中毒是急診科患者常見的就診原因，嚴重者可出現嚴重心臟疾病或心臟驟停。美國心臟協會于 2023 年 9 月 18 日在 Circulation 雜志發表了中毒導致心臟驟停及心臟危重癥患者的臨床管理指南。該文結合文獻對指南中神經系統毒性物質中毒相關的建議進行解讀，主要涉及苯二氮?類藥物、阿片類物質、可卡因、局部麻醉藥和擬交感神經物質中毒的臨床管理。作者通過詳細解讀指南的推薦要點，以期對同行的診療有所幫助。
引用本文： 向昕杰, 褚莉莉, 姚鵬, 謝旭欣, 李穎怡, 彭愛華, 曹鈺. 2023 年美國心臟協會中毒所致心臟驟停及心臟危重癥管理指南解讀（一）：神經系統毒性物質中毒的管理. 華西醫學, 2023, 38(11): 1616-1624. doi: 10.7507/1002-0179.202310267 復制
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中毒是急診科常見疾病。根據《2022 中國衛生健康統計年鑒》報告的數據，2021 年我國因中毒入住公立醫院的人數為 274399 人，中毒與損傷共同構成當年住院死亡率排名第 5 的疾病組[1]。部分毒物或藥物可導致心臟驟停或其他心臟相關急危重癥的惡性結局。由于毒物的作用機制不同，中毒患者群體的臨床診斷、治療和預后存在巨大差異，根據毒物類型制定相應的臨床管理模式十分必要。
美國心臟協會于 2023 年 9 月 18 日發布中毒所致心臟驟停及心臟危重癥患者的臨床管理指南（以下簡稱“2023 年指南”）[2]。該指南將《2020 年美國心臟協會心肺復蘇和心血管急救指南》（以下簡稱“2020 年指南”）里“特殊場景下的復蘇”章節中與中毒相關的診療建議獨立成章。基于結構化的證據回顧（文獻檢索截止時間為 2022 年 2 月），聚焦除基礎生命支持（basic life support, BLS）和高級生命支持（advanced life support, ALS）外的針對危重中毒患者的治療手段。針對苯二氮?類藥物（benzodiazepine, BZD）、β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、可卡因、氰化物、地高辛和相關強心苷類物質、局部麻醉藥（local anaesthetic, LA）、高鐵血紅蛋白血癥、阿片類物質、有機磷和氨基甲酸酯類藥物、鈉通道阻滯劑和擬交感神經物質導致的中毒，提出診療方案及應用靜脈-動脈體外膜肺氧合（venous-arterial extracorporeal membrane oxygenation, VA-ECMO）的建議，形成管理中毒導致心臟驟停或心臟危重癥患者的十大要點。2023 年指南更新較多，其內容涉及神經毒性、心臟毒性和其他藥（毒）物導致的心臟驟停或心臟危重癥患者的臨床管理，該文就神經毒性藥（毒）物致心臟驟停或心臟危重癥的診療建議進行解讀，以期對同行的診療有所幫助。
1 2023 年指南的十大要點
2023 年指南的十大要點包括：① 臨床醫師在進行中毒救治時，應及時咨詢醫學毒理學家、臨床毒理學家或當地毒理學中心專業人員，這有助于快速采取有效的治療手段；② 納洛酮可用于阿片類物質誘發的呼吸驟停；③ 對于危及生命的β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑中毒，建議早期采用大劑量胰島素治療方案；④ 標準的 ALS 聯合碳酸氫鈉可用于治療可卡因或其他鈉通道阻滯劑引起的惡性心律失常；⑤ 如果懷疑氰化物中毒，應立即給予患者羥鈷胺素（優先）或亞硝酸鈉加硫代硫酸鈉；⑥ 地高辛特異性免疫抗體片段可逆轉地高辛中毒引起的惡性心律失常；⑦ 靜脈注射 20%脂質乳劑可有效減輕危及生命的 LA 毒性，尤其是布比卡因中毒；⑧ 推薦使用鎮靜療法控制擬交感神經物質中毒患者的嚴重躁動癥狀，以避免高熱、酸中毒、橫紋肌溶解和器官損傷；⑨ 氟馬西尼治療 BZD 中毒引起的中樞神經系統和呼吸系統抑制的療效確切，但應注意其禁忌證和可能增加癲癇和心律失常發生的風險；⑩ 可考慮將 VA-ECMO 用于對其他治療反應不佳的中毒患者。其中，②④⑦⑧⑨為搶救神經毒性藥（毒）物導致的心臟驟停或心臟危重癥時，應注意的要點。
2 BZD
BZD 是常用的鎮靜催眠藥物，用于治療焦慮、失眠、癲癇發作和戒斷綜合征，但過量的 BZD 可導致呼吸抑制。病情進一步惡化導致的器官功能障礙是這類患者死亡的主要原因。針對 BZD 中毒導致的心臟驟停或急危重癥，2023 年指南共提出 4 條推薦意見。
單純 BZD 中毒的患者通常僅出現輕度低血壓和呼吸抑制，很少出現格拉斯哥昏迷評分低于 10 分[3-5]。當患者合并其他情況時，包括使用其他中樞神經系統抑制劑（如乙醇和阿片類物質）、存在影響通氣功能的基礎疾病（如慢性阻塞性肺疾病）、高齡[6]等，可能出現嚴重的呼吸抑制或呼吸驟停。因此，救治 BZD 中毒患者時，應先評估患者的呼吸功能、呼吸抑制風險。一旦發現患者有嚴重呼吸抑制或呼吸驟停時，需盡早開放氣道，必要時給予氣管插管、呼吸支持，同時搜索病因。懷疑合并阿片類物質中毒導致呼吸抑制或呼吸驟停時，應在給予其他拮抗劑前使用納洛酮（推薦級別 2a 級；證據水平 B-NR 級）。
氟馬西尼是低活性的 BZD 類似物，因可競爭性抑制γ-氨基丁酸 A 受體，既往被認為是 BZD 中毒的特效解毒劑，但有學者認為支持性治療足以應對 BZD 過量[7]。而且氟馬西尼治療 BZD 過量的不良事件發生風險是安慰劑組的 3.81 倍[8]。關于醫院儲備解毒劑的一項專家共識將氟馬西尼的應用范圍限定于治療醫源性 BZD 使用過量[9]，因為這類患者的 BZD 依賴史、癲癇發作史及其他用藥史等資料較完整。因此，2020 年指南重點強調氟馬西尼對不明原因昏迷患者的風險。然而，為控制不良反應發生風險而限制特效解毒劑的使用是不合理的。2023 年指南做出重大修改：首先強調氟馬西尼可能增加患者癲癇發作和心律失常的風險（推薦級別 3 級：有害；證據水平 B-R 級）；再根據 BZD 中毒患者的毒物種類，針對不同風險因素，優化應用方案，包括患者合并其他藥物中毒（特別是三環/四環類抗抑郁藥）、癲癇病史、寬 QRS 波以及長期使用 BZD 等[10]。在排除上述風險后，氟馬西尼仍是治療單純 BZD 中毒患者的有效手段（推薦級別 2a 級；證據水平 B-NR 級）。同時，2023 年指南也指出，氟馬西尼對 BZD 中毒引起的心臟驟停無效（推薦級別 3 級：無益；證據水平 C-EO 級）。總之，氟馬西尼是一種有效的 BZD 中毒解毒劑，但需要根據患者的具體情況決定是否使用。2023 年指南的修改雖然沒有引入新的臨床證據，但在強調對患者病情的具體分析的基礎上提出更詳細的推薦意見，體現了診療個體化和精準化的趨勢。
3 阿片類物質
阿片類物質濫用已成為社會關注的重點問題。2021 年美國阿片類物質相關死亡人數達 75477人[11]。針對阿片類物質導致的心臟驟停或急危重癥，2023 年指南從阿片類物質過量的急性期管理、納洛酮搶救成功后治療及非專業人員急救培訓 3 個方面提出 7 條推薦意見，與 2020 年指南對比，新增對非專業人員的急救培訓內容。
阿片類物質過量產生的毒性與中樞性呼吸抑制有關。患者在經歷呼吸抑制后，可進展為呼吸驟停，甚至心臟驟停。大多數死亡患者死于 12 h 內的呼吸衰竭。在阿片類物質過量的急性期，應首先迅速開放氣道，使用人工呼吸或球囊面罩通氣治療呼吸驟停，直到自主呼吸恢復。如果自主呼吸未恢復，則應繼續實施標準的 BLS/ALS 措施（推薦級別 1 級；證據水平 C-LD 級）。
阿片類物質中毒患者可合并其他藥物攝入，在緊急情況下，即使是專業人員也難以判斷患者的呼吸抑制及中樞抑制是否單純由阿片類物質引起，且目前沒有研究表明在心臟驟停期間使用納洛酮可以改善患者的預后。因此對于已知或疑似心臟驟停的患者，在沒有證據支持先使用納洛酮時，應優先采用標準的復蘇措施（推薦級別 1 級；證據水平 C-EO 級）；無論是業余施救者還是訓練有素的急救人員，都不應該以等待患者對納洛酮或其他干預措施的反應為理由，延遲啟動復蘇流程（推薦級別 1 級；證據水平 C-EO 級）；對于有脈搏但無正常呼吸或僅喘氣（即呼吸停止）的疑似阿片類物質過量患者，除提供標準的 BLS 和/或 ALS 外，應給予納洛酮（推薦級別 2a 級；證據水平 B-NR 級）。
阿片類物質毒性作用的起始時間與入體途徑、患者肝臟代謝速度及所用物質的親脂性等有關，口服攝入后 1～2 h 開始發揮作用，使用后絕大部分 24 h 排出體外。納洛酮是阿片受體拮抗劑，可預防或逆轉阿片類物質的作用，但其半衰期僅 60～90 min，短于阿片類物質的半衰期，因此對于危及生命的長效或者緩釋阿片類物質過量患者，單次給予納洛酮后，可能再次出現中樞抑制或呼吸抑制。雖然部分研究者認為給予納洛酮后對患者觀察 2 h，若生命體征正常則可出院[12]，但 Etherington 等[13]的研究發現，16.4%的阿片類物質中毒患者在出院 24 h 內再次出現低氧血癥。因此患者恢復自主呼吸后，需適當延長對患者的觀察期，直到阿片類物質毒性復發的風險降低（推薦級別 1 級；證據水平 C-LD 級）。對于特殊患者如老年、合并慢性肝臟功能不全、腎臟功能不全及慢性肺部疾病等患者，也需警惕再次出現呼吸抑制。如果患者再次出現中樞神經系統或呼吸系統抑制，應重復小劑量輸注納洛酮（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級），但具體在院觀察時間仍需進一步探究。
基于前瞻性研究結果，除常規治療手段外， 2023 年指南新增強調了科普教育對阿片類物質中毒患者救治的重要性。研究顯示，接受過阿片類物質過量急救培訓或教育的人群出現阿片類物質中毒時有更好的臨床結局[14-19]。加強在人群中開展阿片類物質中毒急救培訓，進行包括納洛酮使用在內的科普教育，對阿片類物質中毒患者的救治有益（推薦級別 2a 級；證據水平 B-R 級）。
4 可卡因
可卡因可抑制兒茶酚胺的再攝取過程，從而導致以心動過速、高血壓、高熱、多汗、精神運動活動增加和癲癇為特征的擬交感神經中毒綜合征[20]。因為缺乏特異性解毒劑，可卡因中毒患者的救治手段以對癥支持為主。針對其威脅生命安全的臨床癥狀，圍繞高熱、心動過速、高血壓 3 個方面，2023 年指南提出 4 條推薦意見。
急性可卡因中毒可引起去甲腎上腺素能釋放，后者通過激動血管α1 受體致血管收縮，造成血流量減少。皮膚血流量的驟減導致散熱障礙，引起患者高熱，體溫可高達 45℃。高熱進而誘發橫紋肌溶解、重要臟器功能損傷、彌漫性血管內凝血及代謝性酸中毒，甚至導致死亡。
高熱是可卡因中毒患者預后不良的標志[21-22]。及時降溫可有效降低可卡因中毒的病死率[23]。研究發現相較于冰毯、冰袋或血管內降溫等措施，蒸發散熱或冰水浴更能迅速降低體溫[21, 24-30]。Proulx 等[31]發現 2℃冰水浴可達到每分鐘 0.35℃的降溫效果，明顯優于其他降溫方式，這可能與后者增加了皮膚與低溫物質的接觸面積有關。2023 年指南強烈建議對可卡因中毒引起的危及生命的高熱應快速進行體外降溫（推薦級別 1 級；證據水平 C-LD 級）。動物實驗顯示利培酮可通過阻斷 5-羥色胺和多巴胺受體改善可卡因中毒相關的高熱[32]，但尚缺乏不同降溫方式對可卡因中毒患者預后影響的臨床研究。
可卡因中毒相關的心肌梗死、動脈粥樣硬化等心血管系統毒性事件的報道逐年增加[33-36]，心血管并發癥是可卡因中毒相關死亡的常見原因之一[37]。可卡因對鈉離子通道的阻滯作用導致心肌動作電位 0 時相的電傳導減慢，患者可出現寬 QRS 波心動過速[38-39]。動物實驗顯示，作為鈉通道阻滯劑，利多卡因可能通過抑制可卡因相關的心臟毒性，從而降低病死率[40]。雖然其臨床研究僅限于病例報告和小型回顧性研究[41-42]，但仍建議對可卡因中毒引起的寬 QRS 波心動過速給予利多卡因治療（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。此外，體內高代謝狀態繼發的代謝性酸中毒對心肌產生抑制作用，進一步增加心肌毒性。碳酸氫鈉可通過減輕酸中毒及逆轉鈉離子通道的阻滯作用改善心律失常[43]，雖其在可卡因中毒所致心律失常方面的臨床研究均為回顧性研究或者病例報道[43-48]，證據級別較低，但 2023 年指南仍建議對可卡因中毒引起的寬 QRS 波心動過速或心臟驟停可給予碳酸氫鈉（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。
多項回顧性臨床研究顯示，血管擴張劑可改善可卡因誘導的冠狀動脈痙攣、冠狀動脈血流和心肌氧供，甚至可幫助上述指標恢復至基線水平[49-53]。對于可卡因引起的冠狀動脈痙攣或高血壓急癥患者，可以考慮使用血管擴張劑（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。但目前仍缺乏評估血管擴張劑對心血管并發癥治療效果的大規模隨機對照研究及不同種類血管擴張劑（鈣通道阻滯劑、α1 腎上腺素能受體拮抗劑和硝酸酯類藥物）對不同人群的適用性分析。
擴血管藥物可有效緩解可卡因誘導的高血壓，但其治療心動過速、胸部不適的臨床效果及引發的不良藥物反應存在爭議[44, 51, 54-56]。Schindler 等[57]的研究提示鈣通道阻滯劑對松鼠猴可卡因中毒引起的心動過速及行為學改變均無明顯改善。2023 年指南中不再推薦對心動過速、胸部不適、躁動等癥狀的患者使用擴血管藥物。
5 擬交感神經物質
擬交感神經物質中毒由苯丙胺、卡西酮和合成大麻素受體激動劑等物質過量使用引起[2]。主要表現為由過量的兒茶酚胺釋放引起的代謝異常和精神運動增加的癥狀，包括心動過速、高血壓、躁動、癲癇發作、高熱、橫紋肌溶解和酸中毒[58-61]，可通過引起冠狀動脈痙攣、心肌收縮力障礙等導致心臟驟停[62-65]。與可卡因中毒類似，擬交感神經物質中毒缺乏特效解毒劑，因此 2023 年指南圍繞 4 種威脅生命安全的癥狀給出了 5 條推薦意見，包括躁動、高熱、冠狀動脈痙攣及心源性休克。
擬交感神經物質對兒茶酚胺受體的激動常引起譫妄等精神運動激越的表現，此時患者骨骼肌強烈收縮，機體產熱增加，嚴重時可致橫紋肌溶解。充分鎮靜可改善上述癥狀[66-68]。臨床中常用咪達唑侖、氟哌啶醇、勞拉西泮、氯胺酮等鎮靜劑治療。前瞻性研究顯示咪達唑侖可快速鎮靜，但呼吸抑制等并發癥的發生率增加[69-71]。動物實驗顯示氟哌啶醇能夠降低苯丙胺中毒大鼠的死亡率，地西泮能夠降低可卡因中毒大鼠的死亡率[72-73]，但缺乏臨床效果評估。2023 年指南建議使用鎮靜療法處理擬交感神經物質中毒引起的嚴重躁動（推薦級別 1 級；證據水平 B-NR 級）。
對于未充分鎮靜的患者，可短期給予物理約束控制躁動，但在無有效鎮靜的前提下，持續使用物理約束可能與高病死率相關[74-77]。因此，在未充分鎮靜的情況下，對患者長期使用物理約束具有潛在危害（推薦級別 3 級：有害；證據水平 C-LD 級）。
高熱與患者的不良結局相關。對擬交感神經物質中毒引起的高熱，2023 年指南建議進行快速體外降溫（推薦級別 1 級；證據水平 C-LD 級）。蒸發散熱和冰水浴對擬交感神經物質中毒患者有較好的快速降溫效果[78-80]。
擬交感神經物質中毒的另一個致命問題是冠狀動脈痙攣。即使在冠狀動脈正常的患者中，擬交感神經物質中毒引起的冠狀動脈痙攣也可導致心肌梗死[65, 81-83]。由于擬交感神經物質種類較多，除可卡因外，其他擬交感神經物質中毒的臨床研究基本為病例報告，臨床證據級別低，但也證實三硝酸甘油和酚妥拉明等擴血管藥物可緩解擬交感神經物質中毒導致的血管痙攣[76, 84]。2023 年指南建議使用擴血管藥物治療擬交感神經物質中毒引起的冠狀血管痙攣（推薦級別 2a 級；證據水平 C-EO 級）。
擬交感神經物質中毒可引發心碎綜合征（Takotsubo syndrome），這是一種以左心室可逆性局部收縮功能障礙為特征的綜合征，其引發的心源性休克可致命。該病理變化在幸存者中可以自愈，但在發病期間的臟器支持治療極其重要，尤其是循環系統的支持，包括 VA-ECMO、主動脈內球囊反搏（intra-aortic balloon pump, IABP）。病例報道顯示心源性休克期間對患者給予積極體外循環支持可明顯改善患者的臨床結局[81, 85-89]。基于以上證據，2023 年指南建議考慮對擬交感神經物質中毒引起的難治性心源性休克患者使用機械循環支持（如 IABP）或 VA-ECMO（推薦級別 2a 級；證據水平 C-EO 級）。目前，VA-ECMO 聯合 IABP 治療是否可改善重癥心源性休克患者的存活率尚存在爭議，但普遍認為二者聯合使用可以提高 ECMO 撤機率 [90-93]。此外，有研究提示二者聯合使用時，先 VA-ECMO 后 IABP 或二者同期使用的聯合輔助順序有助于提高患者出院生存率[92]，但需要更多臨床研究評估不同機械循環支持方式改善擬交感神經物質中毒相關心源性休克患者病情的效果。
6 LA
LA 能可逆地結合電壓門控鈉離子通道，影響神經信號傳導，阻斷疼痛信號傳遞。LA 過量時可導致 LA 全身毒性（LA systemic toxicity, LAST），表現為中樞神經系統癥狀和心血管癥狀。一項 93 例 LA 中毒病例的病例系列報告顯示，12%的病例出現心臟驟停，13%的病例出現室性心動過速和室顫[94]。針對 LA 中毒，2020 年指南僅推薦使用靜脈注射脂肪乳劑（intravenous lipid emulsion, ILE）治療布比卡因引起的 LAST。2023 年指南在此基礎上，圍繞 LAST 其他癥狀提出“對癥”的臨床治療建議，數量由 1 條更新至 5 條。
LAST 的經典病程模式為從最初的前驅癥狀（耳鳴、口周麻木和口中有金屬味等）逐漸發展為中樞神經系統癥狀（躁動、癲癇和意識喪失），出現高血壓和心動過速，進展為心臟傳導異常、心輸出量下降、心動過緩和低血壓，乃至心臟驟停[95-96]。LA 中毒患者的中樞神經系統癥狀應該引起臨床醫生的警惕，并應積極預防心血管毒性癥狀的發生。癲癇是 LA 中毒患者中最常見的中樞神經系統癥狀[94]，其誘導的缺氧和酸中毒可進一步加重 LA 的心臟毒性，及時使用 BZD 中止癲癇樣活動可預防 LA 相關的心臟毒性[97]。BZD 作為治療方案的一部分得到了成功救治案例的支持[98-100]，因此，2023 指南也建議給予 BZD 治療 LA 誘發的癲癇（推薦級別 1 級；證據水平 C-LD 級）。
對于 LA 中毒誘導的寬 QRS 波心動過速，2023 年指南建議酌情給予碳酸氫鈉（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。碳酸氫鈉可以逆轉 LA 對鈉離子通道的阻斷，同時糾正酸中毒和降低鉀離子濃度。動物實驗表明，相較于 ILE，碳酸氫鈉能夠更快逆轉布比卡因誘導的寬 QRS 波心電圖變化[101]。然而，支持使用高滲碳酸氫鈉溶液的證據僅來自病例報告[98, 100]。與此不同的是，美國局部麻醉與疼痛醫學學會（American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, ASRA）建議首選胺碘酮處理 LA 誘導的室性心動過速，避免使用利多卡因和普魯卡因胺[95]。對于 LA 中毒導致的低血壓，2023 年指南建議使用阿托品進行治療（推薦級別 2a 級；證據水平 C-EO 級）。其他指南尚無相關具體建議。
1998 年，ILE 治療 LAST 的方案被首次提出，8 年后正式進入臨床實踐[102]。雖然迄今為止，未見 ILE 治療 LAST 的高質量隨機對照試驗，但鑒于在過去臨床實踐中的有效性，ILE 治療 LAST 已被寫入國際指南或專家建議[2, 95, 103]。2023 年指南建議使用 ILE 治療 LA 中毒（推薦級別 1 級；證據水平 C-LD 級）。ASRA 則建議在早期識別 LA 中毒后，即可考慮給予 ILE[104]，因為早期給予 ILE 可以預防 LAST 進展[99, 103, 105]。脂質乳劑工作小組（由多個國際毒理學學會組成）對 ILE 治療 LAST 的態度則相對保守，其僅支持對布比卡因導致的重癥 LAST 選擇 ILE，并且建議在 ALS 之后實施；對 ILE 是否適用于其他類型 LA 中毒的問題則持中立態度[103]。另外，大量輸注脂質溶劑可能引發脂肪超載綜合征和胰腺炎等并發癥，對于輕癥患者，臨床醫生應充分權衡 ILE 的收益風險后再做決策。
此外，基于體外循環技術（如 VA-ECMO）在 LA 中毒合并難治性心源性休克患者中的成功應用[96, 106-107]，2023 年指南推薦 VA-ECMO 應用于此類中毒患者（推薦級別 1 級；證據水平 C-EO 級）。ASRA 甚至建議一旦發現 LA 中毒患者出現心血管毒性癥狀，就考慮啟動體外循環[95, 104]，而 2023 年指南鼓勵將 VA-ECMO 作為其他治療手段無效之后的備擇方案。
除上述推薦意見外，2023 年指南強調了 ALS 對 LA 中毒致心臟驟停患者的重要意義，這與 ASRA 的建議[95]一致。LA 導致心臟驟停患者的救治與普通心肺復蘇的機制有所不同。首先，呼吸支持在 LA 中毒患者的救治中居首要地位，通氣不足導致的缺氧、高碳酸血癥和酸中毒會加重 LAST。其次，ALS 除增加冠狀動脈灌注，還可降低心肌局部的 LA 濃度，只有當心肌 LA 濃度降低到離子通道阻滯效應濃度的閾值以下時，脂質乳劑才會產生正性肌力效應[95]。最后，搶救藥物的使用方案存在差異。動物研究表明，許多在 ALS 中用到的藥物可能使 LAST 結局惡化[102]。因此，臨床醫生必須對這些藥物保持警惕，包括但不限于β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、LA 和血管加壓素[104]，例如腎上腺素可能會加重后負荷和影響肺循環的氣體交換，因此 ASRA 建議采用較低的初始劑量（≤1 μg/kg）。
7 結語
我國的中毒診療服務體系正處于發展階段。受地理、經濟和文化等因素的影響，各地區的中毒診療水平尚存在差距。在 2020 年指南的基礎上，2023 年指南進行 73 條建議的重大更新，對危重中毒患者復蘇過程的管理建議更加細致，對不同中毒類型的管理提出一線治療方案和相關備擇方案的建議。但很多研究的證據水平仍然較低，這對臨床和科研人員既是挑戰，也是機遇。本文雖然僅對 2023 年指南中神經毒性物質中毒相關管理建議進行解讀，但相信其在幫助一線人員提升中毒診療水平和中毒相關心臟危重患者的臨床管理水平方面具有積極意義。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
中毒是急診科常見疾病。根據《2022 中國衛生健康統計年鑒》報告的數據，2021 年我國因中毒入住公立醫院的人數為 274399 人，中毒與損傷共同構成當年住院死亡率排名第 5 的疾病組[1]。部分毒物或藥物可導致心臟驟停或其他心臟相關急危重癥的惡性結局。由于毒物的作用機制不同，中毒患者群體的臨床診斷、治療和預后存在巨大差異，根據毒物類型制定相應的臨床管理模式十分必要。
美國心臟協會于 2023 年 9 月 18 日發布中毒所致心臟驟停及心臟危重癥患者的臨床管理指南（以下簡稱“2023 年指南”）[2]。該指南將《2020 年美國心臟協會心肺復蘇和心血管急救指南》（以下簡稱“2020 年指南”）里“特殊場景下的復蘇”章節中與中毒相關的診療建議獨立成章。基于結構化的證據回顧（文獻檢索截止時間為 2022 年 2 月），聚焦除基礎生命支持（basic life support, BLS）和高級生命支持（advanced life support, ALS）外的針對危重中毒患者的治療手段。針對苯二氮?類藥物（benzodiazepine, BZD）、β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、可卡因、氰化物、地高辛和相關強心苷類物質、局部麻醉藥（local anaesthetic, LA）、高鐵血紅蛋白血癥、阿片類物質、有機磷和氨基甲酸酯類藥物、鈉通道阻滯劑和擬交感神經物質導致的中毒，提出診療方案及應用靜脈-動脈體外膜肺氧合（venous-arterial extracorporeal membrane oxygenation, VA-ECMO）的建議，形成管理中毒導致心臟驟停或心臟危重癥患者的十大要點。2023 年指南更新較多，其內容涉及神經毒性、心臟毒性和其他藥（毒）物導致的心臟驟停或心臟危重癥患者的臨床管理，該文就神經毒性藥（毒）物致心臟驟停或心臟危重癥的診療建議進行解讀，以期對同行的診療有所幫助。
1 2023 年指南的十大要點
2023 年指南的十大要點包括：① 臨床醫師在進行中毒救治時，應及時咨詢醫學毒理學家、臨床毒理學家或當地毒理學中心專業人員，這有助于快速采取有效的治療手段；② 納洛酮可用于阿片類物質誘發的呼吸驟停；③ 對于危及生命的β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑中毒，建議早期采用大劑量胰島素治療方案；④ 標準的 ALS 聯合碳酸氫鈉可用于治療可卡因或其他鈉通道阻滯劑引起的惡性心律失常；⑤ 如果懷疑氰化物中毒，應立即給予患者羥鈷胺素（優先）或亞硝酸鈉加硫代硫酸鈉；⑥ 地高辛特異性免疫抗體片段可逆轉地高辛中毒引起的惡性心律失常；⑦ 靜脈注射 20%脂質乳劑可有效減輕危及生命的 LA 毒性，尤其是布比卡因中毒；⑧ 推薦使用鎮靜療法控制擬交感神經物質中毒患者的嚴重躁動癥狀，以避免高熱、酸中毒、橫紋肌溶解和器官損傷；⑨ 氟馬西尼治療 BZD 中毒引起的中樞神經系統和呼吸系統抑制的療效確切，但應注意其禁忌證和可能增加癲癇和心律失常發生的風險；⑩ 可考慮將 VA-ECMO 用于對其他治療反應不佳的中毒患者。其中，②④⑦⑧⑨為搶救神經毒性藥（毒）物導致的心臟驟停或心臟危重癥時，應注意的要點。
2 BZD
BZD 是常用的鎮靜催眠藥物，用于治療焦慮、失眠、癲癇發作和戒斷綜合征，但過量的 BZD 可導致呼吸抑制。病情進一步惡化導致的器官功能障礙是這類患者死亡的主要原因。針對 BZD 中毒導致的心臟驟停或急危重癥，2023 年指南共提出 4 條推薦意見。
單純 BZD 中毒的患者通常僅出現輕度低血壓和呼吸抑制，很少出現格拉斯哥昏迷評分低于 10 分[3-5]。當患者合并其他情況時，包括使用其他中樞神經系統抑制劑（如乙醇和阿片類物質）、存在影響通氣功能的基礎疾病（如慢性阻塞性肺疾病）、高齡[6]等，可能出現嚴重的呼吸抑制或呼吸驟停。因此，救治 BZD 中毒患者時，應先評估患者的呼吸功能、呼吸抑制風險。一旦發現患者有嚴重呼吸抑制或呼吸驟停時，需盡早開放氣道，必要時給予氣管插管、呼吸支持，同時搜索病因。懷疑合并阿片類物質中毒導致呼吸抑制或呼吸驟停時，應在給予其他拮抗劑前使用納洛酮（推薦級別 2a 級；證據水平 B-NR 級）。
氟馬西尼是低活性的 BZD 類似物，因可競爭性抑制γ-氨基丁酸 A 受體，既往被認為是 BZD 中毒的特效解毒劑，但有學者認為支持性治療足以應對 BZD 過量[7]。而且氟馬西尼治療 BZD 過量的不良事件發生風險是安慰劑組的 3.81 倍[8]。關于醫院儲備解毒劑的一項專家共識將氟馬西尼的應用范圍限定于治療醫源性 BZD 使用過量[9]，因為這類患者的 BZD 依賴史、癲癇發作史及其他用藥史等資料較完整。因此，2020 年指南重點強調氟馬西尼對不明原因昏迷患者的風險。然而，為控制不良反應發生風險而限制特效解毒劑的使用是不合理的。2023 年指南做出重大修改：首先強調氟馬西尼可能增加患者癲癇發作和心律失常的風險（推薦級別 3 級：有害；證據水平 B-R 級）；再根據 BZD 中毒患者的毒物種類，針對不同風險因素，優化應用方案，包括患者合并其他藥物中毒（特別是三環/四環類抗抑郁藥）、癲癇病史、寬 QRS 波以及長期使用 BZD 等[10]。在排除上述風險后，氟馬西尼仍是治療單純 BZD 中毒患者的有效手段（推薦級別 2a 級；證據水平 B-NR 級）。同時，2023 年指南也指出，氟馬西尼對 BZD 中毒引起的心臟驟停無效（推薦級別 3 級：無益；證據水平 C-EO 級）。總之，氟馬西尼是一種有效的 BZD 中毒解毒劑，但需要根據患者的具體情況決定是否使用。2023 年指南的修改雖然沒有引入新的臨床證據，但在強調對患者病情的具體分析的基礎上提出更詳細的推薦意見，體現了診療個體化和精準化的趨勢。
3 阿片類物質
阿片類物質濫用已成為社會關注的重點問題。2021 年美國阿片類物質相關死亡人數達 75477人[11]。針對阿片類物質導致的心臟驟停或急危重癥，2023 年指南從阿片類物質過量的急性期管理、納洛酮搶救成功后治療及非專業人員急救培訓 3 個方面提出 7 條推薦意見，與 2020 年指南對比，新增對非專業人員的急救培訓內容。
阿片類物質過量產生的毒性與中樞性呼吸抑制有關。患者在經歷呼吸抑制后，可進展為呼吸驟停，甚至心臟驟停。大多數死亡患者死于 12 h 內的呼吸衰竭。在阿片類物質過量的急性期，應首先迅速開放氣道，使用人工呼吸或球囊面罩通氣治療呼吸驟停，直到自主呼吸恢復。如果自主呼吸未恢復，則應繼續實施標準的 BLS/ALS 措施（推薦級別 1 級；證據水平 C-LD 級）。
阿片類物質中毒患者可合并其他藥物攝入，在緊急情況下，即使是專業人員也難以判斷患者的呼吸抑制及中樞抑制是否單純由阿片類物質引起，且目前沒有研究表明在心臟驟停期間使用納洛酮可以改善患者的預后。因此對于已知或疑似心臟驟停的患者，在沒有證據支持先使用納洛酮時，應優先采用標準的復蘇措施（推薦級別 1 級；證據水平 C-EO 級）；無論是業余施救者還是訓練有素的急救人員，都不應該以等待患者對納洛酮或其他干預措施的反應為理由，延遲啟動復蘇流程（推薦級別 1 級；證據水平 C-EO 級）；對于有脈搏但無正常呼吸或僅喘氣（即呼吸停止）的疑似阿片類物質過量患者，除提供標準的 BLS 和/或 ALS 外，應給予納洛酮（推薦級別 2a 級；證據水平 B-NR 級）。
阿片類物質毒性作用的起始時間與入體途徑、患者肝臟代謝速度及所用物質的親脂性等有關，口服攝入后 1～2 h 開始發揮作用，使用后絕大部分 24 h 排出體外。納洛酮是阿片受體拮抗劑，可預防或逆轉阿片類物質的作用，但其半衰期僅 60～90 min，短于阿片類物質的半衰期，因此對于危及生命的長效或者緩釋阿片類物質過量患者，單次給予納洛酮后，可能再次出現中樞抑制或呼吸抑制。雖然部分研究者認為給予納洛酮后對患者觀察 2 h，若生命體征正常則可出院[12]，但 Etherington 等[13]的研究發現，16.4%的阿片類物質中毒患者在出院 24 h 內再次出現低氧血癥。因此患者恢復自主呼吸后，需適當延長對患者的觀察期，直到阿片類物質毒性復發的風險降低（推薦級別 1 級；證據水平 C-LD 級）。對于特殊患者如老年、合并慢性肝臟功能不全、腎臟功能不全及慢性肺部疾病等患者，也需警惕再次出現呼吸抑制。如果患者再次出現中樞神經系統或呼吸系統抑制，應重復小劑量輸注納洛酮（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級），但具體在院觀察時間仍需進一步探究。
基于前瞻性研究結果，除常規治療手段外， 2023 年指南新增強調了科普教育對阿片類物質中毒患者救治的重要性。研究顯示，接受過阿片類物質過量急救培訓或教育的人群出現阿片類物質中毒時有更好的臨床結局[14-19]。加強在人群中開展阿片類物質中毒急救培訓，進行包括納洛酮使用在內的科普教育，對阿片類物質中毒患者的救治有益（推薦級別 2a 級；證據水平 B-R 級）。
4 可卡因
可卡因可抑制兒茶酚胺的再攝取過程，從而導致以心動過速、高血壓、高熱、多汗、精神運動活動增加和癲癇為特征的擬交感神經中毒綜合征[20]。因為缺乏特異性解毒劑，可卡因中毒患者的救治手段以對癥支持為主。針對其威脅生命安全的臨床癥狀，圍繞高熱、心動過速、高血壓 3 個方面，2023 年指南提出 4 條推薦意見。
急性可卡因中毒可引起去甲腎上腺素能釋放，后者通過激動血管α1 受體致血管收縮，造成血流量減少。皮膚血流量的驟減導致散熱障礙，引起患者高熱，體溫可高達 45℃。高熱進而誘發橫紋肌溶解、重要臟器功能損傷、彌漫性血管內凝血及代謝性酸中毒，甚至導致死亡。
高熱是可卡因中毒患者預后不良的標志[21-22]。及時降溫可有效降低可卡因中毒的病死率[23]。研究發現相較于冰毯、冰袋或血管內降溫等措施，蒸發散熱或冰水浴更能迅速降低體溫[21, 24-30]。Proulx 等[31]發現 2℃冰水浴可達到每分鐘 0.35℃的降溫效果，明顯優于其他降溫方式，這可能與后者增加了皮膚與低溫物質的接觸面積有關。2023 年指南強烈建議對可卡因中毒引起的危及生命的高熱應快速進行體外降溫（推薦級別 1 級；證據水平 C-LD 級）。動物實驗顯示利培酮可通過阻斷 5-羥色胺和多巴胺受體改善可卡因中毒相關的高熱[32]，但尚缺乏不同降溫方式對可卡因中毒患者預后影響的臨床研究。
可卡因中毒相關的心肌梗死、動脈粥樣硬化等心血管系統毒性事件的報道逐年增加[33-36]，心血管并發癥是可卡因中毒相關死亡的常見原因之一[37]。可卡因對鈉離子通道的阻滯作用導致心肌動作電位 0 時相的電傳導減慢，患者可出現寬 QRS 波心動過速[38-39]。動物實驗顯示，作為鈉通道阻滯劑，利多卡因可能通過抑制可卡因相關的心臟毒性，從而降低病死率[40]。雖然其臨床研究僅限于病例報告和小型回顧性研究[41-42]，但仍建議對可卡因中毒引起的寬 QRS 波心動過速給予利多卡因治療（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。此外，體內高代謝狀態繼發的代謝性酸中毒對心肌產生抑制作用，進一步增加心肌毒性。碳酸氫鈉可通過減輕酸中毒及逆轉鈉離子通道的阻滯作用改善心律失常[43]，雖其在可卡因中毒所致心律失常方面的臨床研究均為回顧性研究或者病例報道[43-48]，證據級別較低，但 2023 年指南仍建議對可卡因中毒引起的寬 QRS 波心動過速或心臟驟停可給予碳酸氫鈉（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。
多項回顧性臨床研究顯示，血管擴張劑可改善可卡因誘導的冠狀動脈痙攣、冠狀動脈血流和心肌氧供，甚至可幫助上述指標恢復至基線水平[49-53]。對于可卡因引起的冠狀動脈痙攣或高血壓急癥患者，可以考慮使用血管擴張劑（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。但目前仍缺乏評估血管擴張劑對心血管并發癥治療效果的大規模隨機對照研究及不同種類血管擴張劑（鈣通道阻滯劑、α1 腎上腺素能受體拮抗劑和硝酸酯類藥物）對不同人群的適用性分析。
擴血管藥物可有效緩解可卡因誘導的高血壓，但其治療心動過速、胸部不適的臨床效果及引發的不良藥物反應存在爭議[44, 51, 54-56]。Schindler 等[57]的研究提示鈣通道阻滯劑對松鼠猴可卡因中毒引起的心動過速及行為學改變均無明顯改善。2023 年指南中不再推薦對心動過速、胸部不適、躁動等癥狀的患者使用擴血管藥物。
5 擬交感神經物質
擬交感神經物質中毒由苯丙胺、卡西酮和合成大麻素受體激動劑等物質過量使用引起[2]。主要表現為由過量的兒茶酚胺釋放引起的代謝異常和精神運動增加的癥狀，包括心動過速、高血壓、躁動、癲癇發作、高熱、橫紋肌溶解和酸中毒[58-61]，可通過引起冠狀動脈痙攣、心肌收縮力障礙等導致心臟驟停[62-65]。與可卡因中毒類似，擬交感神經物質中毒缺乏特效解毒劑，因此 2023 年指南圍繞 4 種威脅生命安全的癥狀給出了 5 條推薦意見，包括躁動、高熱、冠狀動脈痙攣及心源性休克。
擬交感神經物質對兒茶酚胺受體的激動常引起譫妄等精神運動激越的表現，此時患者骨骼肌強烈收縮，機體產熱增加，嚴重時可致橫紋肌溶解。充分鎮靜可改善上述癥狀[66-68]。臨床中常用咪達唑侖、氟哌啶醇、勞拉西泮、氯胺酮等鎮靜劑治療。前瞻性研究顯示咪達唑侖可快速鎮靜，但呼吸抑制等并發癥的發生率增加[69-71]。動物實驗顯示氟哌啶醇能夠降低苯丙胺中毒大鼠的死亡率，地西泮能夠降低可卡因中毒大鼠的死亡率[72-73]，但缺乏臨床效果評估。2023 年指南建議使用鎮靜療法處理擬交感神經物質中毒引起的嚴重躁動（推薦級別 1 級；證據水平 B-NR 級）。
對于未充分鎮靜的患者，可短期給予物理約束控制躁動，但在無有效鎮靜的前提下，持續使用物理約束可能與高病死率相關[74-77]。因此，在未充分鎮靜的情況下，對患者長期使用物理約束具有潛在危害（推薦級別 3 級：有害；證據水平 C-LD 級）。
高熱與患者的不良結局相關。對擬交感神經物質中毒引起的高熱，2023 年指南建議進行快速體外降溫（推薦級別 1 級；證據水平 C-LD 級）。蒸發散熱和冰水浴對擬交感神經物質中毒患者有較好的快速降溫效果[78-80]。
擬交感神經物質中毒的另一個致命問題是冠狀動脈痙攣。即使在冠狀動脈正常的患者中，擬交感神經物質中毒引起的冠狀動脈痙攣也可導致心肌梗死[65, 81-83]。由于擬交感神經物質種類較多，除可卡因外，其他擬交感神經物質中毒的臨床研究基本為病例報告，臨床證據級別低，但也證實三硝酸甘油和酚妥拉明等擴血管藥物可緩解擬交感神經物質中毒導致的血管痙攣[76, 84]。2023 年指南建議使用擴血管藥物治療擬交感神經物質中毒引起的冠狀血管痙攣（推薦級別 2a 級；證據水平 C-EO 級）。
擬交感神經物質中毒可引發心碎綜合征（Takotsubo syndrome），這是一種以左心室可逆性局部收縮功能障礙為特征的綜合征，其引發的心源性休克可致命。該病理變化在幸存者中可以自愈，但在發病期間的臟器支持治療極其重要，尤其是循環系統的支持，包括 VA-ECMO、主動脈內球囊反搏（intra-aortic balloon pump, IABP）。病例報道顯示心源性休克期間對患者給予積極體外循環支持可明顯改善患者的臨床結局[81, 85-89]。基于以上證據，2023 年指南建議考慮對擬交感神經物質中毒引起的難治性心源性休克患者使用機械循環支持（如 IABP）或 VA-ECMO（推薦級別 2a 級；證據水平 C-EO 級）。目前，VA-ECMO 聯合 IABP 治療是否可改善重癥心源性休克患者的存活率尚存在爭議，但普遍認為二者聯合使用可以提高 ECMO 撤機率 [90-93]。此外，有研究提示二者聯合使用時，先 VA-ECMO 后 IABP 或二者同期使用的聯合輔助順序有助于提高患者出院生存率[92]，但需要更多臨床研究評估不同機械循環支持方式改善擬交感神經物質中毒相關心源性休克患者病情的效果。
6 LA
LA 能可逆地結合電壓門控鈉離子通道，影響神經信號傳導，阻斷疼痛信號傳遞。LA 過量時可導致 LA 全身毒性（LA systemic toxicity, LAST），表現為中樞神經系統癥狀和心血管癥狀。一項 93 例 LA 中毒病例的病例系列報告顯示，12%的病例出現心臟驟停，13%的病例出現室性心動過速和室顫[94]。針對 LA 中毒，2020 年指南僅推薦使用靜脈注射脂肪乳劑（intravenous lipid emulsion, ILE）治療布比卡因引起的 LAST。2023 年指南在此基礎上，圍繞 LAST 其他癥狀提出“對癥”的臨床治療建議，數量由 1 條更新至 5 條。
LAST 的經典病程模式為從最初的前驅癥狀（耳鳴、口周麻木和口中有金屬味等）逐漸發展為中樞神經系統癥狀（躁動、癲癇和意識喪失），出現高血壓和心動過速，進展為心臟傳導異常、心輸出量下降、心動過緩和低血壓，乃至心臟驟停[95-96]。LA 中毒患者的中樞神經系統癥狀應該引起臨床醫生的警惕，并應積極預防心血管毒性癥狀的發生。癲癇是 LA 中毒患者中最常見的中樞神經系統癥狀[94]，其誘導的缺氧和酸中毒可進一步加重 LA 的心臟毒性，及時使用 BZD 中止癲癇樣活動可預防 LA 相關的心臟毒性[97]。BZD 作為治療方案的一部分得到了成功救治案例的支持[98-100]，因此，2023 指南也建議給予 BZD 治療 LA 誘發的癲癇（推薦級別 1 級；證據水平 C-LD 級）。
對于 LA 中毒誘導的寬 QRS 波心動過速，2023 年指南建議酌情給予碳酸氫鈉（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。碳酸氫鈉可以逆轉 LA 對鈉離子通道的阻斷，同時糾正酸中毒和降低鉀離子濃度。動物實驗表明，相較于 ILE，碳酸氫鈉能夠更快逆轉布比卡因誘導的寬 QRS 波心電圖變化[101]。然而，支持使用高滲碳酸氫鈉溶液的證據僅來自病例報告[98, 100]。與此不同的是，美國局部麻醉與疼痛醫學學會（American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, ASRA）建議首選胺碘酮處理 LA 誘導的室性心動過速，避免使用利多卡因和普魯卡因胺[95]。對于 LA 中毒導致的低血壓，2023 年指南建議使用阿托品進行治療（推薦級別 2a 級；證據水平 C-EO 級）。其他指南尚無相關具體建議。
1998 年，ILE 治療 LAST 的方案被首次提出，8 年后正式進入臨床實踐[102]。雖然迄今為止，未見 ILE 治療 LAST 的高質量隨機對照試驗，但鑒于在過去臨床實踐中的有效性，ILE 治療 LAST 已被寫入國際指南或專家建議[2, 95, 103]。2023 年指南建議使用 ILE 治療 LA 中毒（推薦級別 1 級；證據水平 C-LD 級）。ASRA 則建議在早期識別 LA 中毒后，即可考慮給予 ILE[104]，因為早期給予 ILE 可以預防 LAST 進展[99, 103, 105]。脂質乳劑工作小組（由多個國際毒理學學會組成）對 ILE 治療 LAST 的態度則相對保守，其僅支持對布比卡因導致的重癥 LAST 選擇 ILE，并且建議在 ALS 之后實施；對 ILE 是否適用于其他類型 LA 中毒的問題則持中立態度[103]。另外，大量輸注脂質溶劑可能引發脂肪超載綜合征和胰腺炎等并發癥，對于輕癥患者，臨床醫生應充分權衡 ILE 的收益風險后再做決策。
此外，基于體外循環技術（如 VA-ECMO）在 LA 中毒合并難治性心源性休克患者中的成功應用[96, 106-107]，2023 年指南推薦 VA-ECMO 應用于此類中毒患者（推薦級別 1 級；證據水平 C-EO 級）。ASRA 甚至建議一旦發現 LA 中毒患者出現心血管毒性癥狀，就考慮啟動體外循環[95, 104]，而 2023 年指南鼓勵將 VA-ECMO 作為其他治療手段無效之后的備擇方案。
除上述推薦意見外，2023 年指南強調了 ALS 對 LA 中毒致心臟驟停患者的重要意義，這與 ASRA 的建議[95]一致。LA 導致心臟驟停患者的救治與普通心肺復蘇的機制有所不同。首先，呼吸支持在 LA 中毒患者的救治中居首要地位，通氣不足導致的缺氧、高碳酸血癥和酸中毒會加重 LAST。其次，ALS 除增加冠狀動脈灌注，還可降低心肌局部的 LA 濃度，只有當心肌 LA 濃度降低到離子通道阻滯效應濃度的閾值以下時，脂質乳劑才會產生正性肌力效應[95]。最后，搶救藥物的使用方案存在差異。動物研究表明，許多在 ALS 中用到的藥物可能使 LAST 結局惡化[102]。因此，臨床醫生必須對這些藥物保持警惕，包括但不限于β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、LA 和血管加壓素[104]，例如腎上腺素可能會加重后負荷和影響肺循環的氣體交換，因此 ASRA 建議采用較低的初始劑量（≤1 μg/kg）。
7 結語
我國的中毒診療服務體系正處于發展階段。受地理、經濟和文化等因素的影響，各地區的中毒診療水平尚存在差距。在 2020 年指南的基礎上，2023 年指南進行 73 條建議的重大更新，對危重中毒患者復蘇過程的管理建議更加細致，對不同中毒類型的管理提出一線治療方案和相關備擇方案的建議。但很多研究的證據水平仍然較低，這對臨床和科研人員既是挑戰，也是機遇。本文雖然僅對 2023 年指南中神經毒性物質中毒相關管理建議進行解讀，但相信其在幫助一線人員提升中毒診療水平和中毒相關心臟危重患者的臨床管理水平方面具有積極意義。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。