引用本文： 高飛, 張玉閣, 馬琳, 陳予東, 劉麗旭, 胡雪艷. 健側半球高頻重復經顱磁刺激對左側大面積腦梗死后完全性失語的效果觀察. 華西醫學, 2024, 39(10): 1625-1630. doi: 10.7507/1002-0179.202403117 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
失語癥是腦卒中后最常見的功能缺陷，影響了超過 1/3 的腦卒中患者[1-3]。目前，言語治療是失語癥康復治療中被廣泛接受的治療方法，但其治療效果與患者的配合程度密切相關，完全性失語患者因言語功能損害嚴重，言語治療配合程度較低，故言語治療效果有限[4]。近年來，重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）作為一種無創性腦刺激技術已被證明是一種有效的神經康復干預措施，它可以通過調節大腦皮質的興奮性促進皮質功能重組，從而促進言語功能恢復[5-6]。
現階段，rTMS 治療卒中后失語癥的理論依據主要基于以下 3 種模型[7-10]：“半球間競爭”模型、“代償”模型、“雙相平衡”模型。目前，“半球間競爭”模型是 rTMS 治療腦卒中后言語障礙的主要理論基礎，即采取低頻 rTMS 抑制健側半球模式，目的為抑制健側半球的有害激活，減低半球間經胼胝體抑制作用，從而促進患側半球的功能恢復及重組。在 2022 年“卒中后失語臨床管理專家共識”中，關于 rTMS 治療的推薦意見也是在“半球間競爭”模型基礎上提出的[11]，但這種標準化的治療模式并不適用所有患者，它忽視了影響言語恢復的其他因素，如病變的大小和位置，所以，對于患側半球嚴重受損的重度失語/完全性失語患者，這種調控策略效果不佳。故本研究選取左側大面積腦梗死后完全性失語患者，探究高頻 rTMS 興奮健側半球的效果是否優于常規低頻 rTMS 抑制健側半球的治療方案，從而為尋求 rTMS 在卒中后失語的個體化精準康復治療提供理論依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選擇 2021 年 8 月—2023 年 12 月中國康復研究中心神經康復一科住院的腦卒中后完全性失語患者為研究對象。納入標準：① 首次出現左側大腦中動脈區域單側缺血性卒中，診斷符合《大面積腦梗死診療指南（美國，2015）》標準[12]；② 符合中文版西方失語癥成套測驗（western aphasia battery, WAB）完全性失語評定標準；③ 年齡 18～70 歲；④ 病程 1～6 個月；⑤ 小學三年級（初小）以上文化水平，右利手；⑥ 生命體征平穩，神志清楚，無嚴重認知障礙，可配合 rTMS 治療；⑦ 患者及法定代理人同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：① 有癲癇病史及癲癇家族史；② 合并其他神經系統疾病引起的言語障礙；③ 有嚴重認知功能障礙，不能配合相關檢查及 rTMS 治療；④ 頭顱內靠近刺激線圈 30 cm 內置有金屬異物；⑤ 身體內置有心臟起搏器、耳蝸、神經刺激器等電子裝置。脫落標準：① rTMS 治療過程中出現突發疾病，如再次卒中、心肌梗死、重癥肺炎等；② rTMS 治療出現嚴重并發癥，如癲癇；③ 患者或法定代理人要求退出試驗。本研究經中國康復研究中心醫學倫理委員會審查并批準（2021-062-1），患者均在入組前簽署知情同意書。
通過課題組成員前期預試驗結果，使用 G-Power 軟件計算得出效應量為 0.935，檢驗力采用 0.8，檢驗水平α采用 0.05（雙側）時每組所對應的樣本量為 n=13，為防止脫落每組增加 15%的病例，并取整數人數，最終確定本研究總例數為 30 例，每組 15 例。
1.2 研究方法
1.2.1 分組
按照隨機數字表法，患者被隨機分為低頻 rTMS 組和高頻 rTMS 組。
1.2.2 治療方案
兩組患者均接受常規藥物治療、肢體運動功能訓練、言語訓練，在此基礎上，對大腦右側半球 Broca 區鏡像區給予高頻或低頻的 rTMS 治療。
靜息運動閾值（resting motor threshold, RMT）測定：應用單脈沖磁刺激模式，將線圈置于右側半球 M1 區刺激，囑其肌肉放松情況下，表面電極置于左手的拇短展肌肌腹，記錄 10 次連續刺激中至少 5 次在左拇短展肌靜止狀態下產生至少 50 μV 的運動誘發電位波幅的最小刺激強度，即為運動閾值（RMT）。
rTMS 治療：患者舒適坐位，全身放松，采用深圳英智 M-100Ultimate 型 rTMS 設備，“8”字型液冷線圈。治療強度采用 80% RMT，刺激位點為右側大腦半球 Broca 區鏡像區，線圈與頭皮切線放置，手柄指向后方。rTMS 治療參數：① 高頻組：5 Hz 刺激，每個序列 10 個脈沖，持續 2 s，共刺激 75 個序列，序列間隔 12 s，共 750 個脈沖。② 低頻組：1 Hz 刺激，每個序列 5 個脈沖，持續 5 s，共刺激 150 個序列，序列間隔 3 s，共 750 個脈沖。療程為每天 1 次（上午），5 次/周，連續干預 2 周，共 10 次。
1.2.3 rTMS 的安全性
rTMS 治療程序嚴格按照《rTMS 安全應用規范》[13]進行，治療過程中密切觀察患者，若有嚴重不良反應立即中斷 rTMS 治療。
1.2.4 臨床療效評價
本研究收集患者的基本信息，包括年齡、性別、病程、受教育年限，并應用 WAB 評分的語言功能部分評價患者言語功能。WAB 評分項目：自發語言、聽理解、命名、復述、失語商（aphasia quotient, AQ），其中，前 4 項（自發語言、聽理解、命名、復述）原始分分別為：自發言語 0～20 分，聽理解 0～200 分，復述 0～100 分，命名 0～100 分，經標準化計算標準分，分別為：自發言語 0～20 分，聽理解 0～10 分（原始分總分/20），復述 0～10 分（原始分總分/10），命名 0～10 分（原始分總分/10）。經檢查后根據原始分結果計算 AQ，AQ=（自發言語+聽理解/20+復述/10+命名/10）×2。AQ 分數與言語功能相關，分數越低表示言語功能越差，分數越高表示言語功能越好。各治療組在 rTMS 治療前（基線）、治療 2 周后由專人對其進行 WAB 測試（該評定者對實驗設計不知情），評定其語言功能。
1.3 數據篩選
數據篩選由數據管理員負責。采用 SPSS 24.0 數據庫，進行數據錄入與管理。如果研究醫師對病例報告表中存有疑問，向研究者發出詢問，研究者應盡快解答并返回；數據管理員根據研究者的回答進行數據修改，確認與錄入。要求參加試驗的患者遵守試驗治療方案，依從性好，完成病例報告表規定填寫內容的病例，主要變量可以測定，基線變量沒有缺失，沒有對試驗方案的重大違反。
1.4 質量控制
本研究采用隨機、單盲、對照設計方案，隨機方法采用計算機軟件隨機，分配方案采用不透明信封隱藏，能保證做到完全隨機分配，排除人為干擾。制定明確的納入和排除標準，使研究對象嚴格限制在某一特定的范圍。療效和安全性指標評價和記錄由研究醫師進行，最終資料統計由第三方盲法統計分析，從而保證研究結果的真實可靠。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件進行分析。對于符合正態分布且方差齊的計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用兩樣本 t 檢驗，組內比較采用配對 t 檢驗。WAB 水平的效應量采用均數差（mean difference, MD）表示，并計算 95%置信區間（confidence interval, CI）。計數資料以例數表示，組間比較采用 Fisher 確切概率法。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者基本情況
共納入患者 30 例，每組各 15 例。其中，低頻 rTMS 組 1 例因新型冠狀病毒感染肺炎，高頻 rTMS 組 2 例分別因突發心肌梗死、二次卒中停止 rTMS 治療，無法繼續完成試驗。最終入組患者 27 例，低頻 rTMS 組 14 例、高頻 rTMS 組 13 例。兩組患者一般資料見表1。可見，兩組患者在年齡、性別、病程、受教育年限及治療前 WAB 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。
表1
兩組患者基線資料比較
2.2 兩組 rTMS 治療后結果比較
本研究過程中所有患者均可較好耐受治療，高頻 rTMS 組 1 例輕度頭暈，休息后次日緩解；其他患者無不良事件發生；所有患者均未見癲癇發作。
組內比較結果顯示，高頻 rTMS 組和低頻 rTMS 組治療后的 WAB 水平均較治療前改善（P<0.05），見表2、3。組間比較結果顯示，治療后，高頻 rTMS 組的自發言語、聽理解、復述、命名、AQ 評分高于低頻 rTMS 組（P<0.05），見表4。
表2
低頻組 rTMS 治療前后 WAB 水平比較（n=14）
表4
兩組 rTMS 治療后 WAB 評分比較
表3
高頻組 rTMS 治療前后 WAB 水平比較（n=13）
3 討論
完全性失語為腦卒中后最嚴重的失語癥類型，因其所有語言模式均嚴重受損，預后不佳，現已成為康復難點，目前臨床上常用的康復方法包括言語訓練、藥物治療、高壓氧、針灸、神經調控技術等，其中 rTMS 是一種無創性神經調控技術，可調節語言網絡的興奮性，更有效促進失語患者腦功能重建，不同的刺激模式可導致不同的生理效應，低頻 rTMS（≤1 Hz）能降低皮質的興奮性，高頻 rTMS（≥5 Hz）則可增加皮質興奮性[14-16]。但如何利用 rTMS 調節大腦可塑性以獲得更好的臨床效果在目前是一個廣受關注的研究課題。基于“半球間競爭”模型的 rTMS 治療策略在臨床應用中最為常見，但近年來，越來越多的研究對“半球間競爭”模型提出質疑，認為該模型過于簡單，并不適應所有的卒中患者。2014 年，有學者提出“雙向平衡”模型，該模型認為影響卒中患者恢復最重要的因素是結構保留度，即受損半球功能區的殘留功能，對卒中區域面積較小、患側半球結構保留度高的患者，rTMS 治療方案采用抑制健側半球、興奮患側半球的方法，對卒中區域面積較大、患側半球結構保留度低的患者，rTMS 治療方案采用興奮健側半球的方法，通過健側半球進行功能代償[17]。在腦卒中后嚴重偏癱患者的 rTMS 治療中，已有多個研究證實“雙向平衡”模型理論的有效性[18-20]。基于以上理論基礎，本研究通過比較高頻 rTMS、低頻 rTMS 對左側大腦半球受損嚴重的完全性失語患者的治療效果，為 rTMS 的臨床應用提供數據參考。
本研究小組以往的研究發現，應用 rTMS 治療腦卒中后非流暢性失語患者，抑制性低頻 rTMS 刺激右側半球 Broca 區鏡像區，可減少右半球的過度激活和對左側半球 Broca 區的經胼胝體抑制，促進語言功能改善，但在研究過程中發現多例左側額、顳、頂葉大面積腦梗死的完全性/重度失語癥患者，應用低頻 rTMS 抑制健側半球模式的治療效果不佳[21-24]。因此，本研究小組既往曾對 1 例左側額、顳、頂葉腦梗死后重度失語癥患者患者應用高頻 rTMS 刺激右側半球 Broca 區鏡像區，發現其言語功能明顯改善，在高頻 rTMS 治療前后進行功能磁共振成像檢查，顯示其右側半球有明顯激活，患者言語功能的恢復可能通過健側大腦半球代償發揮關鍵作用，故推測：當左側大腦半球廣泛受損時，因患側半球殘余的神經元重組功能有限，高頻 rTMS 刺激健側半球可以發揮其代償功能，促進損傷恢復[22]。
本研究結果顯示，高頻 rTMS 組和低頻 rTMS 組治療后言語功能均較治療前改善（P<0.05）；治療結束后兩組間比較，高頻 rTMS 組的自發言語、聽理解、復述、命名、AQ 評分高于低頻 rTMS 組，表明高頻 rTMS 組治療效果好于低頻 rTMS 組（P<0.05）。可見，高頻 rTMS 興奮健側半球的神經調控方案有助于改善對左側大面積腦梗死后完全性失語癥患者的言語功能，其效果優于常規的低頻 rTMS 抑制方案。考慮其機制可能如下：腦卒中后失語癥的恢復主要包括 3 種誘導神經可塑性的理論模型：① 左側大腦半球受損區域殘存的語言區和病灶周圍區的募集[25-26]；② 右側大腦半球語言區同源區域的代償性募集[27-28]；③ 右側大腦半球的一些特定位點（如右側額下回三角部）的可能阻礙語言功能恢復的無效募集反應[29]。目前，大部分 rTMS 在失語癥應用方面的研究被包含在上述一個或多個恢復模型中。根據上述恢復模型，左側半球小范圍損傷的腦卒中的恢復，與累及關鍵語言中樞的大面積腦卒中相比，可能依賴不同的神經可塑性機制。當左側半球受損面積較小時，語言功能的恢復主要是依賴于殘留或病灶周邊語言中樞的募集，但當左側半球大面積受損時，語言功能的恢復則主要是通過募集右側大腦半球同源語言和言語運動區域來修復，因為左腦殘存的未累及的區域太少。當中等體積腦卒中時，關鍵性語言中樞部分并沒有完全受累，恢復可能由半球內和（或）半球間過程的結合來介導。本研究納入患者均為左側大面積腦梗死的完全性失語患者，因左側大腦半球損傷程度較重，其語言功能恢復可能主要依靠右側半球語言區同源區域的功能重組，故采用低頻 rTMS 抑制右側半球 Broca 區鏡像區，左側半球因損傷范圍較大，無法進行受損殘留區域及病灶周圍語言區大腦皮質的功能重組，而應用高頻 rTMS 興奮右側半球 Broca 區鏡像區，則可促進右側半球語言區同源區域的代償性激活，這種功能重組是對失能的左側半球的代償，這也符合 Di Pino 等[17]提出的“雙向平衡”模型理論，即卒中損害程度決定了患側半球存活神經元的功能重構及重組與健側半球的代償哪一種模式更占優勢。
已有研究顯示，腦卒中后中重度偏癱患者使用高頻 rTMS 興奮 M1 區的療效優于常規的低頻 rTMS 作用于健側半球抑制 M1 區的調控方案，但目前尚未見對腦卒中后完全性失語/重度失語癥患者進行健側半球興奮性刺激還是抑制性刺激療效進行比較報道。本研究針對左側大面積腦梗死后完全性失語癥患者，比較對右側半球 Broca 區鏡像區應用高頻 rTMS 興奮的調控方案和常規的低頻 rTMS 抑制的方案的療效差異，對進一步確定卒中患者的最佳治療方案有積極意義。
關于 rTMS 治療的安全性，因高頻治療相比低頻治療理論上誘導癲癇的可能性更高，故限制了高頻 rTMS 在臨床中的應用，目前的治療方案多為低頻 rTMS 抑制健側半球模式。在本研究過程中，所有患者均可較好耐受治療，僅高頻 rTMS 組 1 例患者輕度頭暈，休息后次日緩解，其他患者無不良事件發生，所有患者均未見癲癇發作。因此，高頻 rTMS 只要按照指南規范進行，高頻 rTMS 的安全性同樣有所保障。
本研究也存在一些局限性，需要在今后的研究中進一步以完善。首先，應用 WAB 言語測試判定完全性失語癥，僅是從功能上判斷，未做腦結構受損程度的評估。其次，缺乏應用神經影像學方法探討高頻 rTMS 興奮健側半球運動皮質促進腦卒中后言語恢復的機制。最后，樣本量小，觀察時間短，缺乏對患者進行遠期動態觀測。在未來的研究中，本研究小組將通過大樣本隨機對照臨床試驗，并聯合功能性近紅外光譜、彌散張量成像等方法，進一步深入探討 rTMS 應用的作用機制，為 rTMS 技術在卒中后失語癥的臨床應用提供更規范的治療策略。
綜上所述，基于健側半球的代償作用，對左側大面積腦梗死后完全性失語癥患者，高頻 rTMS 興奮右側半球 Broca 區鏡像區有助于改善言語功能，雙側大腦半球之間存在代償作用，當一側大腦半球嚴重受損時，高頻 rTMS 可促進健側半球功能重組，從而促進言語恢復。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
失語癥是腦卒中后最常見的功能缺陷，影響了超過 1/3 的腦卒中患者[1-3]。目前，言語治療是失語癥康復治療中被廣泛接受的治療方法，但其治療效果與患者的配合程度密切相關，完全性失語患者因言語功能損害嚴重，言語治療配合程度較低，故言語治療效果有限[4]。近年來，重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）作為一種無創性腦刺激技術已被證明是一種有效的神經康復干預措施，它可以通過調節大腦皮質的興奮性促進皮質功能重組，從而促進言語功能恢復[5-6]。
現階段，rTMS 治療卒中后失語癥的理論依據主要基于以下 3 種模型[7-10]：“半球間競爭”模型、“代償”模型、“雙相平衡”模型。目前，“半球間競爭”模型是 rTMS 治療腦卒中后言語障礙的主要理論基礎，即采取低頻 rTMS 抑制健側半球模式，目的為抑制健側半球的有害激活，減低半球間經胼胝體抑制作用，從而促進患側半球的功能恢復及重組。在 2022 年“卒中后失語臨床管理專家共識”中，關于 rTMS 治療的推薦意見也是在“半球間競爭”模型基礎上提出的[11]，但這種標準化的治療模式并不適用所有患者，它忽視了影響言語恢復的其他因素，如病變的大小和位置，所以，對于患側半球嚴重受損的重度失語/完全性失語患者，這種調控策略效果不佳。故本研究選取左側大面積腦梗死后完全性失語患者，探究高頻 rTMS 興奮健側半球的效果是否優于常規低頻 rTMS 抑制健側半球的治療方案，從而為尋求 rTMS 在卒中后失語的個體化精準康復治療提供理論依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選擇 2021 年 8 月—2023 年 12 月中國康復研究中心神經康復一科住院的腦卒中后完全性失語患者為研究對象。納入標準：① 首次出現左側大腦中動脈區域單側缺血性卒中，診斷符合《大面積腦梗死診療指南（美國，2015）》標準[12]；② 符合中文版西方失語癥成套測驗（western aphasia battery, WAB）完全性失語評定標準；③ 年齡 18～70 歲；④ 病程 1～6 個月；⑤ 小學三年級（初小）以上文化水平，右利手；⑥ 生命體征平穩，神志清楚，無嚴重認知障礙，可配合 rTMS 治療；⑦ 患者及法定代理人同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：① 有癲癇病史及癲癇家族史；② 合并其他神經系統疾病引起的言語障礙；③ 有嚴重認知功能障礙，不能配合相關檢查及 rTMS 治療；④ 頭顱內靠近刺激線圈 30 cm 內置有金屬異物；⑤ 身體內置有心臟起搏器、耳蝸、神經刺激器等電子裝置。脫落標準：① rTMS 治療過程中出現突發疾病，如再次卒中、心肌梗死、重癥肺炎等；② rTMS 治療出現嚴重并發癥，如癲癇；③ 患者或法定代理人要求退出試驗。本研究經中國康復研究中心醫學倫理委員會審查并批準（2021-062-1），患者均在入組前簽署知情同意書。
通過課題組成員前期預試驗結果，使用 G-Power 軟件計算得出效應量為 0.935，檢驗力采用 0.8，檢驗水平α采用 0.05（雙側）時每組所對應的樣本量為 n=13，為防止脫落每組增加 15%的病例，并取整數人數，最終確定本研究總例數為 30 例，每組 15 例。
1.2 研究方法
1.2.1 分組
按照隨機數字表法，患者被隨機分為低頻 rTMS 組和高頻 rTMS 組。
1.2.2 治療方案
兩組患者均接受常規藥物治療、肢體運動功能訓練、言語訓練，在此基礎上，對大腦右側半球 Broca 區鏡像區給予高頻或低頻的 rTMS 治療。
靜息運動閾值（resting motor threshold, RMT）測定：應用單脈沖磁刺激模式，將線圈置于右側半球 M1 區刺激，囑其肌肉放松情況下，表面電極置于左手的拇短展肌肌腹，記錄 10 次連續刺激中至少 5 次在左拇短展肌靜止狀態下產生至少 50 μV 的運動誘發電位波幅的最小刺激強度，即為運動閾值（RMT）。
rTMS 治療：患者舒適坐位，全身放松，采用深圳英智 M-100Ultimate 型 rTMS 設備，“8”字型液冷線圈。治療強度采用 80% RMT，刺激位點為右側大腦半球 Broca 區鏡像區，線圈與頭皮切線放置，手柄指向后方。rTMS 治療參數：① 高頻組：5 Hz 刺激，每個序列 10 個脈沖，持續 2 s，共刺激 75 個序列，序列間隔 12 s，共 750 個脈沖。② 低頻組：1 Hz 刺激，每個序列 5 個脈沖，持續 5 s，共刺激 150 個序列，序列間隔 3 s，共 750 個脈沖。療程為每天 1 次（上午），5 次/周，連續干預 2 周，共 10 次。
1.2.3 rTMS 的安全性
rTMS 治療程序嚴格按照《rTMS 安全應用規范》[13]進行，治療過程中密切觀察患者，若有嚴重不良反應立即中斷 rTMS 治療。
1.2.4 臨床療效評價
本研究收集患者的基本信息，包括年齡、性別、病程、受教育年限，并應用 WAB 評分的語言功能部分評價患者言語功能。WAB 評分項目：自發語言、聽理解、命名、復述、失語商（aphasia quotient, AQ），其中，前 4 項（自發語言、聽理解、命名、復述）原始分分別為：自發言語 0～20 分，聽理解 0～200 分，復述 0～100 分，命名 0～100 分，經標準化計算標準分，分別為：自發言語 0～20 分，聽理解 0～10 分（原始分總分/20），復述 0～10 分（原始分總分/10），命名 0～10 分（原始分總分/10）。經檢查后根據原始分結果計算 AQ，AQ=（自發言語+聽理解/20+復述/10+命名/10）×2。AQ 分數與言語功能相關，分數越低表示言語功能越差，分數越高表示言語功能越好。各治療組在 rTMS 治療前（基線）、治療 2 周后由專人對其進行 WAB 測試（該評定者對實驗設計不知情），評定其語言功能。
1.3 數據篩選
數據篩選由數據管理員負責。采用 SPSS 24.0 數據庫，進行數據錄入與管理。如果研究醫師對病例報告表中存有疑問，向研究者發出詢問，研究者應盡快解答并返回；數據管理員根據研究者的回答進行數據修改，確認與錄入。要求參加試驗的患者遵守試驗治療方案，依從性好，完成病例報告表規定填寫內容的病例，主要變量可以測定，基線變量沒有缺失，沒有對試驗方案的重大違反。
1.4 質量控制
本研究采用隨機、單盲、對照設計方案，隨機方法采用計算機軟件隨機，分配方案采用不透明信封隱藏，能保證做到完全隨機分配，排除人為干擾。制定明確的納入和排除標準，使研究對象嚴格限制在某一特定的范圍。療效和安全性指標評價和記錄由研究醫師進行，最終資料統計由第三方盲法統計分析，從而保證研究結果的真實可靠。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件進行分析。對于符合正態分布且方差齊的計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用兩樣本 t 檢驗，組內比較采用配對 t 檢驗。WAB 水平的效應量采用均數差（mean difference, MD）表示，并計算 95%置信區間（confidence interval, CI）。計數資料以例數表示，組間比較采用 Fisher 確切概率法。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者基本情況
共納入患者 30 例，每組各 15 例。其中，低頻 rTMS 組 1 例因新型冠狀病毒感染肺炎，高頻 rTMS 組 2 例分別因突發心肌梗死、二次卒中停止 rTMS 治療，無法繼續完成試驗。最終入組患者 27 例，低頻 rTMS 組 14 例、高頻 rTMS 組 13 例。兩組患者一般資料見表1。可見，兩組患者在年齡、性別、病程、受教育年限及治療前 WAB 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。
表1
兩組患者基線資料比較
2.2 兩組 rTMS 治療后結果比較
本研究過程中所有患者均可較好耐受治療，高頻 rTMS 組 1 例輕度頭暈，休息后次日緩解；其他患者無不良事件發生；所有患者均未見癲癇發作。
組內比較結果顯示，高頻 rTMS 組和低頻 rTMS 組治療后的 WAB 水平均較治療前改善（P<0.05），見表2、3。組間比較結果顯示，治療后，高頻 rTMS 組的自發言語、聽理解、復述、命名、AQ 評分高于低頻 rTMS 組（P<0.05），見表4。
表2
低頻組 rTMS 治療前后 WAB 水平比較（n=14）
表4
兩組 rTMS 治療后 WAB 評分比較
表3
高頻組 rTMS 治療前后 WAB 水平比較（n=13）
3 討論
完全性失語為腦卒中后最嚴重的失語癥類型，因其所有語言模式均嚴重受損，預后不佳，現已成為康復難點，目前臨床上常用的康復方法包括言語訓練、藥物治療、高壓氧、針灸、神經調控技術等，其中 rTMS 是一種無創性神經調控技術，可調節語言網絡的興奮性，更有效促進失語患者腦功能重建，不同的刺激模式可導致不同的生理效應，低頻 rTMS（≤1 Hz）能降低皮質的興奮性，高頻 rTMS（≥5 Hz）則可增加皮質興奮性[14-16]。但如何利用 rTMS 調節大腦可塑性以獲得更好的臨床效果在目前是一個廣受關注的研究課題。基于“半球間競爭”模型的 rTMS 治療策略在臨床應用中最為常見，但近年來，越來越多的研究對“半球間競爭”模型提出質疑，認為該模型過于簡單，并不適應所有的卒中患者。2014 年，有學者提出“雙向平衡”模型，該模型認為影響卒中患者恢復最重要的因素是結構保留度，即受損半球功能區的殘留功能，對卒中區域面積較小、患側半球結構保留度高的患者，rTMS 治療方案采用抑制健側半球、興奮患側半球的方法，對卒中區域面積較大、患側半球結構保留度低的患者，rTMS 治療方案采用興奮健側半球的方法，通過健側半球進行功能代償[17]。在腦卒中后嚴重偏癱患者的 rTMS 治療中，已有多個研究證實“雙向平衡”模型理論的有效性[18-20]。基于以上理論基礎，本研究通過比較高頻 rTMS、低頻 rTMS 對左側大腦半球受損嚴重的完全性失語患者的治療效果，為 rTMS 的臨床應用提供數據參考。
本研究小組以往的研究發現，應用 rTMS 治療腦卒中后非流暢性失語患者，抑制性低頻 rTMS 刺激右側半球 Broca 區鏡像區，可減少右半球的過度激活和對左側半球 Broca 區的經胼胝體抑制，促進語言功能改善，但在研究過程中發現多例左側額、顳、頂葉大面積腦梗死的完全性/重度失語癥患者，應用低頻 rTMS 抑制健側半球模式的治療效果不佳[21-24]。因此，本研究小組既往曾對 1 例左側額、顳、頂葉腦梗死后重度失語癥患者患者應用高頻 rTMS 刺激右側半球 Broca 區鏡像區，發現其言語功能明顯改善，在高頻 rTMS 治療前后進行功能磁共振成像檢查，顯示其右側半球有明顯激活，患者言語功能的恢復可能通過健側大腦半球代償發揮關鍵作用，故推測：當左側大腦半球廣泛受損時，因患側半球殘余的神經元重組功能有限，高頻 rTMS 刺激健側半球可以發揮其代償功能，促進損傷恢復[22]。
本研究結果顯示，高頻 rTMS 組和低頻 rTMS 組治療后言語功能均較治療前改善（P<0.05）；治療結束后兩組間比較，高頻 rTMS 組的自發言語、聽理解、復述、命名、AQ 評分高于低頻 rTMS 組，表明高頻 rTMS 組治療效果好于低頻 rTMS 組（P<0.05）。可見，高頻 rTMS 興奮健側半球的神經調控方案有助于改善對左側大面積腦梗死后完全性失語癥患者的言語功能，其效果優于常規的低頻 rTMS 抑制方案。考慮其機制可能如下：腦卒中后失語癥的恢復主要包括 3 種誘導神經可塑性的理論模型：① 左側大腦半球受損區域殘存的語言區和病灶周圍區的募集[25-26]；② 右側大腦半球語言區同源區域的代償性募集[27-28]；③ 右側大腦半球的一些特定位點（如右側額下回三角部）的可能阻礙語言功能恢復的無效募集反應[29]。目前，大部分 rTMS 在失語癥應用方面的研究被包含在上述一個或多個恢復模型中。根據上述恢復模型，左側半球小范圍損傷的腦卒中的恢復，與累及關鍵語言中樞的大面積腦卒中相比，可能依賴不同的神經可塑性機制。當左側半球受損面積較小時，語言功能的恢復主要是依賴于殘留或病灶周邊語言中樞的募集，但當左側半球大面積受損時，語言功能的恢復則主要是通過募集右側大腦半球同源語言和言語運動區域來修復，因為左腦殘存的未累及的區域太少。當中等體積腦卒中時，關鍵性語言中樞部分并沒有完全受累，恢復可能由半球內和（或）半球間過程的結合來介導。本研究納入患者均為左側大面積腦梗死的完全性失語患者，因左側大腦半球損傷程度較重，其語言功能恢復可能主要依靠右側半球語言區同源區域的功能重組，故采用低頻 rTMS 抑制右側半球 Broca 區鏡像區，左側半球因損傷范圍較大，無法進行受損殘留區域及病灶周圍語言區大腦皮質的功能重組，而應用高頻 rTMS 興奮右側半球 Broca 區鏡像區，則可促進右側半球語言區同源區域的代償性激活，這種功能重組是對失能的左側半球的代償，這也符合 Di Pino 等[17]提出的“雙向平衡”模型理論，即卒中損害程度決定了患側半球存活神經元的功能重構及重組與健側半球的代償哪一種模式更占優勢。
已有研究顯示，腦卒中后中重度偏癱患者使用高頻 rTMS 興奮 M1 區的療效優于常規的低頻 rTMS 作用于健側半球抑制 M1 區的調控方案，但目前尚未見對腦卒中后完全性失語/重度失語癥患者進行健側半球興奮性刺激還是抑制性刺激療效進行比較報道。本研究針對左側大面積腦梗死后完全性失語癥患者，比較對右側半球 Broca 區鏡像區應用高頻 rTMS 興奮的調控方案和常規的低頻 rTMS 抑制的方案的療效差異，對進一步確定卒中患者的最佳治療方案有積極意義。
關于 rTMS 治療的安全性，因高頻治療相比低頻治療理論上誘導癲癇的可能性更高，故限制了高頻 rTMS 在臨床中的應用，目前的治療方案多為低頻 rTMS 抑制健側半球模式。在本研究過程中，所有患者均可較好耐受治療，僅高頻 rTMS 組 1 例患者輕度頭暈，休息后次日緩解，其他患者無不良事件發生，所有患者均未見癲癇發作。因此，高頻 rTMS 只要按照指南規范進行，高頻 rTMS 的安全性同樣有所保障。
本研究也存在一些局限性，需要在今后的研究中進一步以完善。首先，應用 WAB 言語測試判定完全性失語癥，僅是從功能上判斷，未做腦結構受損程度的評估。其次，缺乏應用神經影像學方法探討高頻 rTMS 興奮健側半球運動皮質促進腦卒中后言語恢復的機制。最后，樣本量小，觀察時間短，缺乏對患者進行遠期動態觀測。在未來的研究中，本研究小組將通過大樣本隨機對照臨床試驗，并聯合功能性近紅外光譜、彌散張量成像等方法，進一步深入探討 rTMS 應用的作用機制，為 rTMS 技術在卒中后失語癥的臨床應用提供更規范的治療策略。
綜上所述，基于健側半球的代償作用，對左側大面積腦梗死后完全性失語癥患者，高頻 rTMS 興奮右側半球 Broca 區鏡像區有助于改善言語功能，雙側大腦半球之間存在代償作用，當一側大腦半球嚴重受損時，高頻 rTMS 可促進健側半球功能重組，從而促進言語恢復。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
