引用本文： 劉前, 李倩, 邊翠霞. 表現為孤立結節的肺隱球菌病與肺癌CT特點比較的Meta分析. 華西醫學, 2024, 39(4): 521-525. doi: 10.7507/1002-0179.202310002 復制
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孤立性肺結節是臨床中進行胸部影像學檢查時常見的發現，這些結節近90%是良性的，只有少部分是惡性的[1]，惡性結節多見于肺腺癌，需盡快確診并手術治療。良性孤立性肺結節主要包括感染性、炎癥性、先天性肺結節，肉芽腫性感染如肺結核、真菌性感染也可引起孤立性肺結節[2]。良惡性結節在臨床特征、實驗室檢查等方面很難區分，臨床確診困難，可能延誤早期惡性孤立性肺結節的治療，也可能導致良性孤立性肺結節的過度治療[3]。肺隱球菌病（pulmonary cryptococcosis, PC）是一種由新型隱球菌或蓋蒂隱球菌復合物引起的侵襲性肺真菌病，通常在免疫功能受損的人群中造成嚴重的后果，也可見于免疫功能正常的人群[4]。PC在胸部CT上表現多樣，大致可分為孤立性結節或腫塊、腫塊樣實變和網狀結節[5]。PC的診斷仍然具有挑戰性，特別是在免疫功能正常的患者中，因為患者通常表現為非特異性臨床癥狀和放射學表現，且多發于兩肺下葉外周帶，易被誤診為肺惡性腫瘤[6]。因此，如何鑒別孤立結節型PC與肺癌，從而實現早診斷、早治療是關鍵。本研究旨在采用Meta分析方法，全面分析孤立結節型PC與肺癌的CT影像學特點，為PC與肺癌的鑒別提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：病例對照研究；② 研究對象：CT表現為孤立結節的PC與肺癌患者；③ 研究指標：CT中病灶大小、肺葉分布、與胸膜的關系、支氣管充氣征、暈征、空泡征、空洞、分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、寬基底與胸膜是否相連及血管集束征（研究至少涉及上述指標中的一項）。
1.1.2 排除標準
① 重復發表的文獻；② 對照設計不合理或病例較少（總樣本量＜50例）；③ 不能提取有用數據或研究內容不符；④ 非中英文文獻。
1.2 檢索策略
檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、萬方、中國知網和中國生物醫學文獻數據庫，搜集有關CT表現為孤立結節的PC與肺癌患者的病例對照研究，檢索時限從建庫至2023年12月。文獻檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式，同時對納入文獻的參考文獻進行檢索作為補充。中文檢索詞包括“肺隱球菌病”“肺隱球菌”“肺癌”“肺腫瘤”“肺部腫瘤”“CT 影像”“計算機斷層掃描”“X線計算機”“體層攝影術”等；英文檢索詞包括“Pulmonary cryptococcosis”“lung cryptococcosis”“Lung Neoplasm”“Lung Cancer”“Pulmonary Cancer”“Pulmonary Neoplasm”“Computed Tomography”“CT”“CT scan”“Computed Tomography Scan”等。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，出現分歧時由第三方協助判斷，文獻篩選時首先閱讀文獻題目及摘要，排除明顯不相關文獻后進一步閱讀全文以確定是否納入。資料提取內容包括第一作者、文獻發表年份、研究類型、樣本量、年齡、病灶大小、肺葉分布、與胸膜的關系、支氣管充氣征、暈征、空泡征、空洞、分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、寬基底與胸膜是否相連、血管集束征等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2位研究者獨立進行偏倚風險評價并交叉核對。病例對照研究用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）評價，該量表包括3個部分：研究人群的選擇、組間可比性、暴露因素或測量結果，最高得9分，得分越高表示質量越好。
1.5 統計學分析
用Review Manager 5.4軟件進行分析。連續性變量用均數差（mean difference, MD）及95%置信區間（confidence interval, CI）描述，二分類變量用比值比（odds ratio, OR）及95%CI描述。納入研究間的異質性用χ2檢驗分析，同時結合I2判斷異質性的大小，P>0.1且I2＜50%則認為不存在明顯異質性，應用固定效應模型進行分析；否則認為異質性較大，應用隨機效應模型進行分析，并采用敏感性分析尋找異質性來源。采用Egger檢驗和Begg檢驗評價發表偏倚。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選情況及納入研究情況
初檢共獲得相關文獻982篇，最終納入 7 項病例對照研究[7-13]，包括712例患者，PC患者342例，肺癌患者370例。文獻篩選流程及結果見圖1。納入研究的基本特征和NOS評分結果（得分均≥7分）見表1。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：PubMed（
表1
納入研究的基本特征和 NOS 結果
2.2 Meta分析結果
Meta分析結果顯示，相比肺癌，PC患者的CT結果更可能存在以下特點（P<0.05）：結節位于肺下葉［OR=1.91，95%CI（1.39，2.62）］，存在支氣管充氣征［OR=5.79，95%CI（1.45，23.21）］、暈征［OR=6.64，95%CI（2.87，15.38）］。而相比PC，肺癌患者的CT結果更可能存在以下特點（P<0.05）：結節位于肺上葉［OR=0.52，95%CI（0.35，0.78）］，存在分葉征［OR=0.15，95%CI（0.08，0.27）］、毛刺征［OR=0.48，95%CI（0.35，0.65）］、胸膜凹陷征［OR=0.15，95%CI（0.04，0.50）］、血管集束征［OR=0.20，95%CI（0.05，0.77）］。PC患者與肺癌患者的CT中病灶大小、與胸膜的關系、空泡征、空洞、寬基底是否與胸膜相連的差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。
表2
孤立結節型肺隱球菌病與肺癌 CT特征的Meta分析結果
2.3 敏感性分析
對存在統計學異質性的指標，逐一剔除單個研究進行敏感性分析，合并效應量無明顯變化，說明研究結果穩定。考慮高異質性可能源于CT掃描時不同醫院選取的參數不同、影像是否進行多平面重建、審核肺結節影像學特征的標準存在差異等。
2.4 發表偏倚
對“毛刺征”這一指標進行發表偏倚評估，結果顯示Begg檢驗P值為0.230，Egger檢驗的P值為0.047，提示可能存在發表偏倚。
3 討論
隨著對PC的認識和臨床診治水平的提高，PC發病率逐年升高，已成為第三大類肺真菌病[14]。PC好發于免疫功能缺陷者，如HIV感染患者，較少在免疫功能正常的人群中發病[15]，近年來隨著對PC研究的深入，免疫功能正常型PC發病率不斷上升，一項中國的20年臨床回顧性分析顯示，60%的PC病例是免疫功能正常的非HIV患者[16]。當PC患者免疫功能正常時，臨床癥狀缺乏特異性，影像學上表現復雜多樣，最常見的為單發或多發性結節，可見毛刺、胸膜增厚、縱隔淋巴結腫大、分葉征、空洞、支氣管炎征、胸腔積液、血管集束征、胸膜凹陷征和棘突等征象，與周圍型肺癌、肺轉移癌和肺結核難以區分，造成臨床診治困難[17-18]。
本Meta分析匯總了7項病例對照研究，結果顯示，PC與肺癌的CT表現中結節的肺葉分布不同，前者結節多分布于肺下葉，后者結節多分布于肺上葉，與蘭長青等[19]的研究結果一致。這種分布可能與呼吸道吸入性感染途徑有關，隱球菌孢子更容易在肺泡密集區定植。有研究指出孤立結節型PC多數病灶位于肺外周及胸膜下，以寬基底與胸膜貼合[20]。本Meta分析顯示，PC患者與肺癌患者的CT結果中結節與胸膜的關系的差異無統計學意義，目前在PC結節與胸膜關系這一方面缺乏對照研究，是否能夠作為PC的特征性影像學表現有待進一步研究。本Meta分析顯示，與肺癌相比，支氣管充氣征、暈征更常見于PC。魯興啟等[21]對24例PC的CT研究顯示，免疫功能正常的實變型PC病變多發生在肺下葉及胸膜附近，近端支氣管充氣征和暈征是本病的主要征象，這與本Meta分析結論一致。一項回顧性分析指出，結節型PC中66.67%的結節表現出支氣管充氣征[22]。支氣管充氣征表現為結節內有含氣的支氣管穿行，主要是因為鄰近組織含氣量降低，導致不可見支氣管變為可見。在良性疾病中支氣管多穿過結節且管腔通暢，在惡性疾病中結節內支氣管呈現各種扭曲、擴張、僵直等征象，當支氣管充氣征不規則時，多提示病變為惡性，反之往往提示病變為良性[23]。暈征是一種非特異性影像學征象，表現為病灶周圍環繞磨玻璃樣密度增高影，為周圍炎性滲出所致。Jiang等[24]的一項孤立性真菌結節與癌性結節的CT對照研究顯示，孤立性肺實性結節伴空氣新月征、暈征、衛星灶和支氣管空氣征時，診斷為真菌感染的可能性更大，此外真菌性結節的暈征通常呈環狀且不規則，而肺癌的暈征邊界清楚。
本Meta分析顯示，與PC相比，分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征與血管集束征更常見于肺癌。毛海霞等[9]研究表明，肺癌患者結節分葉征出現率高于PC患者，對影像學難以鑒別的分葉征進行多平面重組，發現PC結節邊緣多不規則，呈鋸齒樣改變，肺癌少見鋸齒改變。考慮是由于腫瘤的生長張力較大，生長速度不均，病灶更傾向于呈分葉，而孤立結節型PC生長張力較小，生長速度相對均勻，出現分葉的可能較小。毛刺征是病灶邊緣的放射狀細短線條影，不與胸膜相連，典型的毛刺征高度提示肺癌[25]。邢維明等[10]在對毛刺征的統計分析顯示，PC患者與肺癌患者的差異無統計學意義，均多見，采用多平面重建后發現PC結節多表現為長毛刺。有研究表明胸膜凹陷征或許可作為肺惡性腫瘤的獨立預測因素，但需要更多數據支持[26]。血管集束征在腫瘤病變中表現明顯，惡性腫瘤瘤體內纖維化以及腫瘤增殖破壞，引起肺纖維結構塌陷皺縮，周圍血管牽拉包繞[27]。陳倩等[8]認為由于腫瘤生長代謝所需血供較良性結節多，血管常常聚集在病灶周圍，延伸至腫塊內導致血管增粗，因而出現血管集束征。
近年來，對于表現為孤立結節的PC及肺癌患者，研究人員構建了更多效能良好的鑒別模型。Zhang等[28]通過提取PC和肺癌患者的大量放射組學特征，并使用線性判別分析計算放射組學評分（Rad-score），通過結合Rad-score和臨床因素，建立綜合模型，對表現為結節/腫塊的PC和腫瘤患者具有良好的鑒別診斷效能。因此，基于CT的放射組學和放射形態學特征構建組合模型，有可能成為臨床醫生區分結節/腫塊型PC和肺癌的有效工具[29]。
本Meta分析的局限性包括：① 納入研究數量有限，樣本量較小，缺乏大樣本研究；② 缺乏高質量隨機對照試驗，影響結果可靠性；③ 結局指標較少，可能造成分析結果的偏倚；④ 只納入中英文文獻，可能存在符合標準的其他語種文獻未納入。
綜上所述，孤立性PC結節多分布于肺下葉，影像學多見支氣管充氣征、暈征，而孤立性肺癌結節多分布于肺上葉，影像學更多表現為分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征與血管集束征。但因本Meta分析納入研究的數量和質量有限，上述結論尚待更多高質量的研究予以驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
孤立性肺結節是臨床中進行胸部影像學檢查時常見的發現，這些結節近90%是良性的，只有少部分是惡性的[1]，惡性結節多見于肺腺癌，需盡快確診并手術治療。良性孤立性肺結節主要包括感染性、炎癥性、先天性肺結節，肉芽腫性感染如肺結核、真菌性感染也可引起孤立性肺結節[2]。良惡性結節在臨床特征、實驗室檢查等方面很難區分，臨床確診困難，可能延誤早期惡性孤立性肺結節的治療，也可能導致良性孤立性肺結節的過度治療[3]。肺隱球菌病（pulmonary cryptococcosis, PC）是一種由新型隱球菌或蓋蒂隱球菌復合物引起的侵襲性肺真菌病，通常在免疫功能受損的人群中造成嚴重的后果，也可見于免疫功能正常的人群[4]。PC在胸部CT上表現多樣，大致可分為孤立性結節或腫塊、腫塊樣實變和網狀結節[5]。PC的診斷仍然具有挑戰性，特別是在免疫功能正常的患者中，因為患者通常表現為非特異性臨床癥狀和放射學表現，且多發于兩肺下葉外周帶，易被誤診為肺惡性腫瘤[6]。因此，如何鑒別孤立結節型PC與肺癌，從而實現早診斷、早治療是關鍵。本研究旨在采用Meta分析方法，全面分析孤立結節型PC與肺癌的CT影像學特點，為PC與肺癌的鑒別提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：病例對照研究；② 研究對象：CT表現為孤立結節的PC與肺癌患者；③ 研究指標：CT中病灶大小、肺葉分布、與胸膜的關系、支氣管充氣征、暈征、空泡征、空洞、分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、寬基底與胸膜是否相連及血管集束征（研究至少涉及上述指標中的一項）。
1.1.2 排除標準
① 重復發表的文獻；② 對照設計不合理或病例較少（總樣本量＜50例）；③ 不能提取有用數據或研究內容不符；④ 非中英文文獻。
1.2 檢索策略
檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、萬方、中國知網和中國生物醫學文獻數據庫，搜集有關CT表現為孤立結節的PC與肺癌患者的病例對照研究，檢索時限從建庫至2023年12月。文獻檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式，同時對納入文獻的參考文獻進行檢索作為補充。中文檢索詞包括“肺隱球菌病”“肺隱球菌”“肺癌”“肺腫瘤”“肺部腫瘤”“CT 影像”“計算機斷層掃描”“X線計算機”“體層攝影術”等；英文檢索詞包括“Pulmonary cryptococcosis”“lung cryptococcosis”“Lung Neoplasm”“Lung Cancer”“Pulmonary Cancer”“Pulmonary Neoplasm”“Computed Tomography”“CT”“CT scan”“Computed Tomography Scan”等。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，出現分歧時由第三方協助判斷，文獻篩選時首先閱讀文獻題目及摘要，排除明顯不相關文獻后進一步閱讀全文以確定是否納入。資料提取內容包括第一作者、文獻發表年份、研究類型、樣本量、年齡、病灶大小、肺葉分布、與胸膜的關系、支氣管充氣征、暈征、空泡征、空洞、分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、寬基底與胸膜是否相連、血管集束征等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2位研究者獨立進行偏倚風險評價并交叉核對。病例對照研究用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）評價，該量表包括3個部分：研究人群的選擇、組間可比性、暴露因素或測量結果，最高得9分，得分越高表示質量越好。
1.5 統計學分析
用Review Manager 5.4軟件進行分析。連續性變量用均數差（mean difference, MD）及95%置信區間（confidence interval, CI）描述，二分類變量用比值比（odds ratio, OR）及95%CI描述。納入研究間的異質性用χ2檢驗分析，同時結合I2判斷異質性的大小，P>0.1且I2＜50%則認為不存在明顯異質性，應用固定效應模型進行分析；否則認為異質性較大，應用隨機效應模型進行分析，并采用敏感性分析尋找異質性來源。采用Egger檢驗和Begg檢驗評價發表偏倚。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選情況及納入研究情況
初檢共獲得相關文獻982篇，最終納入 7 項病例對照研究[7-13]，包括712例患者，PC患者342例，肺癌患者370例。文獻篩選流程及結果見圖1。納入研究的基本特征和NOS評分結果（得分均≥7分）見表1。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：PubMed（
表1
納入研究的基本特征和 NOS 結果
2.2 Meta分析結果
Meta分析結果顯示，相比肺癌，PC患者的CT結果更可能存在以下特點（P<0.05）：結節位于肺下葉［OR=1.91，95%CI（1.39，2.62）］，存在支氣管充氣征［OR=5.79，95%CI（1.45，23.21）］、暈征［OR=6.64，95%CI（2.87，15.38）］。而相比PC，肺癌患者的CT結果更可能存在以下特點（P<0.05）：結節位于肺上葉［OR=0.52，95%CI（0.35，0.78）］，存在分葉征［OR=0.15，95%CI（0.08，0.27）］、毛刺征［OR=0.48，95%CI（0.35，0.65）］、胸膜凹陷征［OR=0.15，95%CI（0.04，0.50）］、血管集束征［OR=0.20，95%CI（0.05，0.77）］。PC患者與肺癌患者的CT中病灶大小、與胸膜的關系、空泡征、空洞、寬基底是否與胸膜相連的差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。
表2
孤立結節型肺隱球菌病與肺癌 CT特征的Meta分析結果
2.3 敏感性分析
對存在統計學異質性的指標，逐一剔除單個研究進行敏感性分析，合并效應量無明顯變化，說明研究結果穩定。考慮高異質性可能源于CT掃描時不同醫院選取的參數不同、影像是否進行多平面重建、審核肺結節影像學特征的標準存在差異等。
2.4 發表偏倚
對“毛刺征”這一指標進行發表偏倚評估，結果顯示Begg檢驗P值為0.230，Egger檢驗的P值為0.047，提示可能存在發表偏倚。
3 討論
隨著對PC的認識和臨床診治水平的提高，PC發病率逐年升高，已成為第三大類肺真菌病[14]。PC好發于免疫功能缺陷者，如HIV感染患者，較少在免疫功能正常的人群中發病[15]，近年來隨著對PC研究的深入，免疫功能正常型PC發病率不斷上升，一項中國的20年臨床回顧性分析顯示，60%的PC病例是免疫功能正常的非HIV患者[16]。當PC患者免疫功能正常時，臨床癥狀缺乏特異性，影像學上表現復雜多樣，最常見的為單發或多發性結節，可見毛刺、胸膜增厚、縱隔淋巴結腫大、分葉征、空洞、支氣管炎征、胸腔積液、血管集束征、胸膜凹陷征和棘突等征象，與周圍型肺癌、肺轉移癌和肺結核難以區分，造成臨床診治困難[17-18]。
本Meta分析匯總了7項病例對照研究，結果顯示，PC與肺癌的CT表現中結節的肺葉分布不同，前者結節多分布于肺下葉，后者結節多分布于肺上葉，與蘭長青等[19]的研究結果一致。這種分布可能與呼吸道吸入性感染途徑有關，隱球菌孢子更容易在肺泡密集區定植。有研究指出孤立結節型PC多數病灶位于肺外周及胸膜下，以寬基底與胸膜貼合[20]。本Meta分析顯示，PC患者與肺癌患者的CT結果中結節與胸膜的關系的差異無統計學意義，目前在PC結節與胸膜關系這一方面缺乏對照研究，是否能夠作為PC的特征性影像學表現有待進一步研究。本Meta分析顯示，與肺癌相比，支氣管充氣征、暈征更常見于PC。魯興啟等[21]對24例PC的CT研究顯示，免疫功能正常的實變型PC病變多發生在肺下葉及胸膜附近，近端支氣管充氣征和暈征是本病的主要征象，這與本Meta分析結論一致。一項回顧性分析指出，結節型PC中66.67%的結節表現出支氣管充氣征[22]。支氣管充氣征表現為結節內有含氣的支氣管穿行，主要是因為鄰近組織含氣量降低，導致不可見支氣管變為可見。在良性疾病中支氣管多穿過結節且管腔通暢，在惡性疾病中結節內支氣管呈現各種扭曲、擴張、僵直等征象，當支氣管充氣征不規則時，多提示病變為惡性，反之往往提示病變為良性[23]。暈征是一種非特異性影像學征象，表現為病灶周圍環繞磨玻璃樣密度增高影，為周圍炎性滲出所致。Jiang等[24]的一項孤立性真菌結節與癌性結節的CT對照研究顯示，孤立性肺實性結節伴空氣新月征、暈征、衛星灶和支氣管空氣征時，診斷為真菌感染的可能性更大，此外真菌性結節的暈征通常呈環狀且不規則，而肺癌的暈征邊界清楚。
本Meta分析顯示，與PC相比，分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征與血管集束征更常見于肺癌。毛海霞等[9]研究表明，肺癌患者結節分葉征出現率高于PC患者，對影像學難以鑒別的分葉征進行多平面重組，發現PC結節邊緣多不規則，呈鋸齒樣改變，肺癌少見鋸齒改變。考慮是由于腫瘤的生長張力較大，生長速度不均，病灶更傾向于呈分葉，而孤立結節型PC生長張力較小，生長速度相對均勻，出現分葉的可能較小。毛刺征是病灶邊緣的放射狀細短線條影，不與胸膜相連，典型的毛刺征高度提示肺癌[25]。邢維明等[10]在對毛刺征的統計分析顯示，PC患者與肺癌患者的差異無統計學意義，均多見，采用多平面重建后發現PC結節多表現為長毛刺。有研究表明胸膜凹陷征或許可作為肺惡性腫瘤的獨立預測因素，但需要更多數據支持[26]。血管集束征在腫瘤病變中表現明顯，惡性腫瘤瘤體內纖維化以及腫瘤增殖破壞，引起肺纖維結構塌陷皺縮，周圍血管牽拉包繞[27]。陳倩等[8]認為由于腫瘤生長代謝所需血供較良性結節多，血管常常聚集在病灶周圍，延伸至腫塊內導致血管增粗，因而出現血管集束征。
近年來，對于表現為孤立結節的PC及肺癌患者，研究人員構建了更多效能良好的鑒別模型。Zhang等[28]通過提取PC和肺癌患者的大量放射組學特征，并使用線性判別分析計算放射組學評分（Rad-score），通過結合Rad-score和臨床因素，建立綜合模型，對表現為結節/腫塊的PC和腫瘤患者具有良好的鑒別診斷效能。因此，基于CT的放射組學和放射形態學特征構建組合模型，有可能成為臨床醫生區分結節/腫塊型PC和肺癌的有效工具[29]。
本Meta分析的局限性包括：① 納入研究數量有限，樣本量較小，缺乏大樣本研究；② 缺乏高質量隨機對照試驗，影響結果可靠性；③ 結局指標較少，可能造成分析結果的偏倚；④ 只納入中英文文獻，可能存在符合標準的其他語種文獻未納入。
綜上所述，孤立性PC結節多分布于肺下葉，影像學多見支氣管充氣征、暈征，而孤立性肺癌結節多分布于肺上葉，影像學更多表現為分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征與血管集束征。但因本Meta分析納入研究的數量和質量有限，上述結論尚待更多高質量的研究予以驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
