘莫司他是一種強效的蛋白酶抑制劑，通過抑制激活的凝血因子Ⅱa、Ⅹa 和Ⅻa 等發揮抗凝作用，具有半衰期短、多通道代謝等優勢，有關研究報道其在伴有高出血風險 SA-AKI 的 CRRT 患者抗凝中的安全性及有效性優于肝素及無抗凝劑抗凝模式[10-11]，但這些研究均基于傳統 AN69 濾器膜材。目前國內針對甲磺酸萘莫司他抗凝方式在使用 oXiris 濾器的 CRRT 患者中報道較少，總結的應用經驗有限。本研究總結了四川大學華西醫院接受甲磺酸萘莫司他體外抗凝 oXiris 濾器-CRRT 的患者情況，以供臨床參考。
1 對象與方法
1.1 研究對象
采用單中心前瞻性對照設計，納入 2021 年 11 月—2023 年 1 月四川大學華西醫院接受 oXiris 濾器-CRRT 的伴有高出血風險的 SA-AKI 患者為研究對象。納入標準：① 年齡 18～70 歲；② 符合第 28 屆急性疾病質量倡議提出的 SA-AKI 診斷標準[12]；③ 同時存在無利尿劑反應的容量負荷過重、嚴重電解質紊亂及酸堿失衡[13]；④ CRRT 治療前活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）>60 s 或國際標準化比值（international normalized ratio, INR）>2.0 或血小板計數<60×109/L 或 24 h 內曾發生出血[14]。排除標準：① 合并嚴重肝臟及血液系統疾病、惡性腫瘤、器官移植；② 妊娠、哺乳期婦女；③ 其他原因需要抗凝；④ 病歷資料不全。由研究者及院內 2 名血液透析方面高級職稱專家共同討論患者的抗凝方式，將應用甲磺酸萘莫司他體外抗凝治療的 28 例患者作為萘莫司他組，同期不使用抗凝劑的 90 例患者作為對照組。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會批準，批件號：2021 年審（390）號。
1.2 治療方案
所有患者在治療原發病基礎上行 oXiris 濾器-CRRT，治療模式為連續性靜脈-靜脈血液透析濾過治療。采用瑞典 Gambro Lundia AB 公司 Prismaflex 機器及其配套管路，濾器采用 Prismaflex oXiris 濾器，血流量為 150～200 mL/min，使用血液濾過置換基礎液（成都青山利康藥業股份有限公司），治療劑量為 30～35 mL/（kg·h），兩組患者在治療前用含有
1.3 觀察指標
① 收集兩組患者一般臨床資料，包括性別、年齡、體質量指數、原發病、體外循環開始時的平均動脈壓［平均動脈壓=1/3（收縮壓+2×舒張壓）］評估患者的基線情況，收集兩組患者入院后 24 h 內最高序貫器官衰竭估計（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）評分、48 h 內最高急性生理與慢性健康評價Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）評分評估患者病情嚴重程度[15]；② 記錄兩組患者第 1 個濾器壽命，以及第 1 個濾器治療時長達 24、48、72 h 的例數及百分比；③ 收集兩組患者治療前后的白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、血清肌酐、尿素氮、半胱氨酸胺蛋白酶抑制劑 C（cystatinC, CysC）、血清鉀、血清鈉、APTT、INR、白細胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、降鈣素原、C 反應蛋白、血乳酸及治療前活化凝血時間（activated clotting time, ACT）、治療期間濾器前及濾器后 ACT 等實驗室指標；④ 記錄兩組患者治療過程中出現的不良反應，包括高血鉀、過敏反應、血小板下降、出血、消化道癥狀等[16]；⑤ 記錄兩組患者的臨床結局（存活、死亡）。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 29.0 軟件進行統計學分析。正態分布計量資料以均數±標準差表示，組間采用獨立樣本 t 檢驗進行比較，組內采用配對樣本 t 檢驗進行比較；偏態分布計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，采用 Mann-Whitney U 檢驗進行組間比較。計數資料以例數和/或百分比表示，采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法進行組間比較。第 1 個濾器壽命的 Kaplan-Meier 生存曲線采用 Graphpd Prism 8.0 軟件繪制，采用對數秩檢驗進行組間比較。雙側檢驗水準 a=0.05。
2 結果
2.1 一般臨床資料及治療前實驗室檢查
兩組患者在性別、年齡、體質量指數、平均動脈壓、原發病、SOFA 評分、APACHEⅡ評分、治療前白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、血清肌酐、尿素氮、CysC、血清鉀、血清鈉、APTT、ACT、INR、IL-6、降鈣素原、C 反應蛋白、血乳酸方面差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
兩組患者一般臨床資料及治療前實驗室檢查
2.2 濾器壽命及濾器前后 ACT
Kaplan-Meier 生存分析結果顯示，萘莫司他組與對照組患者的第 1 個濾器中位壽命分別為 24.0 h 和 17.0 h，差異有統計學意義［風險比=0.524，95% 置信區間（confidence interval, CI）（0.361，0.761），P=0.001］，見圖1。萘莫司他組第 1 個濾器治療時長達 24 h 的百分比高于對照組（60.7% vs. 25.7%，P=0.001），兩組第 1 個濾器治療時長達 48 h 及 72 h 的百分比差異無統計學意義（P>0.05），見表2。在 CRRT 期間，萘莫司他組患者的濾器后平均 ACT 長于對照組患者（P<0.001），兩組患者濾器前平均 ACT 差異無統計學意義（P>0.05），見表3。萘莫司他組患者的濾器后平均 ACT 長于濾器前 ACT［（216.7±43.2） vs. （183.3±37.7） s；均數差=33.3 s，95%CI（24.5，42.2） s，P<0.001］。
圖1
兩組患者第 1 個濾器壽命的 Kaplan-Meier 生存曲線
表2
兩組患者第 1 個濾器壽命時長情況比較［例（%）］
表3
兩組患者 CRRT 期間平均 ACT 對比（
±s，s）
2.3 治療后實驗室檢查結果
治療后，兩組患者白細胞計數、血紅蛋白、血清肌酐、尿素氮、CysC、血清鉀、血清鈉、APTT、降鈣素原、C 反應蛋白、血乳酸差異無統計學意義（P>0.05），但萘莫司他組血小板計數高于對照組，而 INR、IL-6 均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。
表4
兩組患者治療后實驗室檢查結果
2.4 不良反應
治療過程中，萘莫司他組的不良反應主要為出血、消化道癥狀、血小板減少，對照組的不良反應主要為出血、血小板減少，但兩組患者不良反應差異無統計學意義（P>0.05），見表5。
表5
兩組患者的不良反應對比［例（%）］
2.5 臨床結局
兩組患者的臨床結局比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表6。
表6
兩組患者的臨床結局［例（%）］
3 討論
膿毒癥的炎癥級聯反應通常由內毒素導致，大量的炎癥因子釋放促進了 SA-AKI 的發生與發展，目前認為清除內毒素及炎癥因子的 CRRT 可有效改善患者的預后[17]。但此類患者 4%～25% 伴有高出血風險[18]，常規肝素被禁用于此類患者 CRRT 期間全身抗凝，低分子量肝素鈣由于在 AKI 患者的體內代謝時間延長[19]，無法準確評估劑量，且枸櫞酸抗凝導致的電解質紊亂、酸堿失衡可能加重 SA-AKI 患者的病情，故伴有高出血風險的 SA-AKI 患者 CRRT 期間抗凝仍是難點。
甲磺酸萘莫司他是我國指南推薦 CRRT 期間新型抗凝劑，多年應用于日韓地區，具有多靶位抗凝，CRRT 期間濾器、肝臟及血液多部位代謝以及僅 8 min 半衰期[20]，可能更適合伴有高出血風險的 SA-AKI 患者 CRRT 期間抗凝。基于傳統 AN69 膜材濾器的多項研究顯示，在伴有高出血風險的 SA-AKI 患者 CRRT 期間，甲磺酸萘莫司他抗凝對比無抗凝劑模式，濾器壽命更長，安全性并無差異[10]。本次基于 oXiris 濾器的研究發現，萘莫司他組 CRRT 的第 1 個濾器壽命顯著長于無抗凝劑組（中位壽命分別為 24.0 h 和 17.0 h，P=0.001），與李江濤等[21]報道的個案結論相似（甲磺酸萘莫司他抗凝患者與未使用抗凝劑患者第 1 個濾器壽命分別為 24.0 h 和 16.0 h），并且萘莫司他組第 1 個濾器壽命時長達 24 h 的患者百分比（60.7%）高于對照組（25.7%），差異有統計學意義（P=0.001）。兩組第 1 個濾器治療時長達 48 h 及 72 h 的患者百分比差異無統計學意義（P>0.05），推測與 oXiris 濾器治療后期對甲磺酸萘莫司他吸附作用增強[22]，但我們未增加甲磺酸萘莫司他使用劑量有關。在 CRRT 期間，萘莫司他組患者的濾器后平均 ACT 長于對照組患者，并且濾器后平均 ACT 長于濾器前，濾器后的 ACT 符合日本血液凈化學會血液凈化手冊修訂第 3 版推薦的 180～250 s，提示甲磺酸萘莫司他對使用 oXirs 濾器的 CRRT 體外循環有抗凝效果，對比無抗凝劑模式更能保護濾器，與 Romagnoli 等[23]報道相似。
oXiris 濾器作為目前血液凈化中功能較全面的膜材，其基于 AN69 膜材基礎上經多層線性聚乙烯亞胺陽離子聚合物修飾，具有炎癥因子及內毒素吸附、腎臟支持功能[24]。國外研究報道，oXiris 濾器對多種炎癥因子均有吸附作用，治療后炎癥因子水平明顯下降[25]，但對 oXiris 濾器使用過程中可達飽和，對 oXiris 濾器最佳使用時間尚無明確定論[26]。我們的研究觀察到，治療完成后 IL-6 低于對照組，并且治療后萘莫司他組患者的 INR 低于對照組，可能與萘莫司他組患者濾器壽命更長，更能有效清除炎癥因子，從而更好地改善凝血功能有關[27]。
在不良反應研究方面，兩組以出血及血小板減少為主，萘莫司他組還出現了消化道癥狀，但兩組患者的不良反應差異無統計學意義。萘莫司他的常見副作用有高鉀血癥，但在我們的研究中未出現，可能與 CRRT 治療期間溶質的精準控制相關。有關甲磺酸萘莫司他不良反應的研究還報道過發熱、皮疹、過敏性休克等不良反應[16]，但我們的研究中未出現，可能與納入的病例數較少有關。在對比兩組患者治療后的血小板計數，對照組患者的血小板計數低于萘莫司他組，可能與不使用抗凝劑模式下濾器對血小板消耗更多有關[28]。追蹤兩組患者的臨床結局，萘莫司他組存活患者百分比（46.4%）對比對照組（40.0%），差異無統計學意義（P=0.547）。Zhang 等[29]認為，SA-AKI 患者的病情改善和臨床結局取決于原發病、并發癥以及感染灶能不能去除，oXiris 濾器的使用只能給患者創造搶救的時機。
綜上所述，甲磺酸萘莫司他應用于 oXiris 濾器-CRRT 治療伴有高出血風險的 SA-AKI 患者，其體外抗凝對比無抗凝劑抗凝模式，延長了第 1 個濾器壽命，提高了第 1 個濾器使用時長達 24 h 百分比，降低了 IL-6，改善了 INR 及保護血小板，不良反應并未增加。這些結果提示，甲磺酸萘莫司他應用于 oXiris 濾器-CRRT 伴有高出血風險的 SA-AKI 患者，體外抗凝效果優于無抗凝劑模式，其可能是一種有效且安全的抗凝藥物。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
膿毒癥相關急性腎損傷（sepsis-associated acute kidney injury, SA-AKI）在危重癥感染患者中很常見，占急性腎損傷患者的 45%～70%，并與不良預后密切相關[1-3]。相關文獻報道，內毒素常參與膿毒癥的炎癥反應、循環功能障礙、血管內皮受損、細胞線粒體功能喪失、免疫功能失調等病理生理過程，導致急性腎損傷發生[4]。清除內毒素、抑制炎癥反應、改善循環功能障礙、連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）是改善 SA-AKI 患者預后的有效手段[1]。oXiris 濾器是在傳統 CRRT 濾器膜材 AN69 基礎上開發的一款專門針對 SA-AKI 患者的 CRRT 濾器，具有腎臟支持、內毒素及炎癥因子吸附三重功能[5]，近年來被廣泛應用于 SA-AKI 患者的 CRRT。研究顯示，oXiris 濾器能有效清除血液中的內毒素及炎癥介質，改善患者的循環功能[6-7]。最新歐洲專家共識認為，SA-AKI 患者是 oXiris 濾器治療的最適應人群[8]。由于 SA-AKI 患者常伴有乳酸酸中毒、嚴重凝血功能異常及多器官功能障礙[9]，國內常用的肝素類全身抗凝和枸櫞酸局部抗凝方式并不適用于此類患者，無抗凝劑治療可能是個好的選擇，但無抗凝劑治療下 CRRT 期間血小板及凝血因子的消耗會進一步增加出血風險，使用過程中存在諸多不確定性。甲磺酸萘莫司他是一種強效的蛋白酶抑制劑，通過抑制激活的凝血因子Ⅱa、Ⅹa 和Ⅻa 等發揮抗凝作用，具有半衰期短、多通道代謝等優勢，有關研究報道其在伴有高出血風險 SA-AKI 的 CRRT 患者抗凝中的安全性及有效性優于肝素及無抗凝劑抗凝模式[10-11]，但這些研究均基于傳統 AN69 濾器膜材。目前國內針對甲磺酸萘莫司他抗凝方式在使用 oXiris 濾器的 CRRT 患者中報道較少，總結的應用經驗有限。本研究總結了四川大學華西醫院接受甲磺酸萘莫司他體外抗凝 oXiris 濾器-CRRT 的患者情況，以供臨床參考。
1 對象與方法
1.1 研究對象
采用單中心前瞻性對照設計，納入 2021 年 11 月—2023 年 1 月四川大學華西醫院接受 oXiris 濾器-CRRT 的伴有高出血風險的 SA-AKI 患者為研究對象。納入標準：① 年齡 18～70 歲；② 符合第 28 屆急性疾病質量倡議提出的 SA-AKI 診斷標準[12]；③ 同時存在無利尿劑反應的容量負荷過重、嚴重電解質紊亂及酸堿失衡[13]；④ CRRT 治療前活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）>60 s 或國際標準化比值（international normalized ratio, INR）>2.0 或血小板計數<60×109/L 或 24 h 內曾發生出血[14]。排除標準：① 合并嚴重肝臟及血液系統疾病、惡性腫瘤、器官移植；② 妊娠、哺乳期婦女；③ 其他原因需要抗凝；④ 病歷資料不全。由研究者及院內 2 名血液透析方面高級職稱專家共同討論患者的抗凝方式，將應用甲磺酸萘莫司他體外抗凝治療的 28 例患者作為萘莫司他組，同期不使用抗凝劑的 90 例患者作為對照組。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會批準，批件號：2021 年審（390）號。
1.2 治療方案
所有患者在治療原發病基礎上行 oXiris 濾器-CRRT，治療模式為連續性靜脈-靜脈血液透析濾過治療。采用瑞典 Gambro Lundia AB 公司 Prismaflex 機器及其配套管路，濾器采用 Prismaflex oXiris 濾器，血流量為 150～200 mL/min，使用血液濾過置換基礎液（成都青山利康藥業股份有限公司），治療劑量為 30～35 mL/（kg·h），兩組患者在治療前用含有
1.3 觀察指標
① 收集兩組患者一般臨床資料，包括性別、年齡、體質量指數、原發病、體外循環開始時的平均動脈壓［平均動脈壓=1/3（收縮壓+2×舒張壓）］評估患者的基線情況，收集兩組患者入院后 24 h 內最高序貫器官衰竭估計（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）評分、48 h 內最高急性生理與慢性健康評價Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）評分評估患者病情嚴重程度[15]；② 記錄兩組患者第 1 個濾器壽命，以及第 1 個濾器治療時長達 24、48、72 h 的例數及百分比；③ 收集兩組患者治療前后的白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、血清肌酐、尿素氮、半胱氨酸胺蛋白酶抑制劑 C（cystatinC, CysC）、血清鉀、血清鈉、APTT、INR、白細胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、降鈣素原、C 反應蛋白、血乳酸及治療前活化凝血時間（activated clotting time, ACT）、治療期間濾器前及濾器后 ACT 等實驗室指標；④ 記錄兩組患者治療過程中出現的不良反應，包括高血鉀、過敏反應、血小板下降、出血、消化道癥狀等[16]；⑤ 記錄兩組患者的臨床結局（存活、死亡）。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 29.0 軟件進行統計學分析。正態分布計量資料以均數±標準差表示，組間采用獨立樣本 t 檢驗進行比較，組內采用配對樣本 t 檢驗進行比較；偏態分布計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，采用 Mann-Whitney U 檢驗進行組間比較。計數資料以例數和/或百分比表示，采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法進行組間比較。第 1 個濾器壽命的 Kaplan-Meier 生存曲線采用 Graphpd Prism 8.0 軟件繪制，采用對數秩檢驗進行組間比較。雙側檢驗水準 a=0.05。
2 結果
2.1 一般臨床資料及治療前實驗室檢查
兩組患者在性別、年齡、體質量指數、平均動脈壓、原發病、SOFA 評分、APACHEⅡ評分、治療前白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、血清肌酐、尿素氮、CysC、血清鉀、血清鈉、APTT、ACT、INR、IL-6、降鈣素原、C 反應蛋白、血乳酸方面差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
兩組患者一般臨床資料及治療前實驗室檢查
2.2 濾器壽命及濾器前后 ACT
Kaplan-Meier 生存分析結果顯示，萘莫司他組與對照組患者的第 1 個濾器中位壽命分別為 24.0 h 和 17.0 h，差異有統計學意義［風險比=0.524，95% 置信區間（confidence interval, CI）（0.361，0.761），P=0.001］，見圖1。萘莫司他組第 1 個濾器治療時長達 24 h 的百分比高于對照組（60.7% vs. 25.7%，P=0.001），兩組第 1 個濾器治療時長達 48 h 及 72 h 的百分比差異無統計學意義（P>0.05），見表2。在 CRRT 期間，萘莫司他組患者的濾器后平均 ACT 長于對照組患者（P<0.001），兩組患者濾器前平均 ACT 差異無統計學意義（P>0.05），見表3。萘莫司他組患者的濾器后平均 ACT 長于濾器前 ACT［（216.7±43.2） vs. （183.3±37.7） s；均數差=33.3 s，95%CI（24.5，42.2） s，P<0.001］。
圖1
兩組患者第 1 個濾器壽命的 Kaplan-Meier 生存曲線
表2
兩組患者第 1 個濾器壽命時長情況比較［例（%）］
表3
兩組患者 CRRT 期間平均 ACT 對比（±s，s）
2.3 治療后實驗室檢查結果
治療后，兩組患者白細胞計數、血紅蛋白、血清肌酐、尿素氮、CysC、血清鉀、血清鈉、APTT、降鈣素原、C 反應蛋白、血乳酸差異無統計學意義（P>0.05），但萘莫司他組血小板計數高于對照組，而 INR、IL-6 均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。
表4
兩組患者治療后實驗室檢查結果
2.4 不良反應
治療過程中，萘莫司他組的不良反應主要為出血、消化道癥狀、血小板減少，對照組的不良反應主要為出血、血小板減少，但兩組患者不良反應差異無統計學意義（P>0.05），見表5。
表5
兩組患者的不良反應對比［例（%）］
2.5 臨床結局
兩組患者的臨床結局比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表6。
表6
兩組患者的臨床結局［例（%）］
3 討論
膿毒癥的炎癥級聯反應通常由內毒素導致，大量的炎癥因子釋放促進了 SA-AKI 的發生與發展，目前認為清除內毒素及炎癥因子的 CRRT 可有效改善患者的預后[17]。但此類患者 4%～25% 伴有高出血風險[18]，常規肝素被禁用于此類患者 CRRT 期間全身抗凝，低分子量肝素鈣由于在 AKI 患者的體內代謝時間延長[19]，無法準確評估劑量，且枸櫞酸抗凝導致的電解質紊亂、酸堿失衡可能加重 SA-AKI 患者的病情，故伴有高出血風險的 SA-AKI 患者 CRRT 期間抗凝仍是難點。
甲磺酸萘莫司他是我國指南推薦 CRRT 期間新型抗凝劑，多年應用于日韓地區，具有多靶位抗凝，CRRT 期間濾器、肝臟及血液多部位代謝以及僅 8 min 半衰期[20]，可能更適合伴有高出血風險的 SA-AKI 患者 CRRT 期間抗凝。基于傳統 AN69 膜材濾器的多項研究顯示，在伴有高出血風險的 SA-AKI 患者 CRRT 期間，甲磺酸萘莫司他抗凝對比無抗凝劑模式，濾器壽命更長，安全性并無差異[10]。本次基于 oXiris 濾器的研究發現，萘莫司他組 CRRT 的第 1 個濾器壽命顯著長于無抗凝劑組（中位壽命分別為 24.0 h 和 17.0 h，P=0.001），與李江濤等[21]報道的個案結論相似（甲磺酸萘莫司他抗凝患者與未使用抗凝劑患者第 1 個濾器壽命分別為 24.0 h 和 16.0 h），并且萘莫司他組第 1 個濾器壽命時長達 24 h 的患者百分比（60.7%）高于對照組（25.7%），差異有統計學意義（P=0.001）。兩組第 1 個濾器治療時長達 48 h 及 72 h 的患者百分比差異無統計學意義（P>0.05），推測與 oXiris 濾器治療后期對甲磺酸萘莫司他吸附作用增強[22]，但我們未增加甲磺酸萘莫司他使用劑量有關。在 CRRT 期間，萘莫司他組患者的濾器后平均 ACT 長于對照組患者，并且濾器后平均 ACT 長于濾器前，濾器后的 ACT 符合日本血液凈化學會血液凈化手冊修訂第 3 版推薦的 180～250 s，提示甲磺酸萘莫司他對使用 oXirs 濾器的 CRRT 體外循環有抗凝效果，對比無抗凝劑模式更能保護濾器，與 Romagnoli 等[23]報道相似。
oXiris 濾器作為目前血液凈化中功能較全面的膜材，其基于 AN69 膜材基礎上經多層線性聚乙烯亞胺陽離子聚合物修飾，具有炎癥因子及內毒素吸附、腎臟支持功能[24]。國外研究報道，oXiris 濾器對多種炎癥因子均有吸附作用，治療后炎癥因子水平明顯下降[25]，但對 oXiris 濾器使用過程中可達飽和，對 oXiris 濾器最佳使用時間尚無明確定論[26]。我們的研究觀察到，治療完成后 IL-6 低于對照組，并且治療后萘莫司他組患者的 INR 低于對照組，可能與萘莫司他組患者濾器壽命更長，更能有效清除炎癥因子，從而更好地改善凝血功能有關[27]。
在不良反應研究方面，兩組以出血及血小板減少為主，萘莫司他組還出現了消化道癥狀，但兩組患者的不良反應差異無統計學意義。萘莫司他的常見副作用有高鉀血癥，但在我們的研究中未出現，可能與 CRRT 治療期間溶質的精準控制相關。有關甲磺酸萘莫司他不良反應的研究還報道過發熱、皮疹、過敏性休克等不良反應[16]，但我們的研究中未出現，可能與納入的病例數較少有關。在對比兩組患者治療后的血小板計數，對照組患者的血小板計數低于萘莫司他組，可能與不使用抗凝劑模式下濾器對血小板消耗更多有關[28]。追蹤兩組患者的臨床結局，萘莫司他組存活患者百分比（46.4%）對比對照組（40.0%），差異無統計學意義（P=0.547）。Zhang 等[29]認為，SA-AKI 患者的病情改善和臨床結局取決于原發病、并發癥以及感染灶能不能去除，oXiris 濾器的使用只能給患者創造搶救的時機。
綜上所述，甲磺酸萘莫司他應用于 oXiris 濾器-CRRT 治療伴有高出血風險的 SA-AKI 患者，其體外抗凝對比無抗凝劑抗凝模式，延長了第 1 個濾器壽命，提高了第 1 個濾器使用時長達 24 h 百分比，降低了 IL-6，改善了 INR 及保護血小板，不良反應并未增加。這些結果提示，甲磺酸萘莫司他應用于 oXiris 濾器-CRRT 伴有高出血風險的 SA-AKI 患者，體外抗凝效果優于無抗凝劑模式，其可能是一種有效且安全的抗凝藥物。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
