引用本文： 胡周全, 江朋, 唐勇, 徐寶麗, 張蜀. 全身免疫炎癥指數及美國國立衛生研究院卒中量表評分對急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后短期預后的評估效力分析. 華西醫學, 2024, 39(5): 699-704. doi: 10.7507/1002-0179.202311160 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke, AIS）是由血栓或栓子阻塞大腦動脈引起的，常導致患者遺留肢體功能障礙而不能獨立進行日常活動，是全球永久性殘疾的主要原因[1]。靜脈溶栓治療是目前改善 AIS 患者預后的最主要方法，但仍有近一半患者溶栓治療后預后不佳[2-3]。探索早期、準確評估患者神經功能預后的模型仍然至關重要。既往研究顯示，炎癥反應與 AIS 的發生、發展、預后都緊密相關[4]。全身免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index, SII）是一種依賴于外周血中性粒細胞計數、血小板計數及淋巴細胞計數的新型免疫炎癥標志物，研究發現 SII 對腫瘤、未接受靜脈溶栓治療、腦出血等患者的預后結局有一定的預測價值[5-7]。目前 SII 與接受靜脈溶栓患者預后相關性的研究較少，本研究擬分析 SII 與接受靜脈溶栓治療 AIS 患者神經功能預后的相關性，為臨床醫生制定有效醫療決策、改善腦卒中患者出院后生活質量提供依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
回顧性分析 2022 年 3 月—2023 年 3 月就診于成都市第二人民醫院行靜脈溶栓治療的 AIS 患者。納入標準：① 符合中華醫學會神經病學分會 2018 年頒布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[8]；② 發病后 6 h 內就診，且接受靜脈溶栓治療。排除標準：① 合并血液系統疾病、嚴重肝腎功能障礙、惡性腫瘤終末期或自身免疫性疾病；② 既往有嚴重神經功能缺陷［入院改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale, mRS）評分>2 分］。本研究已通過成都第二人民醫院醫學倫理審查委員會審查，批件編號：2023496。
1.2 治療方法
所有患者在就診后均通過卒中綠色通道完善血液學、頭部影像學檢查，并行靜脈溶栓治療，溶栓后給予符合指南的藥物治療[8]。發病距就診時間<4.5 h 者，溶栓治療使用阿替普酶，按照 0.9 mg/kg 標準，初始在 1 min 內靜脈注射 10%，剩余部分在 1 h 內靜脈持續泵入。發病距就診時間 4.5～6.0 h 者，使用尿激酶 150 萬 U 加入生理鹽水 100 mL 持續靜脈泵入，30 min 泵入完畢。
1.3 資料收集
1.3.1 基本資料
收集患者性別、年齡、發病距溶栓時間等，以及心房顫動（房顫）史、糖尿病史、高血壓史、吸煙史等既往史。
1.3.2 實驗室資料
收集患者入院時首次實驗室檢驗結果，包括血常規、血生化、血脂、空腹血糖等指標。計算入院時 SII，計算方法為：SII=中性粒細胞計數（×109/L）×血小板細胞（×109/L）/淋巴細胞計數（×109/L）[9]。
1.3.3 神經功能評分
收集患者入院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）評分、溶栓后即刻 NIHSS 評分、出院后 3 個月的 mRS 評分。
1.4 預后評估及分組
根據患者出院后 3 個月時的 mRS 評分進行神經功能評估，如果 mRS 評分≤2 分，則認為預后良好；若 mRS 評分>2 分，則視作預后不良。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 26.0 軟件進行數據分析處理。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；非正態分布的計量資料則以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗；計數資料采用例數和/或百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。運用多因素二分類 logistic 回歸分析篩選出影響 AIS 患者神經功能預后的因素。將入院時 SII 及溶栓后即刻 NIHSS 評分作為自變量再次進行多因素二分類 logistic 回歸分析，保存預測概率值，運用受試者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線分析該概率值預測 AIS 患者神經功能預后不良的效力，并與入院時 SII 和溶栓后即刻 NIHSS 評分單獨的預測效力進行比較。運用 Pearson 相關分析入院時 SII 與神經功能評分相關指標的關聯。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者基本資料
按照納入與排除標準共納入患者 213 例，其中男 125 例（58.7%），女 88 例（41.3%）；年齡（67.5±20.5）歲。隨訪至出院后 3 個月，共有 88 例（41.3%）預后不良。預后不良與預后良好組患者間年齡、房顫史、發病至溶栓時間、入院時白細胞計數、入院時血紅蛋白、入院時尿酸、入院時 SII、入院后空腹血糖、入院時 NIHSS 評分，以及溶栓后即刻 NIHSS 評分差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。
表1
預后良好與預后不良的 AIS 患者基本資料比較
2.2 影響 AIS 患者預后的因素
將單因素分析中 P<0.05 的房顫史（0 表示無；1 表示有）以及年齡、發病距溶栓時間、入院時血紅蛋白、入院時尿酸、入院時 SII、入院后空腹血糖、溶栓后即刻 NIHSS 評分（均為連續變量）納入多因素 logistic 回歸分析，結果顯示年齡、發病距溶栓時間、入院時尿酸、入院時 SII、入院后空腹血糖、溶栓后即刻 NIHSS 評分是患者預后不良的獨立危險因素（P<0.05）。見表2。
表2
AIS 患者靜脈溶栓治療后預后不良的多因素 logistic 回歸分析
2.3 各指標預估 AIS 患者預后不良的效力
入院時 SII 預估患者預后不良的 AUC 為 0.715，溶栓后即刻 NIHSS 評分預估患者預后不良 AUC 為 0.866，入院時 SII 聯合溶栓后即刻 NIHSS 預估效能 AUC 為 0.875，見表3、圖1。
表3
各指標對 AIS 患者預后的評估效力
圖1
各指標預估 AIS 患者預后的受試者操作特征曲線
AIS：急性缺血性腦卒中；NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表；SII：全身免疫炎癥指數；預測概率：入院后 SII 與溶栓后即刻 NIHSS 評分的聯合預測概率
2.4 入院時 SII 與神經功能評分的相關性分析
Pearson 相關性分析顯示，患者入院時 SII 與入院時 NIHSS 評分、溶栓后即刻 NIHSS 評分以及出院后 3 個月 mRS 評分均呈正相關（P<0.05）。見表4。
表4
入院時 SII 與神經功能評分的相關性分析
3 討論
AIS 是我國最常見的腦卒中類型，占腦卒中的 69.6%～70.8%[8]，同時也是導致殘疾的主要因素之一。靜脈溶栓治療是目前治療 AIS 患者最重要的方法，但總體有效率不足一半[3]。探尋溶栓治療后早期、準確預測患者預后的危險因素，可幫助醫生優化治療方案，進而改善腦卒中患者的預后。
既往研究表明，缺血性卒中是由動脈粥樣硬化引發的一種血管疾病[10]。這種疾病本質上是一種慢性的全身炎癥性血管疾病。在動脈粥樣硬化進展過程中，免疫和炎癥反應相互之間具有密切聯系，并對患者的預后產生重大影響[11-12]。有學者認為，這種免疫炎癥反應在缺血損傷后 24 h 內發生，通過誘導小膠質細胞活化，導致更多的細胞因子和腦血管內黏附分子生成，最終引發、加重腦損傷[13]。SII 是一個全新的免疫學炎癥標志物，它依賴于中性粒細胞、血小板和淋巴細胞 3 個指標進行計算。本研究發現，SII 是患者神經功能預后不良的獨立危險因素，指數越高，預后越差，且能獨立預測患者預后，有中等預測效能（AUC=0.715），當其截斷值為 868.55×109/L 時，靈敏度為 55.7%，特異度為 84.0%。中性粒細胞與炎癥反應有關，可以通過激活巨噬細胞、促進單核細胞募集和細胞毒性來加速動脈粥樣硬化的各個階段[11]；血小板黏附于血管壁，增強白細胞聚集，并在白細胞侵入動脈粥樣硬化斑塊之前啟動動脈粥樣硬化進展，對炎癥、形成血栓以及發展為動脈粥樣硬化起重要作用[14]；而淋巴細胞則參與炎癥反應的調節，可阻礙動脈粥樣硬化的形成[12]。雖然既往研究發現中性粒細胞、淋巴細胞、血小板等單一指標也可評估患者預后，但其易受其他因素影響而導致結果偏倚[15]。因此，SII 能更客觀反映宿主炎癥和免疫應答狀態。研究發現，SII 不僅與 AIS 嚴重程度及預后相關[6]，還與卒中后肺炎發生率有關[16-17]。本研究還發現入院時 SII 與入院時 NIHSS 評分、溶栓后即刻 NIHSS 評分以及出院后 3 個月 mRS 評分呈正相關，說明免疫炎癥反應與 AIS 患者發病、疾病發展、恢復均有顯著相關性。
入院時 NIHSS 評分被廣泛用于預測 AIS 患者靜脈溶栓后的神經功能預后，而溶栓后即刻 NIHSS 評分對患者預后的評估則研究較少。Liu 等[18]的研究發現，在 878 例 AIS 患者中，靜脈溶栓治療后的 NIHSS 評分是一個獨立的風險因素，每提高 1 分，患者的院內神經功能不良風險就會增加 28.6%。該結果與本研究結果相符。然而，有研究提出：卒中引起的所有體征并非都被記錄在 NIHSS 中，NIHSS 對前循環卒中引起的功能缺損高度加權，而后循環卒中引起的功能缺損得分較少，且可能低估右側和左側大腦半球的損傷程度[19]。而且 NIHSS 評分須由經驗豐富的醫務人員評估，計算項目較多，相對復雜，不利于急診醫務人員快速評估。
本研究顯示發病距溶栓時間是 AIS 靜脈溶栓后神經功能預后不良的獨立危險因素。既往大量研究發現，縮短發病距溶栓時間可降低院內死亡率，并減少顱內出血發病率、改善出院后的神經功能結局[20-21]。因此，AIS 患者發病后越早獲得溶栓治療，預后結局獲益越多。
本研究發現入院時尿酸水平與 AIS 患者預后相關，入院時尿酸水平越高，預后越差。有研究認為，高尿酸血癥可促進促炎因子的合成，破壞血腦屏障，導致預后不良[22]。也有研究發現，較高的尿酸水平可增加低密度脂蛋白氧化、減少內皮一氧化氮合酶導致內皮功能障礙，并增加血小板源性生長因子的產生，最大限度地提高血小板黏附，導致血栓形成和動脈閉塞，導致預后不良[23]。然而，也有研究指出尿酸是一個強力的抗氧化物，同時還能夠有效地消除自由基和單線態氧，這樣可以避免因為氧化損害導致腦卒中后神經系統惡化[24]。目前血清尿酸水平與缺血性卒中患者預后相關性還需更多的研究以證實。
本研究中發現空腹血糖水平升高也是 AIS 溶栓治療后 3 個月神經功能預后不良的獨立危險因素。高血糖可通過加重缺血腦組織酸中毒，從而加重腦損傷而使結局惡化，還可增加活性氧自由基生成而導致血腦屏障的破壞和局灶性病變[25]。高血糖還可導致線粒體功能障礙，誘發氧化應激反應，加重腦缺血再灌注損傷[26]。Xing 等[27]對
綜上所述，入院時 SII 及溶栓后即刻 NIHSS 評分均能預估 AIS 患者中接受急診靜脈溶栓治療者的短期神經功能預后。入院時 SII 與 AIS 發生、發展、轉歸均有顯著相關性，且指標獲取容易，操作簡便，準確率較高，更適合一線醫務人員。入院時 SII 與溶栓后即刻 NIHSS 評分聯合可提高預估效能，值得推廣。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke, AIS）是由血栓或栓子阻塞大腦動脈引起的，常導致患者遺留肢體功能障礙而不能獨立進行日常活動，是全球永久性殘疾的主要原因[1]。靜脈溶栓治療是目前改善 AIS 患者預后的最主要方法，但仍有近一半患者溶栓治療后預后不佳[2-3]。探索早期、準確評估患者神經功能預后的模型仍然至關重要。既往研究顯示，炎癥反應與 AIS 的發生、發展、預后都緊密相關[4]。全身免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index, SII）是一種依賴于外周血中性粒細胞計數、血小板計數及淋巴細胞計數的新型免疫炎癥標志物，研究發現 SII 對腫瘤、未接受靜脈溶栓治療、腦出血等患者的預后結局有一定的預測價值[5-7]。目前 SII 與接受靜脈溶栓患者預后相關性的研究較少，本研究擬分析 SII 與接受靜脈溶栓治療 AIS 患者神經功能預后的相關性，為臨床醫生制定有效醫療決策、改善腦卒中患者出院后生活質量提供依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
回顧性分析 2022 年 3 月—2023 年 3 月就診于成都市第二人民醫院行靜脈溶栓治療的 AIS 患者。納入標準：① 符合中華醫學會神經病學分會 2018 年頒布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[8]；② 發病后 6 h 內就診，且接受靜脈溶栓治療。排除標準：① 合并血液系統疾病、嚴重肝腎功能障礙、惡性腫瘤終末期或自身免疫性疾病；② 既往有嚴重神經功能缺陷［入院改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale, mRS）評分>2 分］。本研究已通過成都第二人民醫院醫學倫理審查委員會審查，批件編號：2023496。
1.2 治療方法
所有患者在就診后均通過卒中綠色通道完善血液學、頭部影像學檢查，并行靜脈溶栓治療，溶栓后給予符合指南的藥物治療[8]。發病距就診時間<4.5 h 者，溶栓治療使用阿替普酶，按照 0.9 mg/kg 標準，初始在 1 min 內靜脈注射 10%，剩余部分在 1 h 內靜脈持續泵入。發病距就診時間 4.5～6.0 h 者，使用尿激酶 150 萬 U 加入生理鹽水 100 mL 持續靜脈泵入，30 min 泵入完畢。
1.3 資料收集
1.3.1 基本資料
收集患者性別、年齡、發病距溶栓時間等，以及心房顫動（房顫）史、糖尿病史、高血壓史、吸煙史等既往史。
1.3.2 實驗室資料
收集患者入院時首次實驗室檢驗結果，包括血常規、血生化、血脂、空腹血糖等指標。計算入院時 SII，計算方法為：SII=中性粒細胞計數（×109/L）×血小板細胞（×109/L）/淋巴細胞計數（×109/L）[9]。
1.3.3 神經功能評分
收集患者入院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）評分、溶栓后即刻 NIHSS 評分、出院后 3 個月的 mRS 評分。
1.4 預后評估及分組
根據患者出院后 3 個月時的 mRS 評分進行神經功能評估，如果 mRS 評分≤2 分，則認為預后良好；若 mRS 評分>2 分，則視作預后不良。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 26.0 軟件進行數據分析處理。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；非正態分布的計量資料則以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗；計數資料采用例數和/或百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。運用多因素二分類 logistic 回歸分析篩選出影響 AIS 患者神經功能預后的因素。將入院時 SII 及溶栓后即刻 NIHSS 評分作為自變量再次進行多因素二分類 logistic 回歸分析，保存預測概率值，運用受試者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線分析該概率值預測 AIS 患者神經功能預后不良的效力，并與入院時 SII 和溶栓后即刻 NIHSS 評分單獨的預測效力進行比較。運用 Pearson 相關分析入院時 SII 與神經功能評分相關指標的關聯。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者基本資料
按照納入與排除標準共納入患者 213 例，其中男 125 例（58.7%），女 88 例（41.3%）；年齡（67.5±20.5）歲。隨訪至出院后 3 個月，共有 88 例（41.3%）預后不良。預后不良與預后良好組患者間年齡、房顫史、發病至溶栓時間、入院時白細胞計數、入院時血紅蛋白、入院時尿酸、入院時 SII、入院后空腹血糖、入院時 NIHSS 評分，以及溶栓后即刻 NIHSS 評分差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。
表1
預后良好與預后不良的 AIS 患者基本資料比較
2.2 影響 AIS 患者預后的因素
將單因素分析中 P<0.05 的房顫史（0 表示無；1 表示有）以及年齡、發病距溶栓時間、入院時血紅蛋白、入院時尿酸、入院時 SII、入院后空腹血糖、溶栓后即刻 NIHSS 評分（均為連續變量）納入多因素 logistic 回歸分析，結果顯示年齡、發病距溶栓時間、入院時尿酸、入院時 SII、入院后空腹血糖、溶栓后即刻 NIHSS 評分是患者預后不良的獨立危險因素（P<0.05）。見表2。
表2
AIS 患者靜脈溶栓治療后預后不良的多因素 logistic 回歸分析
2.3 各指標預估 AIS 患者預后不良的效力
入院時 SII 預估患者預后不良的 AUC 為 0.715，溶栓后即刻 NIHSS 評分預估患者預后不良 AUC 為 0.866，入院時 SII 聯合溶栓后即刻 NIHSS 預估效能 AUC 為 0.875，見表3、圖1。
表3
各指標對 AIS 患者預后的評估效力
圖1
各指標預估 AIS 患者預后的受試者操作特征曲線
AIS：急性缺血性腦卒中；NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表；SII：全身免疫炎癥指數；預測概率：入院后 SII 與溶栓后即刻 NIHSS 評分的聯合預測概率
2.4 入院時 SII 與神經功能評分的相關性分析
Pearson 相關性分析顯示，患者入院時 SII 與入院時 NIHSS 評分、溶栓后即刻 NIHSS 評分以及出院后 3 個月 mRS 評分均呈正相關（P<0.05）。見表4。
表4
入院時 SII 與神經功能評分的相關性分析
3 討論
AIS 是我國最常見的腦卒中類型，占腦卒中的 69.6%～70.8%[8]，同時也是導致殘疾的主要因素之一。靜脈溶栓治療是目前治療 AIS 患者最重要的方法，但總體有效率不足一半[3]。探尋溶栓治療后早期、準確預測患者預后的危險因素，可幫助醫生優化治療方案，進而改善腦卒中患者的預后。
既往研究表明，缺血性卒中是由動脈粥樣硬化引發的一種血管疾病[10]。這種疾病本質上是一種慢性的全身炎癥性血管疾病。在動脈粥樣硬化進展過程中，免疫和炎癥反應相互之間具有密切聯系，并對患者的預后產生重大影響[11-12]。有學者認為，這種免疫炎癥反應在缺血損傷后 24 h 內發生，通過誘導小膠質細胞活化，導致更多的細胞因子和腦血管內黏附分子生成，最終引發、加重腦損傷[13]。SII 是一個全新的免疫學炎癥標志物，它依賴于中性粒細胞、血小板和淋巴細胞 3 個指標進行計算。本研究發現，SII 是患者神經功能預后不良的獨立危險因素，指數越高，預后越差，且能獨立預測患者預后，有中等預測效能（AUC=0.715），當其截斷值為 868.55×109/L 時，靈敏度為 55.7%，特異度為 84.0%。中性粒細胞與炎癥反應有關，可以通過激活巨噬細胞、促進單核細胞募集和細胞毒性來加速動脈粥樣硬化的各個階段[11]；血小板黏附于血管壁，增強白細胞聚集，并在白細胞侵入動脈粥樣硬化斑塊之前啟動動脈粥樣硬化進展，對炎癥、形成血栓以及發展為動脈粥樣硬化起重要作用[14]；而淋巴細胞則參與炎癥反應的調節，可阻礙動脈粥樣硬化的形成[12]。雖然既往研究發現中性粒細胞、淋巴細胞、血小板等單一指標也可評估患者預后，但其易受其他因素影響而導致結果偏倚[15]。因此，SII 能更客觀反映宿主炎癥和免疫應答狀態。研究發現，SII 不僅與 AIS 嚴重程度及預后相關[6]，還與卒中后肺炎發生率有關[16-17]。本研究還發現入院時 SII 與入院時 NIHSS 評分、溶栓后即刻 NIHSS 評分以及出院后 3 個月 mRS 評分呈正相關，說明免疫炎癥反應與 AIS 患者發病、疾病發展、恢復均有顯著相關性。
入院時 NIHSS 評分被廣泛用于預測 AIS 患者靜脈溶栓后的神經功能預后，而溶栓后即刻 NIHSS 評分對患者預后的評估則研究較少。Liu 等[18]的研究發現，在 878 例 AIS 患者中，靜脈溶栓治療后的 NIHSS 評分是一個獨立的風險因素，每提高 1 分，患者的院內神經功能不良風險就會增加 28.6%。該結果與本研究結果相符。然而，有研究提出：卒中引起的所有體征并非都被記錄在 NIHSS 中，NIHSS 對前循環卒中引起的功能缺損高度加權，而后循環卒中引起的功能缺損得分較少，且可能低估右側和左側大腦半球的損傷程度[19]。而且 NIHSS 評分須由經驗豐富的醫務人員評估，計算項目較多，相對復雜，不利于急診醫務人員快速評估。
本研究顯示發病距溶栓時間是 AIS 靜脈溶栓后神經功能預后不良的獨立危險因素。既往大量研究發現，縮短發病距溶栓時間可降低院內死亡率，并減少顱內出血發病率、改善出院后的神經功能結局[20-21]。因此，AIS 患者發病后越早獲得溶栓治療，預后結局獲益越多。
本研究發現入院時尿酸水平與 AIS 患者預后相關，入院時尿酸水平越高，預后越差。有研究認為，高尿酸血癥可促進促炎因子的合成，破壞血腦屏障，導致預后不良[22]。也有研究發現，較高的尿酸水平可增加低密度脂蛋白氧化、減少內皮一氧化氮合酶導致內皮功能障礙，并增加血小板源性生長因子的產生，最大限度地提高血小板黏附，導致血栓形成和動脈閉塞，導致預后不良[23]。然而，也有研究指出尿酸是一個強力的抗氧化物，同時還能夠有效地消除自由基和單線態氧，這樣可以避免因為氧化損害導致腦卒中后神經系統惡化[24]。目前血清尿酸水平與缺血性卒中患者預后相關性還需更多的研究以證實。
本研究中發現空腹血糖水平升高也是 AIS 溶栓治療后 3 個月神經功能預后不良的獨立危險因素。高血糖可通過加重缺血腦組織酸中毒，從而加重腦損傷而使結局惡化，還可增加活性氧自由基生成而導致血腦屏障的破壞和局灶性病變[25]。高血糖還可導致線粒體功能障礙，誘發氧化應激反應，加重腦缺血再灌注損傷[26]。Xing 等[27]對
綜上所述，入院時 SII 及溶栓后即刻 NIHSS 評分均能預估 AIS 患者中接受急診靜脈溶栓治療者的短期神經功能預后。入院時 SII 與 AIS 發生、發展、轉歸均有顯著相關性，且指標獲取容易，操作簡便，準確率較高，更適合一線醫務人員。入院時 SII 與溶栓后即刻 NIHSS 評分聯合可提高預估效能，值得推廣。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
