引用本文： 黎征鵬, 章曉云, 武瑞騏, 李坤建, 曾浩, 向科霖, 李勇進. 甲狀腺功能障礙與骨質疏松癥的因果關系：雙向兩樣本孟德爾隨機化研究. 華西醫學, 2024, 39(10): 1617-1624. doi: 10.7507/1002-0179.202403222 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
骨質疏松癥（osteoporosis, OP）是一種常見的慢性代謝性疾病[1]，特征為骨量減少、骨微觀結構被破壞從而導致骨脆性增加，且易發生全身性骨折[2]。流行病學調查報告顯示，中國有
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究采用雙向兩樣本 MR 分析方法對 OP 與甲狀腺功能障礙進行因果分析，正向分析以甲減、甲亢和 HT 三者為暴露因素，OP 則為結局因素；反向分析以 OP 為暴露，甲減、甲亢和 HT 為結局進行分析。根據 MR 研究的報告規范《STROBE-MR》聲明，為確保結果的有效性，文章進行 MR 分析必須滿足 3 個核心假設：① 選取的工具變量的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism, SNP）必須與暴露因素顯著相關；② 工具變量必須與暴露和結局之間的潛在混雜因素無關；③ 工具變量對結局因素的影響只通過暴露因素，而并非其他途徑[18]。研究流程圖見圖1。
圖1
MR 分析中流程圖和 3 個假設
MR：孟德爾隨機化；SNP：單核苷酸多態性；HT：橋本甲狀腺炎；OP：骨質疏松癥
1.2 數據來源
選擇甲減、甲亢及 HT 作為暴露因素，OP 作為結局指標。暴露因素與結局指標數據均來自英國綜合流行病學組建立的 GWAS 數據庫。甲減數據包括
表1
本研究中的 GWAS 數據匯總信息
1.3 工具變量的選擇
首先，在正向 MR 分析中，以甲亢、甲減、HT 為暴露因素，以 OP 為結局因素，從 GWAS 數據庫中提取甲狀腺功能障礙的數據，此次納入相關性 SNP 滿足 P<5×10?8，設置以系數 r2=0.01、遺傳距離=
1.4 MR 分析
利用 R 4.3.1 軟件進行分析。基于“Two-SampleMR”軟件包進行 MR 分析。采用 5 種 MR 分析方法，其中逆方差加權法（inverse-variance weighted, IVW）為 MR 分析的金標準，該方法假設所有納入分析的 SNP 都能作為有效工具變量，對研究結果的分析具有重要意義。以 MR-Egger 回歸法、加權中位數法、簡單模式法和加權模式法 4 種方法則作為補充，以此驗證甲狀腺功能障礙與 OP 之間的雙向因果關聯。
1.5 敏感性分析
采用 Cochran Q 檢驗評估異質性，當 Cochran Q 檢驗 P<0.05，表示 SNP 之間存在異質性，采用 IVW 的隨機效應模型進行最終 MR 分析[21]。采用 MR-Egger 截距測試排除潛在的水平多效性，若其截距 P<0.05 代表存在水平多效性，即所選工具變量通過暴露以外的途徑顯著影響結果，反之則未存在水平多效性[22]。同時，為了評估存在的 SNP 對結果影響是否穩定，利用留一法進行敏感性分析。
2 結果
2.1 正向 MR 分析
2.1.1 工具變量的選擇
甲減數據初步篩選出 90 個 SNP。利用這些 SNP 與結局相關聯時，通過數據庫提取 OP 的數據，刪除 4 個丟失 SNP；刪除 8 個存在回文序列的 SNP（rs148844907、rs187707293、rs2114702、rs2921053、rs3118469、rs34536443、rs41444548、rs9265699）；使用 Phenoscanner 查找并去除 9 個影響 OP 相關潛在混雜因素的 SNP。在本研究中，所有工具變量對應的 F 值為 31.17～124.85，表明沒有弱的工具變量，最終選擇 69 個 SNP 作為工具變量進行后續的 MR 分析。
甲亢數據初步篩選出 20 個 SNP，剔除 2 個丟失 SNP，將其與結局數據集合并，刪除 3 個存在回文序列的 SNP（rs12662112、rs385863、rs56401801）；通過使用 Phenoscanner 并未發現混雜因素。所有工具變量的 F 值為 30.37～194.78，表明工具變量均有效。最終選擇 15 個 SNP 作為工具變量評估甲亢和 OP 之間的關聯。
在 HT 與 OP 影響中，利用了 18 個 SNP 作為工具變量，通過兩者數據的整理與合并，剔除了 1 個缺失的 SNP；刪除了 4 個存在回文序列的 SNP（rs1993945、rs2072109、rs757024、rs7754251）；通過使用 Phenoscanner 剔除了 3 個 SNP。每個 SNP 對應的 F 值為 32.38～173.77，表明在分析中沒有弱的工具變量，最終納入 10 個 SNP 作為工具變量進行 MR 分析。
2.1.2 MR 分析
雖然部分方法結果無統計學意義（P>0.05），但 IVW 分析發現甲減、甲亢、HT 與 OP 之間均存在正向因果關系［P<0.05，比值比（odds ratio, OR）>1］，見表2、圖2。
表2
甲狀腺功能障礙和 OP 正向 MR 分析的效應值
圖2
甲狀腺功能障礙和 OP 正向 MR 分析效應量散點圖
a. 甲減對 OP 的因果關系分析；b. 甲亢對 OP 的因果關系分析；c. 橋本甲狀腺炎對 OP 的因果關系分析。OP：骨質疏松癥；MR：孟德爾隨機化；SNP：單核苷酸多態性
2.1.3 敏感性分析
甲減、甲亢與 HT 數據經 MR-Egger 截距測試未檢測到潛在的水平多效性（P>0.05），且 Cochran Q 檢驗顯示篩選出的 SNP 不存在異質性（P>0.05），見表3。此外，本研究采用留一法逐個剔除 SNP，未發現個別的工具變量影響整體因果關系，進一步證實了結果的穩定性（圖3）。
表3
甲狀腺功能障礙和 OP 正向 MR 分析的水平多效性和異質性分析
圖3
甲狀腺功能障礙和 OP 正向 MR 分析的留一法分析結果
a. 甲減對 OP 的影響；b. 甲亢對 OP 的影響；c. 橋本甲狀腺炎對 OP 的影響。OP：骨質疏松癥；MR：孟德爾隨機化；ALL：合計
2.2 反向 MR 分析
2.2.1 工具變量的選擇
在反向 MR 分析中，最后納入 22 個 SNP 作為工具變量，其 F 值均大于 10。
2.2.2 MR 分析
各種方法分析結果均不支持 OP 與甲狀腺功能障礙風險之間的因果關系（表4）。
表4
甲狀腺功能障礙與 OP 反向 MR 分析的效應值
2.2.3 敏感性分析
MR-Egger 截距測試提示未出現水平多效性（P>0.05）。IVW 和 MR-Egeer 回歸法的異質性檢驗結果提示 MR 分析結果均不存在異質性（P>0.05），且留一法也均未發現異常 SNP。見表5、圖4。
表5
甲狀腺功能障礙和 OP 反向 MR 分析的水平多效性和異質性分析
圖4
甲狀腺功能障礙和 OP 反向 MR 分析的留一法結果
a. 甲減對 OP 的影響；b. 甲亢對 OP 的影響；c. 橋本甲狀腺炎對 OP 的影響。OP：骨質疏松癥；MR：孟德爾隨機化；ALL：合計
3 討論
MR 分析是一種基于遺傳變異為工具變量評估因果關系的研究辦法，可以有效降低混雜因素的干擾，使得結果論證比觀察性研究與隨機對照試驗更具有說服力[23]。因此，本研究通過提取 GWAS 匯總數據，利用 MR 方法探究甲狀腺功能障礙對 OP 是否存在因果關系，此次研究結果表明甲減、甲亢、HT 三者與 OP 存在正向因果關系，這意味著甲亢、甲減與 HT 的發生可誘發 OP。而反向研究 MR 分析結果不支持 OP 會增加以上三者的發病風險，各敏感性分析也證實了該結果的穩定性。既往的一些研究發現甲狀腺功能異常會增加 OP 的患病風險。Sobh 等[24]研究發現甲狀腺疾病可導致成骨細胞與破骨細胞功能失調而誘發 OP。同樣，Williams 等[25]的研究表明，甲狀腺功能正常是維持成人骨結構和強度的基礎，若出現甲狀腺功能障礙，會出現骨質流失、骨密度降低，從而導致嚴重 OP 甚至骨折。其中，甲亢會導致骨轉換率增高，骨重塑周期縮短，可使每個骨重塑周期減少骨密度 10%[26]。Duncan Bassett 等[27]發現患有甲減的大鼠中骨密度、骨代謝指標遠低于正常值，這意味著甲減可增加患 OP 的風險。有研究表明，HT 患者骨微觀結構會發生改變，骨密度低于正常人[28]。此次研究也進一步驗證了甲狀腺功能障礙會增加 OP 患病的風險，但甲狀腺疾病誘發 OP 潛在的機制尚未清楚。
目前，甲減能否增加 OP 風險，臨床的研究仍存在許多爭議之處。Thayakaran 等[29]研究發現甲減可降低骨密度，且當促甲狀腺素高于 10 mU/L 更易導致脆性骨折。鄭家深等[30]研究甲狀腺功能異常 50～80 歲男性骨密度的影響，結果顯示甲減組患者的腰椎和髖關節骨密度低于對照組，說明甲減對骨密度有負向影響。而另一項研究發現，未經治療的嚴重甲亢會影響骨密度，并增加高骨轉換性 OP 的可能性，但還沒有明確的數據表明成人骨密度與甲減之間存在任何關系[15]。一項關于絕經前甲減女性的骨代謝評估也顯示甲減并不會影響骨密度[31]。在甲減治療方面，利用左旋甲狀腺素治療甲減，尤其治療過度時對骨代謝會產生負面影響，增加 OP 或骨折的重大風險[32]。同樣，Karimifar等[33]研究結果顯示利用甲狀腺素治療甲減會使骨密度降低，表明了在治療方面也應重視藥物對骨骼造成的影響。
對于甲亢影響 OP 發生的研究較多，但其誘發 OP 的機制尚未完全闡述，其主要與信號通路與細胞因子水平有關。研究表明甲亢患者白細胞介素-6、白細胞介素-10 和腫瘤壞死因子-α 水平會顯著升高，而這些細胞因子可通過多種調節機制參與 OP 的發生[34]。其中腫瘤壞死因子-α 和白細胞介素-6 對骨有分解代謝作用，其可通過刺激核因子-κB 信號通路促進破骨細胞的分化，從而加速骨質流失；而白細胞介素-10 可抑制破骨細胞前體向成熟破骨細胞分化，從而抑制破骨細胞的產生[35-36]。這說明白細胞介素-6 與腫瘤壞死因子-α 水平升高可能是甲亢與 OP 的共同發病機制。此外，Lademann 等[37]研究認為，Wnt 信號通路對維持骨量和骨強度至關重要，它促進成骨細胞增殖和骨形成，抑制骨吸收，而甲亢的發生可使 Wnt 信號通路的活性下調，促進了 OP 的發生。上述研究表明，甲亢參與骨轉換主要與相關細胞因子水平與信號通路改變密切相關。
目前，有研究表明 HT 對 OP 有一定的影響。Wu 等[16]認為 HT 患者的骨骼不僅受到甲狀腺功能的影響，還受到自身免疫環境的影響，HT 患者自身如白細胞介素-17、白細胞介素-23、干擾素-γ 等免疫細胞異常激活，而這些細胞因子也參與了 OP 的發病過程。宋慧芳[38]研究發現患有 HT 但甲狀腺功能正常的患者，腰椎和股骨頸的骨密度低于正常人，且患有 HT 的絕經后女性患者中 OP 患病率升高。另一項關于 HT 與骨密度和骨代謝的研究也表明了 HT 患者骨密度明顯下降，且骨量減少或者 OP 的患病率顯著升高。HT 常導致甲減，甲減時，甲狀腺素水平降低，抑制骨組織重建，減緩骨鈣更新，降低骨小梁和皮質骨的破骨細胞活性，最終引發骨質疏松[39]。甲狀腺功能障礙常導致甲狀腺激素分泌紊亂，而甲狀腺激素在骨代謝中發揮重要作用，研究發現，缺乏甲狀腺激素受體會抑制成骨細胞的分化，同時提高破骨細胞的活性，導致骨吸收增加和骨形成減少，最終引發 OP[40]。
綜上所述，本研究利用 MR 分析甲減、甲亢和 HT 是 OP 的重要危險因素。甲亢和 HT 能夠誘發 OP 這一點與既往研究保持一致。在既往研究中，甲減是否對骨代謝進程有影響仍有不同的研究結論[15]，而本次研究進一步證實了甲減與 OP 的發生有密切的聯系。但是，本研究仍存有局限性：在進行甲亢、HT 與 OP 正向 MR 分析時，樣本量過少，這對結果穩健性有一定的干擾；本次 MR 分析所使用 GWAS 數據僅包括歐洲人群，因此在以后的研究中需要驗證其他人種的適用性；本研究 GWAS 數據并未對全部臨床常見的甲狀腺疾病進行研究，還需更全面、更細致的研究，以獲得更準確的結果。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
骨質疏松癥（osteoporosis, OP）是一種常見的慢性代謝性疾病[1]，特征為骨量減少、骨微觀結構被破壞從而導致骨脆性增加，且易發生全身性骨折[2]。流行病學調查報告顯示，中國有
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究采用雙向兩樣本 MR 分析方法對 OP 與甲狀腺功能障礙進行因果分析，正向分析以甲減、甲亢和 HT 三者為暴露因素，OP 則為結局因素；反向分析以 OP 為暴露，甲減、甲亢和 HT 為結局進行分析。根據 MR 研究的報告規范《STROBE-MR》聲明，為確保結果的有效性，文章進行 MR 分析必須滿足 3 個核心假設：① 選取的工具變量的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism, SNP）必須與暴露因素顯著相關；② 工具變量必須與暴露和結局之間的潛在混雜因素無關；③ 工具變量對結局因素的影響只通過暴露因素，而并非其他途徑[18]。研究流程圖見圖1。
圖1
MR 分析中流程圖和 3 個假設
MR：孟德爾隨機化；SNP：單核苷酸多態性；HT：橋本甲狀腺炎；OP：骨質疏松癥
1.2 數據來源
選擇甲減、甲亢及 HT 作為暴露因素，OP 作為結局指標。暴露因素與結局指標數據均來自英國綜合流行病學組建立的 GWAS 數據庫。甲減數據包括
表1
本研究中的 GWAS 數據匯總信息
1.3 工具變量的選擇
首先，在正向 MR 分析中，以甲亢、甲減、HT 為暴露因素，以 OP 為結局因素，從 GWAS 數據庫中提取甲狀腺功能障礙的數據，此次納入相關性 SNP 滿足 P<5×10?8，設置以系數 r2=0.01、遺傳距離=
1.4 MR 分析
利用 R 4.3.1 軟件進行分析。基于“Two-SampleMR”軟件包進行 MR 分析。采用 5 種 MR 分析方法，其中逆方差加權法（inverse-variance weighted, IVW）為 MR 分析的金標準，該方法假設所有納入分析的 SNP 都能作為有效工具變量，對研究結果的分析具有重要意義。以 MR-Egger 回歸法、加權中位數法、簡單模式法和加權模式法 4 種方法則作為補充，以此驗證甲狀腺功能障礙與 OP 之間的雙向因果關聯。
1.5 敏感性分析
采用 Cochran Q 檢驗評估異質性，當 Cochran Q 檢驗 P<0.05，表示 SNP 之間存在異質性，采用 IVW 的隨機效應模型進行最終 MR 分析[21]。采用 MR-Egger 截距測試排除潛在的水平多效性，若其截距 P<0.05 代表存在水平多效性，即所選工具變量通過暴露以外的途徑顯著影響結果，反之則未存在水平多效性[22]。同時，為了評估存在的 SNP 對結果影響是否穩定，利用留一法進行敏感性分析。
2 結果
2.1 正向 MR 分析
2.1.1 工具變量的選擇
甲減數據初步篩選出 90 個 SNP。利用這些 SNP 與結局相關聯時，通過數據庫提取 OP 的數據，刪除 4 個丟失 SNP；刪除 8 個存在回文序列的 SNP（rs148844907、rs187707293、rs2114702、rs2921053、rs3118469、rs34536443、rs41444548、rs9265699）；使用 Phenoscanner 查找并去除 9 個影響 OP 相關潛在混雜因素的 SNP。在本研究中，所有工具變量對應的 F 值為 31.17～124.85，表明沒有弱的工具變量，最終選擇 69 個 SNP 作為工具變量進行后續的 MR 分析。
甲亢數據初步篩選出 20 個 SNP，剔除 2 個丟失 SNP，將其與結局數據集合并，刪除 3 個存在回文序列的 SNP（rs12662112、rs385863、rs56401801）；通過使用 Phenoscanner 并未發現混雜因素。所有工具變量的 F 值為 30.37～194.78，表明工具變量均有效。最終選擇 15 個 SNP 作為工具變量評估甲亢和 OP 之間的關聯。
在 HT 與 OP 影響中，利用了 18 個 SNP 作為工具變量，通過兩者數據的整理與合并，剔除了 1 個缺失的 SNP；刪除了 4 個存在回文序列的 SNP（rs1993945、rs2072109、rs757024、rs7754251）；通過使用 Phenoscanner 剔除了 3 個 SNP。每個 SNP 對應的 F 值為 32.38～173.77，表明在分析中沒有弱的工具變量，最終納入 10 個 SNP 作為工具變量進行 MR 分析。
2.1.2 MR 分析
雖然部分方法結果無統計學意義（P>0.05），但 IVW 分析發現甲減、甲亢、HT 與 OP 之間均存在正向因果關系［P<0.05，比值比（odds ratio, OR）>1］，見表2、圖2。
表2
甲狀腺功能障礙和 OP 正向 MR 分析的效應值
圖2
甲狀腺功能障礙和 OP 正向 MR 分析效應量散點圖
a. 甲減對 OP 的因果關系分析；b. 甲亢對 OP 的因果關系分析；c. 橋本甲狀腺炎對 OP 的因果關系分析。OP：骨質疏松癥；MR：孟德爾隨機化；SNP：單核苷酸多態性
2.1.3 敏感性分析
甲減、甲亢與 HT 數據經 MR-Egger 截距測試未檢測到潛在的水平多效性（P>0.05），且 Cochran Q 檢驗顯示篩選出的 SNP 不存在異質性（P>0.05），見表3。此外，本研究采用留一法逐個剔除 SNP，未發現個別的工具變量影響整體因果關系，進一步證實了結果的穩定性（圖3）。
表3
甲狀腺功能障礙和 OP 正向 MR 分析的水平多效性和異質性分析
圖3
甲狀腺功能障礙和 OP 正向 MR 分析的留一法分析結果
a. 甲減對 OP 的影響；b. 甲亢對 OP 的影響；c. 橋本甲狀腺炎對 OP 的影響。OP：骨質疏松癥；MR：孟德爾隨機化；ALL：合計
2.2 反向 MR 分析
2.2.1 工具變量的選擇
在反向 MR 分析中，最后納入 22 個 SNP 作為工具變量，其 F 值均大于 10。
2.2.2 MR 分析
各種方法分析結果均不支持 OP 與甲狀腺功能障礙風險之間的因果關系（表4）。
表4
甲狀腺功能障礙與 OP 反向 MR 分析的效應值
2.2.3 敏感性分析
MR-Egger 截距測試提示未出現水平多效性（P>0.05）。IVW 和 MR-Egeer 回歸法的異質性檢驗結果提示 MR 分析結果均不存在異質性（P>0.05），且留一法也均未發現異常 SNP。見表5、圖4。
表5
甲狀腺功能障礙和 OP 反向 MR 分析的水平多效性和異質性分析
圖4
甲狀腺功能障礙和 OP 反向 MR 分析的留一法結果
a. 甲減對 OP 的影響；b. 甲亢對 OP 的影響；c. 橋本甲狀腺炎對 OP 的影響。OP：骨質疏松癥；MR：孟德爾隨機化；ALL：合計
3 討論
MR 分析是一種基于遺傳變異為工具變量評估因果關系的研究辦法，可以有效降低混雜因素的干擾，使得結果論證比觀察性研究與隨機對照試驗更具有說服力[23]。因此，本研究通過提取 GWAS 匯總數據，利用 MR 方法探究甲狀腺功能障礙對 OP 是否存在因果關系，此次研究結果表明甲減、甲亢、HT 三者與 OP 存在正向因果關系，這意味著甲亢、甲減與 HT 的發生可誘發 OP。而反向研究 MR 分析結果不支持 OP 會增加以上三者的發病風險，各敏感性分析也證實了該結果的穩定性。既往的一些研究發現甲狀腺功能異常會增加 OP 的患病風險。Sobh 等[24]研究發現甲狀腺疾病可導致成骨細胞與破骨細胞功能失調而誘發 OP。同樣，Williams 等[25]的研究表明，甲狀腺功能正常是維持成人骨結構和強度的基礎，若出現甲狀腺功能障礙，會出現骨質流失、骨密度降低，從而導致嚴重 OP 甚至骨折。其中，甲亢會導致骨轉換率增高，骨重塑周期縮短，可使每個骨重塑周期減少骨密度 10%[26]。Duncan Bassett 等[27]發現患有甲減的大鼠中骨密度、骨代謝指標遠低于正常值，這意味著甲減可增加患 OP 的風險。有研究表明，HT 患者骨微觀結構會發生改變，骨密度低于正常人[28]。此次研究也進一步驗證了甲狀腺功能障礙會增加 OP 患病的風險，但甲狀腺疾病誘發 OP 潛在的機制尚未清楚。
目前，甲減能否增加 OP 風險，臨床的研究仍存在許多爭議之處。Thayakaran 等[29]研究發現甲減可降低骨密度，且當促甲狀腺素高于 10 mU/L 更易導致脆性骨折。鄭家深等[30]研究甲狀腺功能異常 50～80 歲男性骨密度的影響，結果顯示甲減組患者的腰椎和髖關節骨密度低于對照組，說明甲減對骨密度有負向影響。而另一項研究發現，未經治療的嚴重甲亢會影響骨密度，并增加高骨轉換性 OP 的可能性，但還沒有明確的數據表明成人骨密度與甲減之間存在任何關系[15]。一項關于絕經前甲減女性的骨代謝評估也顯示甲減并不會影響骨密度[31]。在甲減治療方面，利用左旋甲狀腺素治療甲減，尤其治療過度時對骨代謝會產生負面影響，增加 OP 或骨折的重大風險[32]。同樣，Karimifar等[33]研究結果顯示利用甲狀腺素治療甲減會使骨密度降低，表明了在治療方面也應重視藥物對骨骼造成的影響。
對于甲亢影響 OP 發生的研究較多，但其誘發 OP 的機制尚未完全闡述，其主要與信號通路與細胞因子水平有關。研究表明甲亢患者白細胞介素-6、白細胞介素-10 和腫瘤壞死因子-α 水平會顯著升高，而這些細胞因子可通過多種調節機制參與 OP 的發生[34]。其中腫瘤壞死因子-α 和白細胞介素-6 對骨有分解代謝作用，其可通過刺激核因子-κB 信號通路促進破骨細胞的分化，從而加速骨質流失；而白細胞介素-10 可抑制破骨細胞前體向成熟破骨細胞分化，從而抑制破骨細胞的產生[35-36]。這說明白細胞介素-6 與腫瘤壞死因子-α 水平升高可能是甲亢與 OP 的共同發病機制。此外，Lademann 等[37]研究認為，Wnt 信號通路對維持骨量和骨強度至關重要，它促進成骨細胞增殖和骨形成，抑制骨吸收，而甲亢的發生可使 Wnt 信號通路的活性下調，促進了 OP 的發生。上述研究表明，甲亢參與骨轉換主要與相關細胞因子水平與信號通路改變密切相關。
目前，有研究表明 HT 對 OP 有一定的影響。Wu 等[16]認為 HT 患者的骨骼不僅受到甲狀腺功能的影響，還受到自身免疫環境的影響，HT 患者自身如白細胞介素-17、白細胞介素-23、干擾素-γ 等免疫細胞異常激活，而這些細胞因子也參與了 OP 的發病過程。宋慧芳[38]研究發現患有 HT 但甲狀腺功能正常的患者，腰椎和股骨頸的骨密度低于正常人，且患有 HT 的絕經后女性患者中 OP 患病率升高。另一項關于 HT 與骨密度和骨代謝的研究也表明了 HT 患者骨密度明顯下降，且骨量減少或者 OP 的患病率顯著升高。HT 常導致甲減，甲減時，甲狀腺素水平降低，抑制骨組織重建，減緩骨鈣更新，降低骨小梁和皮質骨的破骨細胞活性，最終引發骨質疏松[39]。甲狀腺功能障礙常導致甲狀腺激素分泌紊亂，而甲狀腺激素在骨代謝中發揮重要作用，研究發現，缺乏甲狀腺激素受體會抑制成骨細胞的分化，同時提高破骨細胞的活性，導致骨吸收增加和骨形成減少，最終引發 OP[40]。
綜上所述，本研究利用 MR 分析甲減、甲亢和 HT 是 OP 的重要危險因素。甲亢和 HT 能夠誘發 OP 這一點與既往研究保持一致。在既往研究中，甲減是否對骨代謝進程有影響仍有不同的研究結論[15]，而本次研究進一步證實了甲減與 OP 的發生有密切的聯系。但是，本研究仍存有局限性：在進行甲亢、HT 與 OP 正向 MR 分析時，樣本量過少，這對結果穩健性有一定的干擾；本次 MR 分析所使用 GWAS 數據僅包括歐洲人群，因此在以后的研究中需要驗證其他人種的適用性；本研究 GWAS 數據并未對全部臨床常見的甲狀腺疾病進行研究，還需更全面、更細致的研究，以獲得更準確的結果。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
