血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）長期以來作為肝、腎、骨的標志物。目前，越來越多證據表明血清ALP與心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）之間也具有相關性。研究顯示，血清ALP通過各種機制影響血管內皮細胞功能、誘導焦磷酸鹽變化以加速血管鈣化和促進心臟纖維化。因此，該文結合相關研究對血清ALP在CVD中的潛在價值進行綜述，揭示血清ALP與CVD之間的具體聯系，以期為CVD的防治提供新的思路。
引用本文： 熊星, 王志梅, 張寧, 溫霞. 血清堿性磷酸酶在心血管疾病中的研究進展. 華西醫學, 2024, 39(4): 645-648. doi: 10.7507/1002-0179.202312064 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）仍然是世界上疾病負擔的主要原因[1]，一項來自美國心臟協會的統計報告顯示，2020年全球CVD死亡人數比2010年增加了18.71%，是全球的主要死亡原因[2]。同時，它也是一種老年疾病，通常在病情發展數年后才會被確診[3]。但是，目前CVD的發病日趨年輕化，嚴重威脅人類健康。因此，CVD的早發現、早診斷、早預防迫在眉睫。其中，探索簡單和廣泛可用的臨床指標來預測CVD風險很有必要。長期以來，血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）作為肝、腎、骨的標志物被國內外學者廣泛研究。目前已有研究發現血清ALP與CVD之間存在相關性，其數值越高，CVD風險越大[4]。本文將分別從血清ALP與血管內皮細胞功能障礙、血管鈣化及心臟纖維化的關系進行綜述。
1 血清ALP
ALP于1923年首次被發現，研究者將其描述為動物骨骼中大量存在的一種酶，這種酶能迅速將己糖磷酸水解成磷酸[5]。在人體中，ALP主要根據所表達組織的特異性可分為4種同工酶，分別為組織非特異性ALP（tissue-nonspecific ALP, TNSALP）、腸道ALP、胎盤ALP和生殖細胞ALP，其中TNSALP在肝、腎、骨中表達[6]。多種原因均可導致血清ALP水平升高，但TNSALP約占血清總ALP活性的90%，因此，ALP活性長期以來被用作肝膽和骨骼疾病的標志物[7]。有研究表明，高ALP水平與血管鈣化、炎癥和內皮功能障礙相關，是不良心血管事件及死亡率增加的標志物[8]。
TNSALP是一種在軟骨細胞和成骨細胞介導的生理礦化過程中發揮關鍵作用的酶，其在細胞外基質中使磷酸鈣晶體沉積[9]，礦化的早期階段發生在稱為基質囊泡的納米結構中，它們由礦化細胞釋放并充當磷灰石合成的成核位點[10]。所有ALP同工酶均以同型二聚體的形式發揮作用，并通過糖基磷脂酰肌醇錨附在細胞外膜上（即ALP是一種胞外酶），可溶性（無錨定）ALP釋放到循環中是通過糖基磷脂酰肌醇特異性磷脂酶D的裂解來實現的[11]。
ALP最廣為人知的代謝作用是水解多種來源的磷酸單酯，增加骨礦化所需磷酸鹽的可用性[12]。因此，有研究者認為，ALP的高活性可能預示著更高的心血管風險，因為ALP通過增加血管鈣化直接參與冠心病的病理生理[13]。ALP可被氧化應激激活，其升高也與氧化應激有關，氧化應激是冠狀動脈疾病的危險因素之一，它反映了動脈粥樣硬化的起始，NADPH氧化酶能夠產生對DNA、脂質和蛋白質都有害的活性氧自由基[14]。也有研究報道，ALP活性的增加與各種心臟代謝疾病有關[15]，血清ALP和代謝疾病之間的聯系尚不清楚，但似乎與慢性低級別炎癥有關。ALP通過嘌呤信號能傳導調節細胞炎癥反應，促進促炎細胞外三磷酸腺苷酶促轉化為抗炎腺苷[16]。Seo等[17]的研究也發現韓國老年人血清ALP水平與白細胞計數、C反應蛋白等炎癥標志物呈高水平正相關。此外，ALP水平升高，即使在正常范圍內，也與CVD顯著相關[18]。目前，已有流行病學研究報道，血清ALP活性與主要不良心血管事件、心肌梗死、冠狀動脈重建術后再狹窄、冠狀動脈慢血流現象有關[19]。因此，ALP在礦物質代謝、血管鈣化和調節炎癥過程中發揮重要作用[20]。
2 血清ALP與血管內皮細胞功能障礙
血管內皮細胞可能也具有高ALP活性，據推測，內皮ALP可能具有抗炎作用，相關研究表明它可能與內皮屏障功能障礙、動脈僵硬度有關[20]。然而，ALP在其中發揮的具體作用機制尚不清楚。內皮功能障礙在血管鈣化的進展中發揮著關鍵作用[21]。內皮ALP過度表達的小鼠已被發現患動脈高血壓和代償性左心室肥大的風險增加[9]，這一發現得到了一項納入12539例無CVD患者的回顧性研究的證實，其觀察到ALP水平升高與動脈僵硬度和10年心血管風險增加獨立相關[4]。此外，Rodionov等[22]的研究發現內皮細胞中TNSALP過度表達導致小鼠顯著的心臟收縮功能障礙并加劇心臟纖維化。因此，ALP可通過活性改變，進而引起內皮功能障礙，通過影響動脈僵硬度、血管鈣化及心臟收縮功能，從而增加CVD的發病率和死亡率。
3 血清ALP與血管鈣化
ALP具有誘導有機焦磷酸鹽水解的酶催化功能[14]，有機焦磷酸鹽是血管鈣化的抑制劑，導致血管鈣化的增加[23]。血管鈣化根據鈣化部位可分為內膜鈣化和中膜鈣化[21]。內膜鈣化通常始于動脈粥樣硬化斑塊，而早期內膜鈣化始于局灶性內膜鈣化，并逐漸擴大至全血管鈣化[24]；中膜鈣化導致血管僵硬度增加、順應性下降，導致脈壓增高、左心室肥厚、左心室壓力和冠狀動脈灌注改變[21]。因此，血管鈣化在CVD中起重要作用，同時，它也是CVD的危險因素之一。例如，急性心肌梗死患者的主要罪犯血管段多存在微鈣化灶，而穩定型心絞痛患者的主要罪犯血管段多存在大鈣化灶[9]。然而，無機焦磷酸鹽濃度過低可導致促鈣化環境，引起血管鈣化[20]。同樣，TNSALP也是骨和血管鈣化的關鍵調節因子，可促進脂肪細胞、神經元和血管平滑肌細胞的分化和代謝[25]。TNSALP是磷酸酶家族的成員，通常表達于間充質基質細胞的表面[20]，作為間充質干細胞的表面標志物，廣泛分布于人體各組織中。有研究顯示，血清TNSALP水平可能與缺血性心臟病患者主要不良事件的增加有關[25]。
ALP在礦物質代謝中起關鍵作用，可能是血管鈣化的分子標志物[26]。目前認為血管鈣化源于促鈣化因子和抗鈣化因子的病理失衡，涉及的主要途徑是鈣磷酸鹽代謝失調、炎癥、成骨基因表達和血管平滑肌細胞的轉分化，在此機制中，無機焦磷酸鹽發揮核心作用，無機焦磷酸鹽是一種強大的礦化抑制劑，受ALP水解活性調節[11]。ALP在促進血管鈣化和動脈粥樣硬化進展中的作用得到了內皮細胞或血管平滑肌細胞中靶向過表達ALP的動物研究的支持，在這些細胞中，血管鈣化和心血管事件的發生率可以通過特定藥物劑量的直接ALP抑制劑治療來降低[19]。
4 血清ALP與心臟纖維化
纖維化是在器官損傷和衰竭過程中的一種常見病理過程。據估計，全球至少有1/3的疾病相關死亡是由纖維化引起的[11]。心臟纖維化的特點是心肌細胞外基質蛋白過度沉積，導致心臟功能障礙[27]，心臟成纖維細胞是該過程中的主要效應細胞[28]。近期相關研究提出了ALP在纖維化和心血管纖維鈣化（充血性心力衰竭的一個特征）中的新機制，即心肌細胞中ALP的上調通過金屬蛋白酶2和金屬蛋白酶9的去磷酸化，導致纖維化增加[19]。近年來，ALP被認為可能是器官纖維化的靶向促進劑，除了在腎臟纖維化中發揮作用外，ALP還參與心血管纖維化[11]。心肌梗死后心臟TNSALP高度上調，并與心肌纖維化增加相關[29]。在TNSALP與心肌纖維化的可能機制中，有研究提示TNSALP對轉化生長因子-β/Smads和胞外信號調節激酶1/2通路有刺激作用[25]。其中，轉化生長因子-β1/Smads是心臟纖維化過程中關鍵的纖維化生長信號之一，它使心臟成纖維細胞激活以獲得增殖、遷移和膠原合成的能力[27]。因此，抑制ALP可有效減輕心肌梗死引起的心肌纖維化，提示ALP可能成為預防心肌梗死后心衰的治療靶點[27]。
5 總結與展望
綜上所述，ALP通過礦物質代謝、氧化應激、炎癥反應等途徑參與CVD發生的許多潛在病理機制，引起血管內皮細胞功能障礙、血管鈣化及心臟纖維化等改變，從而加速CVD的進展。因此，ALP可能成為CVD的潛在生物標志物和可能的臨床治療靶點。未來需要更廣泛的基礎和臨床研究繼續探索其機制、特異度及靈敏度，將有利于更精確地發現存在潛在危險因素的人群，優化疾病篩查方案，及早干預疾病的發展進程，從而提高患者的生存質量，有助于患者從二級預防中獲益。
作者貢獻：熊星、王志梅、張寧、溫霞參與選題和設計；熊星撰寫手稿；王志梅、張寧、溫霞審閱并修改手稿。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）仍然是世界上疾病負擔的主要原因[1]，一項來自美國心臟協會的統計報告顯示，2020年全球CVD死亡人數比2010年增加了18.71%，是全球的主要死亡原因[2]。同時，它也是一種老年疾病，通常在病情發展數年后才會被確診[3]。但是，目前CVD的發病日趨年輕化，嚴重威脅人類健康。因此，CVD的早發現、早診斷、早預防迫在眉睫。其中，探索簡單和廣泛可用的臨床指標來預測CVD風險很有必要。長期以來，血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）作為肝、腎、骨的標志物被國內外學者廣泛研究。目前已有研究發現血清ALP與CVD之間存在相關性，其數值越高，CVD風險越大[4]。本文將分別從血清ALP與血管內皮細胞功能障礙、血管鈣化及心臟纖維化的關系進行綜述。
1 血清ALP
ALP于1923年首次被發現，研究者將其描述為動物骨骼中大量存在的一種酶，這種酶能迅速將己糖磷酸水解成磷酸[5]。在人體中，ALP主要根據所表達組織的特異性可分為4種同工酶，分別為組織非特異性ALP（tissue-nonspecific ALP, TNSALP）、腸道ALP、胎盤ALP和生殖細胞ALP，其中TNSALP在肝、腎、骨中表達[6]。多種原因均可導致血清ALP水平升高，但TNSALP約占血清總ALP活性的90%，因此，ALP活性長期以來被用作肝膽和骨骼疾病的標志物[7]。有研究表明，高ALP水平與血管鈣化、炎癥和內皮功能障礙相關，是不良心血管事件及死亡率增加的標志物[8]。
TNSALP是一種在軟骨細胞和成骨細胞介導的生理礦化過程中發揮關鍵作用的酶，其在細胞外基質中使磷酸鈣晶體沉積[9]，礦化的早期階段發生在稱為基質囊泡的納米結構中，它們由礦化細胞釋放并充當磷灰石合成的成核位點[10]。所有ALP同工酶均以同型二聚體的形式發揮作用，并通過糖基磷脂酰肌醇錨附在細胞外膜上（即ALP是一種胞外酶），可溶性（無錨定）ALP釋放到循環中是通過糖基磷脂酰肌醇特異性磷脂酶D的裂解來實現的[11]。
ALP最廣為人知的代謝作用是水解多種來源的磷酸單酯，增加骨礦化所需磷酸鹽的可用性[12]。因此，有研究者認為，ALP的高活性可能預示著更高的心血管風險，因為ALP通過增加血管鈣化直接參與冠心病的病理生理[13]。ALP可被氧化應激激活，其升高也與氧化應激有關，氧化應激是冠狀動脈疾病的危險因素之一，它反映了動脈粥樣硬化的起始，NADPH氧化酶能夠產生對DNA、脂質和蛋白質都有害的活性氧自由基[14]。也有研究報道，ALP活性的增加與各種心臟代謝疾病有關[15]，血清ALP和代謝疾病之間的聯系尚不清楚，但似乎與慢性低級別炎癥有關。ALP通過嘌呤信號能傳導調節細胞炎癥反應，促進促炎細胞外三磷酸腺苷酶促轉化為抗炎腺苷[16]。Seo等[17]的研究也發現韓國老年人血清ALP水平與白細胞計數、C反應蛋白等炎癥標志物呈高水平正相關。此外，ALP水平升高，即使在正常范圍內，也與CVD顯著相關[18]。目前，已有流行病學研究報道，血清ALP活性與主要不良心血管事件、心肌梗死、冠狀動脈重建術后再狹窄、冠狀動脈慢血流現象有關[19]。因此，ALP在礦物質代謝、血管鈣化和調節炎癥過程中發揮重要作用[20]。
2 血清ALP與血管內皮細胞功能障礙
血管內皮細胞可能也具有高ALP活性，據推測，內皮ALP可能具有抗炎作用，相關研究表明它可能與內皮屏障功能障礙、動脈僵硬度有關[20]。然而，ALP在其中發揮的具體作用機制尚不清楚。內皮功能障礙在血管鈣化的進展中發揮著關鍵作用[21]。內皮ALP過度表達的小鼠已被發現患動脈高血壓和代償性左心室肥大的風險增加[9]，這一發現得到了一項納入12539例無CVD患者的回顧性研究的證實，其觀察到ALP水平升高與動脈僵硬度和10年心血管風險增加獨立相關[4]。此外，Rodionov等[22]的研究發現內皮細胞中TNSALP過度表達導致小鼠顯著的心臟收縮功能障礙并加劇心臟纖維化。因此，ALP可通過活性改變，進而引起內皮功能障礙，通過影響動脈僵硬度、血管鈣化及心臟收縮功能，從而增加CVD的發病率和死亡率。
3 血清ALP與血管鈣化
ALP具有誘導有機焦磷酸鹽水解的酶催化功能[14]，有機焦磷酸鹽是血管鈣化的抑制劑，導致血管鈣化的增加[23]。血管鈣化根據鈣化部位可分為內膜鈣化和中膜鈣化[21]。內膜鈣化通常始于動脈粥樣硬化斑塊，而早期內膜鈣化始于局灶性內膜鈣化，并逐漸擴大至全血管鈣化[24]；中膜鈣化導致血管僵硬度增加、順應性下降，導致脈壓增高、左心室肥厚、左心室壓力和冠狀動脈灌注改變[21]。因此，血管鈣化在CVD中起重要作用，同時，它也是CVD的危險因素之一。例如，急性心肌梗死患者的主要罪犯血管段多存在微鈣化灶，而穩定型心絞痛患者的主要罪犯血管段多存在大鈣化灶[9]。然而，無機焦磷酸鹽濃度過低可導致促鈣化環境，引起血管鈣化[20]。同樣，TNSALP也是骨和血管鈣化的關鍵調節因子，可促進脂肪細胞、神經元和血管平滑肌細胞的分化和代謝[25]。TNSALP是磷酸酶家族的成員，通常表達于間充質基質細胞的表面[20]，作為間充質干細胞的表面標志物，廣泛分布于人體各組織中。有研究顯示，血清TNSALP水平可能與缺血性心臟病患者主要不良事件的增加有關[25]。
ALP在礦物質代謝中起關鍵作用，可能是血管鈣化的分子標志物[26]。目前認為血管鈣化源于促鈣化因子和抗鈣化因子的病理失衡，涉及的主要途徑是鈣磷酸鹽代謝失調、炎癥、成骨基因表達和血管平滑肌細胞的轉分化，在此機制中，無機焦磷酸鹽發揮核心作用，無機焦磷酸鹽是一種強大的礦化抑制劑，受ALP水解活性調節[11]。ALP在促進血管鈣化和動脈粥樣硬化進展中的作用得到了內皮細胞或血管平滑肌細胞中靶向過表達ALP的動物研究的支持，在這些細胞中，血管鈣化和心血管事件的發生率可以通過特定藥物劑量的直接ALP抑制劑治療來降低[19]。
4 血清ALP與心臟纖維化
纖維化是在器官損傷和衰竭過程中的一種常見病理過程。據估計，全球至少有1/3的疾病相關死亡是由纖維化引起的[11]。心臟纖維化的特點是心肌細胞外基質蛋白過度沉積，導致心臟功能障礙[27]，心臟成纖維細胞是該過程中的主要效應細胞[28]。近期相關研究提出了ALP在纖維化和心血管纖維鈣化（充血性心力衰竭的一個特征）中的新機制，即心肌細胞中ALP的上調通過金屬蛋白酶2和金屬蛋白酶9的去磷酸化，導致纖維化增加[19]。近年來，ALP被認為可能是器官纖維化的靶向促進劑，除了在腎臟纖維化中發揮作用外，ALP還參與心血管纖維化[11]。心肌梗死后心臟TNSALP高度上調，并與心肌纖維化增加相關[29]。在TNSALP與心肌纖維化的可能機制中，有研究提示TNSALP對轉化生長因子-β/Smads和胞外信號調節激酶1/2通路有刺激作用[25]。其中，轉化生長因子-β1/Smads是心臟纖維化過程中關鍵的纖維化生長信號之一，它使心臟成纖維細胞激活以獲得增殖、遷移和膠原合成的能力[27]。因此，抑制ALP可有效減輕心肌梗死引起的心肌纖維化，提示ALP可能成為預防心肌梗死后心衰的治療靶點[27]。
5 總結與展望
綜上所述，ALP通過礦物質代謝、氧化應激、炎癥反應等途徑參與CVD發生的許多潛在病理機制，引起血管內皮細胞功能障礙、血管鈣化及心臟纖維化等改變，從而加速CVD的進展。因此，ALP可能成為CVD的潛在生物標志物和可能的臨床治療靶點。未來需要更廣泛的基礎和臨床研究繼續探索其機制、特異度及靈敏度，將有利于更精確地發現存在潛在危險因素的人群，優化疾病篩查方案，及早干預疾病的發展進程，從而提高患者的生存質量，有助于患者從二級預防中獲益。
作者貢獻：熊星、王志梅、張寧、溫霞參與選題和設計；熊星撰寫手稿；王志梅、張寧、溫霞審閱并修改手稿。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。