引用本文： 廖長香, 王靜, 李春標, 孫淑琴, 袁娟, 胡倩倩. 七種非藥物干預對認知衰退老年人認知功能改善效果的貝葉斯網狀 Meta 分析. 華西醫學, 2024, 39(5): 739-748. doi: 10.7507/1002-0179.202401033 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
認知衰退是指一種或多種認知域的功能受損，患病群體多為老年人。根據認知功能損害程度，認知衰退可依次分為主觀認知下降（subjective cognitive decline, SCD）、輕度認知障礙（mild cognitive impairment, MCI）和癡呆[1]。SCD 為患者自我感覺認知功能下降，為 MCI 前階段[2]。MCI 是指患者記憶力輕度減退，不影響日常生活，是癡呆早期狀態[3]。有研究發現，約 1/4 的 MCI 患者在 3～5 年內可能發展為癡呆[4]。因此，探索干預認知衰退的有效措施對延緩認知衰退，提高老年人的生活質量及減輕家庭負擔至關重要。非藥物干預為認知衰退最有效的干預措施之一，主要包括運動干預、認知干預、心理干預和中醫干預等[5]。楊俊超等[6]運用網狀 Meta 分析對 5 類運動干預進行對比分析，得出多模式運動是改善 MCI 患者總體認知功能最有效的方式。孫凱麗[7]運用 Meta 分析對中醫干預效果進行分析，得出太極拳和穴位按摩的中醫干預措施對改善 MCI 老年人認知功能具有重要意義。目前，大多數研究只對運動干預 MCI 老年人認知功能影響進行 Meta 分析，未有研究何種非藥物干預對認知衰退老年人的認知功能改善最佳進行分析。由于非藥物干預手段種類頗多，不同措施針對認知衰退干預效果不同，因此，有必要進一步研究何種非藥物干預對認知衰退老年人的認知功能改善更加有效。鑒于此，本研究擬對 7 類非藥物干預進行綜合比較，運用網狀 Meta 分析，分析改善認知衰退的最優非藥物干預措施，為今后的臨床實踐提供更好的選擇，進一步促進臨床循證護理的發展。
1 資料與方法
本研究已于國際系統綜述注冊平臺 PROSPERO 進行注冊，注冊號：CRD42023438526。
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：隨機對照試驗。② 研究對象：≥60 歲的認知衰退老年患者。③ 干預措施：試驗組實行非藥物干預，可為心理療法、運動訓練、認知訓練、中國傳統運動、虛擬現實、多模式運動、社區服務；對照組為常規護理（保持正常的生活方式或活動、健康宣教、一般干預措施）或其他非藥物干預。④ 結局指標：認知功能采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）[8]、簡易智力狀態檢查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）[9]進行評估。
1.1.2 排除標準
① 數據殘缺；② 不完整的文章和重復文獻；③ 語言非中英文。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫中有關非藥物干預老年認知衰退患者的隨機對照試驗，檢索時限為從建庫至 2023 年 10 月 9 日。不斷補充和擴充檢索詞，以盡可能地檢索出較全的文獻。中文檢索詞包括“主觀認知下降”“輕度認知障礙”“認知功能障礙”“認知衰退”“認知減退”“認知損害”“認知下降和身體活動”“鍛煉”“運動”“有氧運動”“抗阻運動”“體力活動”“活動”“非藥物干預和老年”“老年人”“老人”。英文檢索詞包括“cognitive dysfunction”“mild cognitive impairment”“subjective cognitive decline”“physical activity”“exercise”“sports”“dance therapy”“kinesio therapy”“recreation therapy”“physical exertion”“physical education”“physical education and training”“dancing”“virtual reality”“aged”“elderly”“the aged”“seniors”“old people”“older people”“older adults”。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選及資料提取
2 位學者獨立篩選文獻、提取信息并進行交叉核對，如遇分歧，由第 3 位學者認定，對文中缺失的信息通過郵件方式聯系原文作者。經過仔細研讀題目和摘要，剔除無關文獻，通過初篩的文獻應對全文進行深入審視，以明確是否有必要將其納入。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、國家及發表時間；② 研究對象性別、年齡、樣本量；③ 干預和對照措施，包括非藥物干預的方式、干預時間；④ 結局指標以及各組干預前后的評分差值；⑤ 文獻偏倚風險評價的相關信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價和證據質量評價
2 位學者采用 Cochrane 手冊隨機對照試驗偏倚風險評價量表[10]對文獻質量進行獨立評價與驗證。評價內容包括隨機序列產生、分配隱藏、參與者及研究者盲法、結果測評者盲法、結局指標完整性、選擇性報告和其他偏倚 7 個條目，每個條目包括“高風險”“低風險”“不清楚”3 個等級。將納入研究的文獻質量分為 A、B、C 級，≥4 個條目為低風險的文獻質量為 A 級，表示發生偏倚的風險小；2～3 個條目為低風險的文獻質量為 B 級，表示發生偏倚的風險中等；≤1 個條目為低風險的文獻質量為 C 級，表示發生偏倚的風險大。本研究剔除 C 級研究。
1.5 統計學方法
使用 RevMan 5.4 軟件制作文獻偏倚風險圖。使用 R 4.3.0 軟件對數據進行傳統和網狀 Meta 分析，繪制網狀關系圖、聯賽圖以及累計概率排序圖。資料為連續性變量，以均數差（mean difference, MD）和其 95% 置信區間（confidence interval, CI）為效應量指標。必要時可作敏感性分析或亞組分析。收斂性診斷中，通過馬爾科夫鏈-蒙特卡羅法構建基于貝葉斯學派的隨機效應模型，并對構建的模型進行迭代以達到滿意的收斂程度。本研究中當規模縮減因子（potential scale reduction factor, PSRF）在 1～1.05 時提示模型收斂結果較為滿意。當網狀關系圖形成閉合環時，使用節點拆分法進行不一致性檢驗以判斷直接比較結果和間接比較結果之間的差異，P>0.05 提示兩者結果具有一致性。使用 Stata 16.0 軟件繪制漏斗圖來評估干預措施是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索及篩選流程
初步檢索得到
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究基本特征
納入的 27 篇文獻共涉及
表1
納入文獻基本特征
2.3 納入研究偏倚風險評價
20 篇文獻[11, 13-18, 20-24, 30-37]報告了隨機序列的產生，5 篇文獻[13, 17, 20, 22, 24]進行了分配隱藏，研究中干預者或結果測評者盲法的文獻有 8 篇[13, 16-18, 20, 23-24, 27]，有 19 篇文獻[11-13, 15-20, 22-26, 28-29, 32, 34, 36]報告了退出人數及原因，所有研究結果數據無殘缺、無選擇性報告結果。8 篇文獻[13, 16-18, 20, 22-24]為 A 級，19 篇文獻[11-12, 14-15, 19, 21, 25-37]為 B 級。納入文獻偏倚風險評價見圖2。
圖2
納入研究的偏倚風險評價
a. 各研究偏倚風險；b. 總體偏倚風險比例。綠色表示風險低，黃色表示風險不明確，紅色表示風險高；①：隨機序列產生（選擇偏倚）；②：分配隱藏（選擇偏倚）；③：參與者及研究者盲法（實施偏倚）；④：結果測評者盲法（測量偏倚）；⑤：結局指標完整性（隨訪偏倚）；⑥：選擇性報告研究結果（報告偏倚）；⑦：其他偏倚
2.4 網狀關系圖
使用 R 軟件繪制網狀關系圖，見圖3。有 16 項研究[11, 14-16, 20, 22-23, 25-26, 28, 31-34, 36-37]報告了 MoCA 指標，涉及 6 種非藥物干預措施及常規護理，共形成 1 個閉合環。共有 18 項研究[12-15, 17-21, 24, 27, 29-33, 35-36]報告了 MMSE 指標，涉及 7 種非藥物干預措施及常規護理，共形成 5 個閉合環。
圖3
不同干預措施對 MoCA 與 MMSE 影響的網狀關系圖
a. 蒙特利爾認知評估量表（MoCA）；b. 簡易智力狀態檢查量表（MMSE）。A：心理療法；B：運動訓練；C：認知訓練；D：中國傳統運動；E：虛擬現實；F：多模式運動；G：社區服務；H：常規護理
2.5 收斂性診斷與不一致性檢驗
通過對兩個結局指標進行收斂性診斷，結果顯示各結局指標 PSRF 均為 1，提示模型收斂結果較好，在此模型下分析結果較為可靠。此外，對網絡關系中直接與間接比較進行節點拆分法，進行不一致性檢驗。結果顯示，兩個結局指標直接、間接比較結果差異無統計學意義（P>0.05），提示直接、間接比較結果一致性良好。
2.6 傳統和網狀 Meta 分析結果
2.6.1 MoCA
傳統的 Meta 分析結果見表2。其中，運動訓練與常規護理、虛擬現實與認知訓練的結果存在一定異質性，但因虛擬現實與認知訓練的文獻數量過少，僅對運動訓練與常規護理進行亞組分析并探討其異質性來源。按照干預時間≥10 周和<10 周進行亞組分析后，各組異質性顯著降低，提示干預時間可能是其異質性的來源。網狀 Meta 分析結果顯示，虛擬現實、認知訓練、運動訓練分別優于社區服務，且運動訓練優于常規護理，差異均有統計學意義（P<0.05）；其余干預措施兩兩比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見圖4。
表2
MoCA 傳統 Meta 分析結果
圖4
MoCA 網狀 Meta 分析結果
圖中數據為上方干預措施
2.6.2 MMSE
傳統的 Meta 分析結果見表3。其中，心理療法與常規護理、運動訓練與常規護理的結果存在一定異質性，因文獻數量過少，僅對心理療法與常規護理進行亞組分析。按照干預時間是否≥10 周和樣本量是否>50 例進行亞組分析，分組后異質性依然較高，說明干預時間和樣本量大小不是其異質性的影響因素。按照患者年齡是否≥80 歲進行亞組分析后，年齡≥80 歲的研究[13-14, 33]異質性仍高（I2=94%，P<0.01），年齡<80 歲的研究[12, 31]無統計學異質性（I2=0%，P=0.92）。按研究地區進行亞組分析，國內研究[14, 31, 33]異質性仍高（I2=90%，P<0.01），國外研究[12-13]無統計學異質性（I2=0%，P=0.41）。網狀 Meta 分析結果顯示，多模式運動、認知訓練、中國傳統運動、心理療法、運動訓練分別優于常規護理，且多模式運動、認知訓練、中國傳統運動分別優于社區服務，差異均有統計學意義（P<0.05）；其余干預措施兩兩比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見圖5。
表3
MMSE 傳統 Meta 分析結果
圖5
MMSE 網狀 Meta 分析結果
圖中數據為上方干預措施
2.7 累計排序概率
對兩個結局指標分別繪制累計排序概率曲線圖并計算累計排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking, SUCRA），排序為：① MoCA：虛擬現實（0.863）>認知訓練（0.736）>運動訓練（0.652）>多模式運動（0.537）>心理療法（0.455）>常規護理（0.172）>社區服務（0.084）；② MMSE：多模式運動（0.868）>認知訓練（0.769）>中國傳統運動（0.730）>心理療法（0.596）>運動訓練（0.476）>虛擬現實（0.304）>常規護理（0.150）>社區服務（0.107）。見圖6。
圖6
不同干預措施對 MoCA 和 MMSE 影響的累計排序概率曲線
a. 蒙特利爾認知評估量表（MoCA）；b. 簡易智力狀態檢查量表（MMSE）。A：心理療法；B：運動訓練；C：認知訓練；D：中國傳統運動；E：虛擬現實；F：多模式運動；G：社區服務；H：常規護理
2.8 發表偏倚
納入研究中，對 MoCA 和 MMSE 繪制漏斗圖，結果說明兩指標漏斗圖的兩邊是近似對稱的，說明發表偏倚的概率不大，如圖7 所示。
圖7
不同干預措施對 MoCA 和 MMSE 影響的比較-校正漏斗圖
a. 蒙特利爾認知評估量表（MoCA）；b. 簡易智力狀態檢查量表（MMSE）。A：心理療法；B：運動訓練；C：認知訓練；D：中國傳統運動；E：虛擬現實；F：多模式運動；G：社區服務；H：常規護理
3 討論
本研究所納入的文獻中 8 篇[13, 16-18, 20, 22-24]質量為 A 級，其余 19 篇文獻[11-12, 14-15, 19, 21, 25-31, 32-37]均為 B 級。本研究運用網狀 Meta 分析方法，對 7 種非藥物干預措施，包括心理療法、中國傳統運動、運動訓練、虛擬現實、認知訓練、社區服務及多模式運動，對認知衰退老年人認知功能的改善效果進行 Meta 分析，采用 MoCA 和 MMSE 指標評估效果。傳統 Meta 分析顯示，各研究間結果存在一定異質性。在 MoCA 指標中，對運動訓練與常規護理進行亞組分析后，異質性顯著降低，說明干預時間可能是其異質性的影響因素。在 MMSE 指標中，對心理療法與常規護理進行亞組分析后可得，患者年齡≥80 歲異質性高，可能與高齡患者對干預措施施行的理解能力欠佳、配合度差以及測量誤差有關。對地區進行亞組分析后國內研究異質性仍高，可能與這些文獻質量不高有關。兩個結局指標均提示發表偏倚較小。MoCA 和 MMSE 是兩種比較有效的認知功能損害評估工具[38]，前者主要用于篩查主訴有記憶下降，更適合認知功能損害早期的篩查，如 SCD 和 MCI[39]；后者主要傾向于對癡呆的檢測，適用于認知功能損害嚴重時。以 MoCA 為評價指標，SUCRA 值由高到低排序前 5 位的是虛擬現實、認知訓練、運動訓練、多模式運動、心理療法，虛擬現實對改善認知衰退老年人認知功能效果最佳；以 MMSE 為評價指標，SUCRA 值由高到低排序前 5 位的是多模式運動、認知訓練、中國傳統運動、心理療法、運動訓練，多模式運動對改善認知衰退老年人認知功能效果最佳。
在篩查 MCI 方面，MoCA 比 MMSE 更具有優勢，原因是 MoCA 敏感性更高[8]，MMSE 在用于 MCI 檢測時特異性會下降[40]。采用 MoCA 為評價指標，虛擬現實為最佳非藥物干預措施。Yang 等[41]對 MCI 老年患者進行虛擬現實記憶訓練，發現其可以有效地延緩老年患者認知惡化的速度。Zhong 等[42]進行了虛擬現實對 MCI 患者認知功能影響的 Meta 分析，結果證明虛擬現實技術可以有效改善患者的認知功能，與本研究結果一致。Maeng 等[43]對認知衰退患者使用沉浸式虛擬現實任務干預，結果表明患者的額葉功能等方面均有明顯的認知改善。鑒于此，虛擬現實在對認知衰退老年人的認知功能改善中有著重要的作用，在以后的老年認知衰退防治中，應該著重考慮使用虛擬現實。
部分認知衰退患者不僅認知功能下降，也會出現精神神經癥狀，而 MMSE 在檢測精神神經癥狀方面優于 MoCA。采用 MMSE 為評價指標，多模式運動為最佳非藥物干預措施。多模式運動是采取有氧運動和抗阻運動或與其他運動結合共同發揮作用的運動模式。循證醫學發現，多模式運動對老年人認知能力的改善程度大于有氧運動，在 MCI 和阿爾茨海默病中也有類似發現[44]。有學者研究發現，參與合成一氧化氮（nitric oxide, NO）的誘導性一氧化氮合酶（inducible nitric oxide syntheses, iNOS）參與了阿爾茨海默病的發病進程，在病理情況下，一氧化氮合酶（主要是 iNOS）大量合成的 NO 可與氧自由基反應生成 ONOO-，ONOO- 與蛋白中的酪氨酸殘基作用，產生硝基酪氨酸[45]。而 3-硝基酪氨酸被認為是一種氧化應激生物標志物，具有成為神經退行性疾病早期診斷的臨床生物標志物的潛在可能性[46]。并且 NO 與氧化應激關系密切，NO 影響組織中谷胱甘肽的合成并調節重要的生理過程，根據來自動物模型的研究，NO 降低了活性氧物質對生物分子的損傷[47]。因此有氧運動和抗阻運動結合（多模式運動）可以通過觸發 NO 的上調達到緩解活性氧損傷的目的。對于多模式運動改善老年認知衰退患者認知功能的影響及神經機制還需要更深層次的研究，在本研究中多模式運動干預時間相對較短，因此需謹慎對待該研究結果。
本研究的局限性：① 為保證文獻質量，納入文獻較少，可能發生偏倚；② 所納入文獻研究對象雖均為認知衰退老年人，但是由于各國差異、醫療條件差異及非藥物干預方案差異，或許會有異質性。未來可以進行更多高質量、大樣本研究，進一步闡明最佳非藥物干預方式。
綜上所述，采用 MoCA 評價指標，虛擬現實是最佳干預方式；采用 MMSE 評價指標，多模式運動是最佳干預方式。本研究的結果可以在今后的臨床、養老院及養老護理機構運用，更具有方向地培養從事老年護理工作的醫務人員，使得虛擬現實及多模式運動更加長期穩定地實施于處于不同認知功能損害階段的老年患者中。促進干預模式、方式的優化，不僅對老年護理員進行非藥物干預的培訓，還要嘗試對社區人員以及長期照護者進行相關培訓。可以嘗試將干預方式與虛擬現實技術等新興技術相融合，為未來開發認知衰退老年患者的康復訓練提供相關技術支持。未來研究者應結合國情，考慮到老年人的需求，選擇適合的實施場所和干預方式。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
認知衰退是指一種或多種認知域的功能受損，患病群體多為老年人。根據認知功能損害程度，認知衰退可依次分為主觀認知下降（subjective cognitive decline, SCD）、輕度認知障礙（mild cognitive impairment, MCI）和癡呆[1]。SCD 為患者自我感覺認知功能下降，為 MCI 前階段[2]。MCI 是指患者記憶力輕度減退，不影響日常生活，是癡呆早期狀態[3]。有研究發現，約 1/4 的 MCI 患者在 3～5 年內可能發展為癡呆[4]。因此，探索干預認知衰退的有效措施對延緩認知衰退，提高老年人的生活質量及減輕家庭負擔至關重要。非藥物干預為認知衰退最有效的干預措施之一，主要包括運動干預、認知干預、心理干預和中醫干預等[5]。楊俊超等[6]運用網狀 Meta 分析對 5 類運動干預進行對比分析，得出多模式運動是改善 MCI 患者總體認知功能最有效的方式。孫凱麗[7]運用 Meta 分析對中醫干預效果進行分析，得出太極拳和穴位按摩的中醫干預措施對改善 MCI 老年人認知功能具有重要意義。目前，大多數研究只對運動干預 MCI 老年人認知功能影響進行 Meta 分析，未有研究何種非藥物干預對認知衰退老年人的認知功能改善最佳進行分析。由于非藥物干預手段種類頗多，不同措施針對認知衰退干預效果不同，因此，有必要進一步研究何種非藥物干預對認知衰退老年人的認知功能改善更加有效。鑒于此，本研究擬對 7 類非藥物干預進行綜合比較，運用網狀 Meta 分析，分析改善認知衰退的最優非藥物干預措施，為今后的臨床實踐提供更好的選擇，進一步促進臨床循證護理的發展。
1 資料與方法
本研究已于國際系統綜述注冊平臺 PROSPERO 進行注冊，注冊號：CRD42023438526。
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：隨機對照試驗。② 研究對象：≥60 歲的認知衰退老年患者。③ 干預措施：試驗組實行非藥物干預，可為心理療法、運動訓練、認知訓練、中國傳統運動、虛擬現實、多模式運動、社區服務；對照組為常規護理（保持正常的生活方式或活動、健康宣教、一般干預措施）或其他非藥物干預。④ 結局指標：認知功能采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）[8]、簡易智力狀態檢查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）[9]進行評估。
1.1.2 排除標準
① 數據殘缺；② 不完整的文章和重復文獻；③ 語言非中英文。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫中有關非藥物干預老年認知衰退患者的隨機對照試驗，檢索時限為從建庫至 2023 年 10 月 9 日。不斷補充和擴充檢索詞，以盡可能地檢索出較全的文獻。中文檢索詞包括“主觀認知下降”“輕度認知障礙”“認知功能障礙”“認知衰退”“認知減退”“認知損害”“認知下降和身體活動”“鍛煉”“運動”“有氧運動”“抗阻運動”“體力活動”“活動”“非藥物干預和老年”“老年人”“老人”。英文檢索詞包括“cognitive dysfunction”“mild cognitive impairment”“subjective cognitive decline”“physical activity”“exercise”“sports”“dance therapy”“kinesio therapy”“recreation therapy”“physical exertion”“physical education”“physical education and training”“dancing”“virtual reality”“aged”“elderly”“the aged”“seniors”“old people”“older people”“older adults”。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選及資料提取
2 位學者獨立篩選文獻、提取信息并進行交叉核對，如遇分歧，由第 3 位學者認定，對文中缺失的信息通過郵件方式聯系原文作者。經過仔細研讀題目和摘要，剔除無關文獻，通過初篩的文獻應對全文進行深入審視，以明確是否有必要將其納入。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、國家及發表時間；② 研究對象性別、年齡、樣本量；③ 干預和對照措施，包括非藥物干預的方式、干預時間；④ 結局指標以及各組干預前后的評分差值；⑤ 文獻偏倚風險評價的相關信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價和證據質量評價
2 位學者采用 Cochrane 手冊隨機對照試驗偏倚風險評價量表[10]對文獻質量進行獨立評價與驗證。評價內容包括隨機序列產生、分配隱藏、參與者及研究者盲法、結果測評者盲法、結局指標完整性、選擇性報告和其他偏倚 7 個條目，每個條目包括“高風險”“低風險”“不清楚”3 個等級。將納入研究的文獻質量分為 A、B、C 級，≥4 個條目為低風險的文獻質量為 A 級，表示發生偏倚的風險小；2～3 個條目為低風險的文獻質量為 B 級，表示發生偏倚的風險中等；≤1 個條目為低風險的文獻質量為 C 級，表示發生偏倚的風險大。本研究剔除 C 級研究。
1.5 統計學方法
使用 RevMan 5.4 軟件制作文獻偏倚風險圖。使用 R 4.3.0 軟件對數據進行傳統和網狀 Meta 分析，繪制網狀關系圖、聯賽圖以及累計概率排序圖。資料為連續性變量，以均數差（mean difference, MD）和其 95% 置信區間（confidence interval, CI）為效應量指標。必要時可作敏感性分析或亞組分析。收斂性診斷中，通過馬爾科夫鏈-蒙特卡羅法構建基于貝葉斯學派的隨機效應模型，并對構建的模型進行迭代以達到滿意的收斂程度。本研究中當規模縮減因子（potential scale reduction factor, PSRF）在 1～1.05 時提示模型收斂結果較為滿意。當網狀關系圖形成閉合環時，使用節點拆分法進行不一致性檢驗以判斷直接比較結果和間接比較結果之間的差異，P>0.05 提示兩者結果具有一致性。使用 Stata 16.0 軟件繪制漏斗圖來評估干預措施是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索及篩選流程
初步檢索得到
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究基本特征
納入的 27 篇文獻共涉及
表1
納入文獻基本特征
2.3 納入研究偏倚風險評價
20 篇文獻[11, 13-18, 20-24, 30-37]報告了隨機序列的產生，5 篇文獻[13, 17, 20, 22, 24]進行了分配隱藏，研究中干預者或結果測評者盲法的文獻有 8 篇[13, 16-18, 20, 23-24, 27]，有 19 篇文獻[11-13, 15-20, 22-26, 28-29, 32, 34, 36]報告了退出人數及原因，所有研究結果數據無殘缺、無選擇性報告結果。8 篇文獻[13, 16-18, 20, 22-24]為 A 級，19 篇文獻[11-12, 14-15, 19, 21, 25-37]為 B 級。納入文獻偏倚風險評價見圖2。
圖2
納入研究的偏倚風險評價
a. 各研究偏倚風險；b. 總體偏倚風險比例。綠色表示風險低，黃色表示風險不明確，紅色表示風險高；①：隨機序列產生（選擇偏倚）；②：分配隱藏（選擇偏倚）；③：參與者及研究者盲法（實施偏倚）；④：結果測評者盲法（測量偏倚）；⑤：結局指標完整性（隨訪偏倚）；⑥：選擇性報告研究結果（報告偏倚）；⑦：其他偏倚
2.4 網狀關系圖
使用 R 軟件繪制網狀關系圖，見圖3。有 16 項研究[11, 14-16, 20, 22-23, 25-26, 28, 31-34, 36-37]報告了 MoCA 指標，涉及 6 種非藥物干預措施及常規護理，共形成 1 個閉合環。共有 18 項研究[12-15, 17-21, 24, 27, 29-33, 35-36]報告了 MMSE 指標，涉及 7 種非藥物干預措施及常規護理，共形成 5 個閉合環。
圖3
不同干預措施對 MoCA 與 MMSE 影響的網狀關系圖
a. 蒙特利爾認知評估量表（MoCA）；b. 簡易智力狀態檢查量表（MMSE）。A：心理療法；B：運動訓練；C：認知訓練；D：中國傳統運動；E：虛擬現實；F：多模式運動；G：社區服務；H：常規護理
2.5 收斂性診斷與不一致性檢驗
通過對兩個結局指標進行收斂性診斷，結果顯示各結局指標 PSRF 均為 1，提示模型收斂結果較好，在此模型下分析結果較為可靠。此外，對網絡關系中直接與間接比較進行節點拆分法，進行不一致性檢驗。結果顯示，兩個結局指標直接、間接比較結果差異無統計學意義（P>0.05），提示直接、間接比較結果一致性良好。
2.6 傳統和網狀 Meta 分析結果
2.6.1 MoCA
傳統的 Meta 分析結果見表2。其中，運動訓練與常規護理、虛擬現實與認知訓練的結果存在一定異質性，但因虛擬現實與認知訓練的文獻數量過少，僅對運動訓練與常規護理進行亞組分析并探討其異質性來源。按照干預時間≥10 周和<10 周進行亞組分析后，各組異質性顯著降低，提示干預時間可能是其異質性的來源。網狀 Meta 分析結果顯示，虛擬現實、認知訓練、運動訓練分別優于社區服務，且運動訓練優于常規護理，差異均有統計學意義（P<0.05）；其余干預措施兩兩比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見圖4。
表2
MoCA 傳統 Meta 分析結果
圖4
MoCA 網狀 Meta 分析結果
圖中數據為上方干預措施
2.6.2 MMSE
傳統的 Meta 分析結果見表3。其中，心理療法與常規護理、運動訓練與常規護理的結果存在一定異質性，因文獻數量過少，僅對心理療法與常規護理進行亞組分析。按照干預時間是否≥10 周和樣本量是否>50 例進行亞組分析，分組后異質性依然較高，說明干預時間和樣本量大小不是其異質性的影響因素。按照患者年齡是否≥80 歲進行亞組分析后，年齡≥80 歲的研究[13-14, 33]異質性仍高（I2=94%，P<0.01），年齡<80 歲的研究[12, 31]無統計學異質性（I2=0%，P=0.92）。按研究地區進行亞組分析，國內研究[14, 31, 33]異質性仍高（I2=90%，P<0.01），國外研究[12-13]無統計學異質性（I2=0%，P=0.41）。網狀 Meta 分析結果顯示，多模式運動、認知訓練、中國傳統運動、心理療法、運動訓練分別優于常規護理，且多模式運動、認知訓練、中國傳統運動分別優于社區服務，差異均有統計學意義（P<0.05）；其余干預措施兩兩比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見圖5。
表3
MMSE 傳統 Meta 分析結果
圖5
MMSE 網狀 Meta 分析結果
圖中數據為上方干預措施
2.7 累計排序概率
對兩個結局指標分別繪制累計排序概率曲線圖并計算累計排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking, SUCRA），排序為：① MoCA：虛擬現實（0.863）>認知訓練（0.736）>運動訓練（0.652）>多模式運動（0.537）>心理療法（0.455）>常規護理（0.172）>社區服務（0.084）；② MMSE：多模式運動（0.868）>認知訓練（0.769）>中國傳統運動（0.730）>心理療法（0.596）>運動訓練（0.476）>虛擬現實（0.304）>常規護理（0.150）>社區服務（0.107）。見圖6。
圖6
不同干預措施對 MoCA 和 MMSE 影響的累計排序概率曲線
a. 蒙特利爾認知評估量表（MoCA）；b. 簡易智力狀態檢查量表（MMSE）。A：心理療法；B：運動訓練；C：認知訓練；D：中國傳統運動；E：虛擬現實；F：多模式運動；G：社區服務；H：常規護理
2.8 發表偏倚
納入研究中，對 MoCA 和 MMSE 繪制漏斗圖，結果說明兩指標漏斗圖的兩邊是近似對稱的，說明發表偏倚的概率不大，如圖7 所示。
圖7
不同干預措施對 MoCA 和 MMSE 影響的比較-校正漏斗圖
a. 蒙特利爾認知評估量表（MoCA）；b. 簡易智力狀態檢查量表（MMSE）。A：心理療法；B：運動訓練；C：認知訓練；D：中國傳統運動；E：虛擬現實；F：多模式運動；G：社區服務；H：常規護理
3 討論
本研究所納入的文獻中 8 篇[13, 16-18, 20, 22-24]質量為 A 級，其余 19 篇文獻[11-12, 14-15, 19, 21, 25-31, 32-37]均為 B 級。本研究運用網狀 Meta 分析方法，對 7 種非藥物干預措施，包括心理療法、中國傳統運動、運動訓練、虛擬現實、認知訓練、社區服務及多模式運動，對認知衰退老年人認知功能的改善效果進行 Meta 分析，采用 MoCA 和 MMSE 指標評估效果。傳統 Meta 分析顯示，各研究間結果存在一定異質性。在 MoCA 指標中，對運動訓練與常規護理進行亞組分析后，異質性顯著降低，說明干預時間可能是其異質性的影響因素。在 MMSE 指標中，對心理療法與常規護理進行亞組分析后可得，患者年齡≥80 歲異質性高，可能與高齡患者對干預措施施行的理解能力欠佳、配合度差以及測量誤差有關。對地區進行亞組分析后國內研究異質性仍高，可能與這些文獻質量不高有關。兩個結局指標均提示發表偏倚較小。MoCA 和 MMSE 是兩種比較有效的認知功能損害評估工具[38]，前者主要用于篩查主訴有記憶下降，更適合認知功能損害早期的篩查，如 SCD 和 MCI[39]；后者主要傾向于對癡呆的檢測，適用于認知功能損害嚴重時。以 MoCA 為評價指標，SUCRA 值由高到低排序前 5 位的是虛擬現實、認知訓練、運動訓練、多模式運動、心理療法，虛擬現實對改善認知衰退老年人認知功能效果最佳；以 MMSE 為評價指標，SUCRA 值由高到低排序前 5 位的是多模式運動、認知訓練、中國傳統運動、心理療法、運動訓練，多模式運動對改善認知衰退老年人認知功能效果最佳。
在篩查 MCI 方面，MoCA 比 MMSE 更具有優勢，原因是 MoCA 敏感性更高[8]，MMSE 在用于 MCI 檢測時特異性會下降[40]。采用 MoCA 為評價指標，虛擬現實為最佳非藥物干預措施。Yang 等[41]對 MCI 老年患者進行虛擬現實記憶訓練，發現其可以有效地延緩老年患者認知惡化的速度。Zhong 等[42]進行了虛擬現實對 MCI 患者認知功能影響的 Meta 分析，結果證明虛擬現實技術可以有效改善患者的認知功能，與本研究結果一致。Maeng 等[43]對認知衰退患者使用沉浸式虛擬現實任務干預，結果表明患者的額葉功能等方面均有明顯的認知改善。鑒于此，虛擬現實在對認知衰退老年人的認知功能改善中有著重要的作用，在以后的老年認知衰退防治中，應該著重考慮使用虛擬現實。
部分認知衰退患者不僅認知功能下降，也會出現精神神經癥狀，而 MMSE 在檢測精神神經癥狀方面優于 MoCA。采用 MMSE 為評價指標，多模式運動為最佳非藥物干預措施。多模式運動是采取有氧運動和抗阻運動或與其他運動結合共同發揮作用的運動模式。循證醫學發現，多模式運動對老年人認知能力的改善程度大于有氧運動，在 MCI 和阿爾茨海默病中也有類似發現[44]。有學者研究發現，參與合成一氧化氮（nitric oxide, NO）的誘導性一氧化氮合酶（inducible nitric oxide syntheses, iNOS）參與了阿爾茨海默病的發病進程，在病理情況下，一氧化氮合酶（主要是 iNOS）大量合成的 NO 可與氧自由基反應生成 ONOO-，ONOO- 與蛋白中的酪氨酸殘基作用，產生硝基酪氨酸[45]。而 3-硝基酪氨酸被認為是一種氧化應激生物標志物，具有成為神經退行性疾病早期診斷的臨床生物標志物的潛在可能性[46]。并且 NO 與氧化應激關系密切，NO 影響組織中谷胱甘肽的合成并調節重要的生理過程，根據來自動物模型的研究，NO 降低了活性氧物質對生物分子的損傷[47]。因此有氧運動和抗阻運動結合（多模式運動）可以通過觸發 NO 的上調達到緩解活性氧損傷的目的。對于多模式運動改善老年認知衰退患者認知功能的影響及神經機制還需要更深層次的研究，在本研究中多模式運動干預時間相對較短，因此需謹慎對待該研究結果。
本研究的局限性：① 為保證文獻質量，納入文獻較少，可能發生偏倚；② 所納入文獻研究對象雖均為認知衰退老年人，但是由于各國差異、醫療條件差異及非藥物干預方案差異，或許會有異質性。未來可以進行更多高質量、大樣本研究，進一步闡明最佳非藥物干預方式。
綜上所述，采用 MoCA 評價指標，虛擬現實是最佳干預方式；采用 MMSE 評價指標，多模式運動是最佳干預方式。本研究的結果可以在今后的臨床、養老院及養老護理機構運用，更具有方向地培養從事老年護理工作的醫務人員，使得虛擬現實及多模式運動更加長期穩定地實施于處于不同認知功能損害階段的老年患者中。促進干預模式、方式的優化，不僅對老年護理員進行非藥物干預的培訓，還要嘗試對社區人員以及長期照護者進行相關培訓。可以嘗試將干預方式與虛擬現實技術等新興技術相融合，為未來開發認知衰退老年患者的康復訓練提供相關技術支持。未來研究者應結合國情，考慮到老年人的需求，選擇適合的實施場所和干預方式。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
