引用本文： 任向前, 楊素清. 銀屑病與阿爾茨海默病：一項兩樣本雙向孟德爾隨機化研究. 華西醫學, 2024, 39(8): 1212-1218. doi: 10.7507/1002-0179.202402107 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
阿爾茨海默病（Alzheimer disease, AD）是一種神經退行性病變，其主要臨床表現為記憶缺陷和認知能力下降[1]。AD 是癡呆最常見的類型（占 60%～80%），其中不到一半為純 AD，大多數患者為混合型癡呆[2]。據統計，目前全球有
1 資料與方法
1.1 研究方法
本研究采用 MR 分析方法對銀屑病與 AD 進行因果分析，正向研究是將銀屑病作為暴露因素，AD 作為結局進行分析；反向研究是將 AD 作為暴露因素，銀屑病作為結局進行分析；雙向研究均在進行 MR 分析后通過敏感性分析對 MR 分析的可靠性進行驗證。MR 需要滿足三大假設[14]，即：① 相關性假設：作為工具變量的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism, SNP）必須與暴露強相關；② 獨立性假設：工具變量只能通過暴露與結局達成相關關系，不能通過混雜因素與結局相關；③ 排他性假設：工具變量與結局無關。
1.2 數據來源
本研究中采用的數據均被收錄在英國生物樣本庫 IEU Open GWAS project 數據庫。為了避免樣本重疊對結果的影響，本研究選取的兩組數據來源于兩個不同的數據庫，銀屑病的數據來自于 2021 年公開發表的全基因組關聯研究（genome-wide association study, GWAS）統計結果數據（finn-b-L12_PSORIASIS），總樣本量
1.3 工具變量的選擇
在正向研究中，為了滿足 MR 的相關性假設，本研究從銀屑病的數據庫（finn-b-L12_PSORIASIS）中篩選出 P<5×10?8、連鎖不平衡參數（r2）閾值為 0.01、連鎖不平衡的區域范圍為
1.4 統計學方法
使用 R 4.2.3 軟件中的“TwoSampleMR”包（version 0.5.8）導入數據、篩選工具變量，并進行 MR 分析和敏感性分析。
1.4.1 MR 分析
將逆方差加權法（inverse variance weighted, IVW）作為主分析方法，MR-Egger 回歸法、加權中位數、簡單模式和加權模式作為補充的分析方法[19-20]，以比值比（odds ratio, OR）和 95% 置信區間（confidence interval, CI）評估銀屑病與 AD 的因果關系。有研究表明，當不存在有統計學意義的異質性和水平多效性（P>0.05）時，IVW 分析是 MR 分析中最準確的方法，其他的幾種方法可以對 IVW 分析的結果進行進一步的驗證與支持[21]。
1.4.2 敏感性分析
為進一步驗證 MR 分析結果的可靠性，本研究進行了敏感性分析：① 水平多效性檢驗，采用 MR-Egger 截距法來檢驗水平多效性，該檢驗對于研究結果十分重要，若存在水平多效性（P≤0.05），則提示研究結果不可信；② 異質性檢驗（Cochran Q 檢驗），異質性檢驗分為 IVW 結果和 MR-Egger 回歸法結果兩種，當異質性檢驗的 P>0.05 時說明該結果不存在異質性；③ 通過“留一法”檢測單個 SNP 是否對結果存在影響；④ 通過目測漏斗圖是否對稱來評估是否存在偏倚。
2 結果
2.1 銀屑病-AD（正向研究）
2.1.1 工具變量結果
本研究共納入 28 個與暴露強相關且獨立的 SNP，在與結局進行配對時丟失 5 個 SNP，剔除回文和不兼容的 SNP 4 個，分別是 rs12188300、rs28397295、rs6861600、rs6886974；最終納入分析的 SNP 共有 19 個（表1）。這些 SNP 的 F 值均大于 10，F 值的范圍為 29.818～476.708，平均值為 84.626，表明不存在偏倚。
表1
銀屑病-AD 納入分析的 SNP 基本信息
2.1.2 MR 分析結果
IVW 分析結果提示銀屑病會增加 AD 發生的概率［OR=1.032，95%CI（1.014，1.051），P<0.001］；同時 MR-Egger 回歸法、加權中位數、加權模式也提示同樣的結果（P<0.05），表明本研究結果可靠；簡單模式的分析結果中沒有統計學意義（P>0.05）。見表2、圖1。
表2
5 種 MR 分析結果（正向研究）
圖1
MR 分析結果散點圖（正向研究）
MR：孟德爾隨機化；SNP：單核苷酸多態性；Alzheimer’s disease：阿爾茨海默病；PSORIASIS：銀屑病；Inverse variance weighted；逆方差加權法；Weighted median：加權中位數；Simple mode：簡單模式；Weighted mode：加權模式
2.1.3 敏感性分析
異質性檢驗（Cochran Q 檢驗）顯示 IVW 的結果為 Q=13.752，P=0.745，MR-Egger 回歸法的結果為 Q=13.134，P=0.727，兩項結果均表明該研究不存在異質性。水平多效性檢驗（MR-Egger 截距法）結果為 Egger 截距=?0.004，P=0.442，該研究不存在水平多效性。“留一法”通過逐一剔除的方式顯示納入的 SNP 中任何一個單一的 SNP 對本研究兩者的因果關系無顯著影響，見圖2。觀察漏斗圖顯示基本呈對稱狀態，表示單一的 SNP 作為工具變量時受到的偏倚較小，見圖3。
圖2
“留一法”森林圖（正向研究）
MR：孟德爾隨機化；Alzheimer’s disease：阿爾茨海默病；PSORIASIS：銀屑病
圖3
MR 分析漏斗圖（正向研究）
MR：孟德爾隨機化；Inverse variance weighted：逆方差加權法
2.2 AD-銀屑病（反向研究）
2.2.1 工具變量結果
在反向研究中我們將 AD 作為暴露，銀屑病作為結局進行分析，設置了與正向研究一致的閾值，消除了連鎖不平衡，最終納入了 136 個與暴露強相關的 SNP，與結局進行配對時丟失了 1 個，剔除回文和不兼容的 SNP 8 個，分別是 rs10830963、rs11591741、rs13234269、rs17411031、rs1758632、rs746868、rs963740、rs9844972，最終納入分析的 SNP 共有 127 個（附件表1）。F 值均大于 10，F 值的范圍為 29.576～
2.2.2 MR 分析結果
本研究的 IVW、MR-Egger 回歸法、加權中位數、簡單模式、加權模式分析結果提示 AD 與銀屑病的發生無因果關系［MR 分析結果均無統計學意義（P>0.05）］，見表3。
表3
5 種 MR 分析結果（反向研究）
2.2.3 敏感性分析
異質性檢驗顯示 IVW 的結果為 Q=232.496，P<0.001，MR-Egger 回歸法的結果為 Q=232.119，P<0.001，兩項結果均表明該研究存在異質性，盡管存在異質性，但是不影響最終的結果。水平多效性檢驗（MR-Egger 截距法）的結果為 Egger 截距=0.003，P=0.652，不存在水平多效性。“留一法”顯示單一的 SNP 對兩者的因果關系無顯著影響，見圖4。觀察漏斗圖顯示基本呈對稱狀態，表示單一的 SNP 作為工具變量時受到的偏倚較小，見圖5。
圖4
“留一法”森林圖（反向研究）
MR：孟德爾隨機化；Psoriasis：銀屑病
圖5
MR 分析漏斗圖（反向研究）
MR：孟德爾隨機化；Inverse variance weighted：逆方差加權法
3 討論
本研究使用公共數據庫（GWAS 數據庫）中的銀屑病和 AD 數據，利用兩樣本雙向 MR 分析的方法探究銀屑病與 AD 之間的因果關系，結果表明銀屑病會增加 AD 的發病風險［IVW：OR=1.032，95%CI（1.014，1.051），P<0.001］；同時 MR-Egger 回歸法、加權中位數、加權模式均支持該結果；正向研究異質性檢驗、MR-Egger 截距法、“留一法”、漏斗圖結果顯示本研究的 MR 分析結果可靠。而反向研究中沒有證據支持 AD 會增加銀屑病的發病風險［MR 分析結果均無統計學意義（P>0.05）］，異質性檢驗提示存在異質性，但不影響最終的結果，MR-Egger 截距法、“留一法”、漏斗圖結果顯示本研究的 MR 分析結果可靠。
國內對于銀屑病與 AD 關系的研究較少，但國外學者對于二者是否存在關聯進行了一系列的研究。Pezzolo等[22]的研究表明銀屑病患者發生非血管性癡呆和血管性癡呆的風險高于非銀屑病患者。Liu等[23]在韓國進行研究發現銀屑病患者中阿爾茨海默病的發病率略高于非銀屑病患者（風險比=1.09）。Kim等[24]在韓國進行的一項基于人群的研究發現，與無銀屑病的對照組相比，銀屑病患者的 AD 風險顯著增加［風險比=1.09，95%CI（1.07， 1.12），P<
銀屑病和 AD 的發病機制均復雜且不明確，二者之間關聯的機制也尚不明朗，現有的研究表明銀屑病是一種輔助性 T 細胞（helper T cell, Th）1/Th17 介導的皮膚病，涉及到白細胞介素（interleukin, IL）-17 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）信號通路[25]，而異常的免疫應答可能通過炎癥水平與 AD 的神經退行性變有關，如 Th1/Th17 細胞和細胞因子[8]，Th1/Th17 可能在二者聯系之間起中介作用。銀屑病的發生發展與血管增生遷移[26]、CD4+ T 細胞免疫功能異常[27-28]、炎性細胞浸潤以及角質形成細胞增殖[23]等有著密切的聯系[29]，尤其是樹突狀細胞和活化的 T 細胞會積累產生細胞因子如 IL-23 和 TNF-α，這些細胞因子將作用于角質形成細胞；而 TNF-α 會加劇 tau 蛋白和 β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein, Aβ）病理進程，在 AD 的發生發展中也起著十分重要的作用。有研究表明 IL-10 在二者的發生發展中也起著不可或缺的作用[30]，IL-12/23 軸是銀屑病發生發展中最重要的軸之一，同時有研究證實了 IL-23/IL-17A 軸在 AD 的發生中起重要作用[31]。遺傳因素在二者的發生過程中均扮演著重要角色，這可能也是二者有所關聯的原因，其中載脂蛋白 E 能夠通過對 tau 蛋白磷酸化和 Aβ 沉積的影響而影響到 AD，同時大量的研究發現載脂蛋白 E 也是銀屑病發病的危險因素[32-34]。近年來腦-皮膚軸的提出同樣解釋了許多皮膚病與腦系疾病之間的關聯，有研究發現銀屑病可能通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸的應激相關神經肽來影響患者的認知能力[35]。
本研究指明了銀屑病是 AD 發病的危險因素，這對于銀屑病患者防治 AD 具有積極意義，也為臨床醫生診治二者共病的患者提供了新思路。本研究的優勢如下：① 本研究從遺傳變異的角度入手，分析了銀屑病與 AD 的關系；② 本研究選用的數據樣本量大，避免了混雜因素和反向因果關系對于研究的影響；③ 研究選用的人種均為歐洲人種，避免了人種偏倚。本研究的局限性：① 本研究選用的人種均為歐洲人種，雖然避免了人種偏倚，但在將本研究結果推廣到其他人種時需謹慎；② 本研究是一種理論上的因果關系分析方法，還需要更多的臨床觀察或者隨機對照試驗對因果關系進行證實；③ 二者之間關聯的機制尚不明確，有待進一步的研究與驗證。
綜上所述，本研究采用兩樣本雙向 MR 的方法來分析銀屑病與 AD 的發生之間是否存在因果關聯，結果顯示二者存在因果關聯。本研究從遺傳學角度揭示了銀屑病與 AD 之間的因果關聯，盡管銀屑病與 AD 之間的具體發病機制尚不清楚，但本研究結果對未來的銀屑病與 AD 之間的研究以及二者共病的防治提供了新的思路和參考價值。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
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阿爾茨海默病（Alzheimer disease, AD）是一種神經退行性病變，其主要臨床表現為記憶缺陷和認知能力下降[1]。AD 是癡呆最常見的類型（占 60%～80%），其中不到一半為純 AD，大多數患者為混合型癡呆[2]。據統計，目前全球有
1 資料與方法
1.1 研究方法
本研究采用 MR 分析方法對銀屑病與 AD 進行因果分析，正向研究是將銀屑病作為暴露因素，AD 作為結局進行分析；反向研究是將 AD 作為暴露因素，銀屑病作為結局進行分析；雙向研究均在進行 MR 分析后通過敏感性分析對 MR 分析的可靠性進行驗證。MR 需要滿足三大假設[14]，即：① 相關性假設：作為工具變量的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism, SNP）必須與暴露強相關；② 獨立性假設：工具變量只能通過暴露與結局達成相關關系，不能通過混雜因素與結局相關；③ 排他性假設：工具變量與結局無關。
1.2 數據來源
本研究中采用的數據均被收錄在英國生物樣本庫 IEU Open GWAS project 數據庫。為了避免樣本重疊對結果的影響，本研究選取的兩組數據來源于兩個不同的數據庫，銀屑病的數據來自于 2021 年公開發表的全基因組關聯研究（genome-wide association study, GWAS）統計結果數據（finn-b-L12_PSORIASIS），總樣本量
1.3 工具變量的選擇
在正向研究中，為了滿足 MR 的相關性假設，本研究從銀屑病的數據庫（finn-b-L12_PSORIASIS）中篩選出 P<5×10?8、連鎖不平衡參數（r2）閾值為 0.01、連鎖不平衡的區域范圍為
1.4 統計學方法
使用 R 4.2.3 軟件中的“TwoSampleMR”包（version 0.5.8）導入數據、篩選工具變量，并進行 MR 分析和敏感性分析。
1.4.1 MR 分析
將逆方差加權法（inverse variance weighted, IVW）作為主分析方法，MR-Egger 回歸法、加權中位數、簡單模式和加權模式作為補充的分析方法[19-20]，以比值比（odds ratio, OR）和 95% 置信區間（confidence interval, CI）評估銀屑病與 AD 的因果關系。有研究表明，當不存在有統計學意義的異質性和水平多效性（P>0.05）時，IVW 分析是 MR 分析中最準確的方法，其他的幾種方法可以對 IVW 分析的結果進行進一步的驗證與支持[21]。
1.4.2 敏感性分析
為進一步驗證 MR 分析結果的可靠性，本研究進行了敏感性分析：① 水平多效性檢驗，采用 MR-Egger 截距法來檢驗水平多效性，該檢驗對于研究結果十分重要，若存在水平多效性（P≤0.05），則提示研究結果不可信；② 異質性檢驗（Cochran Q 檢驗），異質性檢驗分為 IVW 結果和 MR-Egger 回歸法結果兩種，當異質性檢驗的 P>0.05 時說明該結果不存在異質性；③ 通過“留一法”檢測單個 SNP 是否對結果存在影響；④ 通過目測漏斗圖是否對稱來評估是否存在偏倚。
2 結果
2.1 銀屑病-AD（正向研究）
2.1.1 工具變量結果
本研究共納入 28 個與暴露強相關且獨立的 SNP，在與結局進行配對時丟失 5 個 SNP，剔除回文和不兼容的 SNP 4 個，分別是 rs12188300、rs28397295、rs6861600、rs6886974；最終納入分析的 SNP 共有 19 個（表1）。這些 SNP 的 F 值均大于 10，F 值的范圍為 29.818～476.708，平均值為 84.626，表明不存在偏倚。
表1
銀屑病-AD 納入分析的 SNP 基本信息
2.1.2 MR 分析結果
IVW 分析結果提示銀屑病會增加 AD 發生的概率［OR=1.032，95%CI（1.014，1.051），P<0.001］；同時 MR-Egger 回歸法、加權中位數、加權模式也提示同樣的結果（P<0.05），表明本研究結果可靠；簡單模式的分析結果中沒有統計學意義（P>0.05）。見表2、圖1。
表2
5 種 MR 分析結果（正向研究）
圖1
MR 分析結果散點圖（正向研究）
MR：孟德爾隨機化；SNP：單核苷酸多態性；Alzheimer’s disease：阿爾茨海默病；PSORIASIS：銀屑病；Inverse variance weighted；逆方差加權法；Weighted median：加權中位數；Simple mode：簡單模式；Weighted mode：加權模式
2.1.3 敏感性分析
異質性檢驗（Cochran Q 檢驗）顯示 IVW 的結果為 Q=13.752，P=0.745，MR-Egger 回歸法的結果為 Q=13.134，P=0.727，兩項結果均表明該研究不存在異質性。水平多效性檢驗（MR-Egger 截距法）結果為 Egger 截距=?0.004，P=0.442，該研究不存在水平多效性。“留一法”通過逐一剔除的方式顯示納入的 SNP 中任何一個單一的 SNP 對本研究兩者的因果關系無顯著影響，見圖2。觀察漏斗圖顯示基本呈對稱狀態，表示單一的 SNP 作為工具變量時受到的偏倚較小，見圖3。
圖2
“留一法”森林圖（正向研究）
MR：孟德爾隨機化；Alzheimer’s disease：阿爾茨海默病；PSORIASIS：銀屑病
圖3
MR 分析漏斗圖（正向研究）
MR：孟德爾隨機化；Inverse variance weighted：逆方差加權法
2.2 AD-銀屑病（反向研究）
2.2.1 工具變量結果
在反向研究中我們將 AD 作為暴露，銀屑病作為結局進行分析，設置了與正向研究一致的閾值，消除了連鎖不平衡，最終納入了 136 個與暴露強相關的 SNP，與結局進行配對時丟失了 1 個，剔除回文和不兼容的 SNP 8 個，分別是 rs10830963、rs11591741、rs13234269、rs17411031、rs1758632、rs746868、rs963740、rs9844972，最終納入分析的 SNP 共有 127 個（附件表1）。F 值均大于 10，F 值的范圍為 29.576～
2.2.2 MR 分析結果
本研究的 IVW、MR-Egger 回歸法、加權中位數、簡單模式、加權模式分析結果提示 AD 與銀屑病的發生無因果關系［MR 分析結果均無統計學意義（P>0.05）］，見表3。
表3
5 種 MR 分析結果（反向研究）
2.2.3 敏感性分析
異質性檢驗顯示 IVW 的結果為 Q=232.496，P<0.001，MR-Egger 回歸法的結果為 Q=232.119，P<0.001，兩項結果均表明該研究存在異質性，盡管存在異質性，但是不影響最終的結果。水平多效性檢驗（MR-Egger 截距法）的結果為 Egger 截距=0.003，P=0.652，不存在水平多效性。“留一法”顯示單一的 SNP 對兩者的因果關系無顯著影響，見圖4。觀察漏斗圖顯示基本呈對稱狀態，表示單一的 SNP 作為工具變量時受到的偏倚較小，見圖5。
圖4
“留一法”森林圖（反向研究）
MR：孟德爾隨機化；Psoriasis：銀屑病
圖5
MR 分析漏斗圖（反向研究）
MR：孟德爾隨機化；Inverse variance weighted：逆方差加權法
3 討論
本研究使用公共數據庫（GWAS 數據庫）中的銀屑病和 AD 數據，利用兩樣本雙向 MR 分析的方法探究銀屑病與 AD 之間的因果關系，結果表明銀屑病會增加 AD 的發病風險［IVW：OR=1.032，95%CI（1.014，1.051），P<0.001］；同時 MR-Egger 回歸法、加權中位數、加權模式均支持該結果；正向研究異質性檢驗、MR-Egger 截距法、“留一法”、漏斗圖結果顯示本研究的 MR 分析結果可靠。而反向研究中沒有證據支持 AD 會增加銀屑病的發病風險［MR 分析結果均無統計學意義（P>0.05）］，異質性檢驗提示存在異質性，但不影響最終的結果，MR-Egger 截距法、“留一法”、漏斗圖結果顯示本研究的 MR 分析結果可靠。
國內對于銀屑病與 AD 關系的研究較少，但國外學者對于二者是否存在關聯進行了一系列的研究。Pezzolo等[22]的研究表明銀屑病患者發生非血管性癡呆和血管性癡呆的風險高于非銀屑病患者。Liu等[23]在韓國進行研究發現銀屑病患者中阿爾茨海默病的發病率略高于非銀屑病患者（風險比=1.09）。Kim等[24]在韓國進行的一項基于人群的研究發現，與無銀屑病的對照組相比，銀屑病患者的 AD 風險顯著增加［風險比=1.09，95%CI（1.07， 1.12），P<
銀屑病和 AD 的發病機制均復雜且不明確，二者之間關聯的機制也尚不明朗，現有的研究表明銀屑病是一種輔助性 T 細胞（helper T cell, Th）1/Th17 介導的皮膚病，涉及到白細胞介素（interleukin, IL）-17 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）信號通路[25]，而異常的免疫應答可能通過炎癥水平與 AD 的神經退行性變有關，如 Th1/Th17 細胞和細胞因子[8]，Th1/Th17 可能在二者聯系之間起中介作用。銀屑病的發生發展與血管增生遷移[26]、CD4+ T 細胞免疫功能異常[27-28]、炎性細胞浸潤以及角質形成細胞增殖[23]等有著密切的聯系[29]，尤其是樹突狀細胞和活化的 T 細胞會積累產生細胞因子如 IL-23 和 TNF-α，這些細胞因子將作用于角質形成細胞；而 TNF-α 會加劇 tau 蛋白和 β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein, Aβ）病理進程，在 AD 的發生發展中也起著十分重要的作用。有研究表明 IL-10 在二者的發生發展中也起著不可或缺的作用[30]，IL-12/23 軸是銀屑病發生發展中最重要的軸之一，同時有研究證實了 IL-23/IL-17A 軸在 AD 的發生中起重要作用[31]。遺傳因素在二者的發生過程中均扮演著重要角色，這可能也是二者有所關聯的原因，其中載脂蛋白 E 能夠通過對 tau 蛋白磷酸化和 Aβ 沉積的影響而影響到 AD，同時大量的研究發現載脂蛋白 E 也是銀屑病發病的危險因素[32-34]。近年來腦-皮膚軸的提出同樣解釋了許多皮膚病與腦系疾病之間的關聯，有研究發現銀屑病可能通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸的應激相關神經肽來影響患者的認知能力[35]。
本研究指明了銀屑病是 AD 發病的危險因素，這對于銀屑病患者防治 AD 具有積極意義，也為臨床醫生診治二者共病的患者提供了新思路。本研究的優勢如下：① 本研究從遺傳變異的角度入手，分析了銀屑病與 AD 的關系；② 本研究選用的數據樣本量大，避免了混雜因素和反向因果關系對于研究的影響；③ 研究選用的人種均為歐洲人種，避免了人種偏倚。本研究的局限性：① 本研究選用的人種均為歐洲人種，雖然避免了人種偏倚，但在將本研究結果推廣到其他人種時需謹慎；② 本研究是一種理論上的因果關系分析方法，還需要更多的臨床觀察或者隨機對照試驗對因果關系進行證實；③ 二者之間關聯的機制尚不明確，有待進一步的研究與驗證。
綜上所述，本研究采用兩樣本雙向 MR 的方法來分析銀屑病與 AD 的發生之間是否存在因果關聯，結果顯示二者存在因果關聯。本研究從遺傳學角度揭示了銀屑病與 AD 之間的因果關聯，盡管銀屑病與 AD 之間的具體發病機制尚不清楚，但本研究結果對未來的銀屑病與 AD 之間的研究以及二者共病的防治提供了新的思路和參考價值。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
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