引用本文： 汪倩, 余春玫, 楊潔, 羅蓉. Cockayne 綜合征一例. 華西醫學, 2025, 40(1): 162-164. doi: 10.7507/1002-0179.202403294 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
病例介紹 患兒，男，8 歲，因“精神運動發育落后 7 年”于 2023 年 7 月前往四川大學華西第二醫院兒童神經科門診就診。該男性患兒系孕 1 產 1，父母體健，非近親婚配，母親孕期無異常，足月順產，產時無窒息、搶救史。患兒 1 歲 7 個月時開始獨立行走，后逐漸出現走路姿勢異常，易摔跤，至今不可蹲、跑；1 歲會說話，現僅可說短句，后面容逐漸改變，出現鼻梁高聳、眼窩凹陷和大耳；2 歲后曬后面部皮膚出現紅腫，后出現蛻皮，伴隨少許色素沉著；3 歲時有“熱性驚厥”病史，后未再抽搐。患兒家族中無類似患者。體格檢查：神志清楚，精神可；身高 121 cm（<P3），體重 22 kg（<P10），頭圍 46 cm（<P3），體質量指數 15 kg/m2；皮膚干燥、粗糙，面部皮膚散在少許色素沉著，大耳，雙側眼窩凹陷，鼻梁高聳，小下頜（圖1a、1b）；心肺腹未見異常；脊柱未見異常；雙手掌紋正常，雙手精細動作差，四肢肌力正常，雙下肢肌張力稍增高，雙側膝反射亢進，雙踝關節背屈受限，病理征陰性；肢體協調性欠佳，易摔倒，可理解并說出簡單短句。輔助檢查：2018 年患兒頭顱 CT 顯示雙側基底節區對稱性分布高密度影，雙側額葉少許小點片狀高密度影（圖1c、1d）；同年頭顱 MRI 有髓鞘化成熟障礙征象（圖1e、1f）；2023 年頭顱 CT 提示雙側額頂葉皮髓質交界區、豆狀核、齒狀核見對稱分布鈣化灶。聽誘發電位檢查顯示雙側Ⅲ波潛伏期可疑延長，雙側Ⅳ、Ⅴ波潛伏期延長，雙側Ⅰ-Ⅴ波間潛伏期延長，聽閾顯示雙側Ⅴ波均未引出。視覺誘發電位顯示雙側 P100 波潛伏期可疑延長。肝功能檢查顯示丙氨酸轉氨酶及天冬氨酸轉氨酶有一過性升高，后復查水平正常。下肢周圍神經功能檢測、視頻腦電圖、血尿代謝篩查、血氨、乳酸、銅藍蛋白及腎功能檢查均未見異常。患兒就診時行韋氏兒童智力量表測試，顯示其處于智力低下水平（總智商分數<41 分）。
圖1
患兒面部特征及頭顱影像學檢查圖像
a、b. 患兒目前外貌；c、d. 2018 年患兒頭顱 CT 檢查圖像，顯示雙側基底節區對稱性分布高密度影，雙側額葉少許小點片狀高密度影（白箭）；e、f. 2018 年患兒頭顱 MRI 檢查圖像，顯示髓鞘化成熟障礙
全外顯子基因測序發現，患兒 ERCC6 基因 NM_000124 轉錄本外顯子存在 2 處突變，分別來自于患兒父親和母親，為復雜雜合突變，其中 c.2144delG 為缺失突變（圖2），導致氨基酸改變 p.G715Dfs*24（移碼突變-24 位后終止）；另一突變位點 c.526C>T（胞嘧啶>胸腺嘧啶）（圖3），導致氨基酸改變 p.R176*（精氨酸>終止）。2 處突變均導致蛋白翻譯提前終止，對蛋白功能的影響可能較大，可以解釋患者表型的致病性變異。
圖2
患兒及雙親 ERCC6 基因 c.2144delG 的 Sanger 測序結果
a. 患兒 chr10:50690758 存在 c.2144delG 的雜合突變；b. 患兒父親 chr10:50690758 存在 c.2144delG 的雜合突變；c. 患兒母親 chr10:50690758 無突變
圖3
患兒及雙親 ERCC6 基因 c.526C>T 的 Sanger 測序結果
a. 患兒 chr10:50738783 存在 c.526C>T 的雜合突變；b. 患兒父親 chr10:50738783 無突變；c. 患兒母親 chr10:50738783 存在 c.526C>T 的雜合突變
綜合臨床表現、影像學資料及基因檢查結果，患兒診斷為 Cockayne 綜合征（Cockayne syndrome, CS）Ⅰ型。
討論 CS 又稱 Neill-Dingwall 綜合征、侏儒-視網膜萎縮-耳聾綜合征，是一種罕見的具有多種臨床特征的常染色體隱性遺傳疾病，于 1936 年由 Cockayne[1]首次報道，目前在世界范圍內有 200 多例報道。CS 全球范圍發病率極低，歐洲報道發病率約為 2.7/100 萬[2]，與美國、日本的發病率相近[3-5]，我國尚無其發病率統計，僅有散發病例。CS 主要臨床特征包括惡病質侏儒癥、小頭畸形、認知障礙，還可出現色素性視網膜病變、白內障、感音性神經性耳聾、行走困難和進食困難等癥狀。該病是一種進行性疾病，臨床癥狀隨著時間的推移而進行性加重。
目前已知與 CS 發病相關的基因有 5 個，分別是 ERCC6、ERCC8、XPB、XPD 和 XPG[6]，其中 90% 的患者與 ERCC6（CSB）和 ERCC8（CSA）基因突變相關，其中 ERCC6 基因突變占 65%[7]。CSB 是由
CS 包括了廣泛的臨床表型，從最嚴重的產前亞型到最輕的晚發亞型，目前根據發病年齡、臨床表現嚴重程度和疾病進展速度將其主要分為 3 種類型，包括：CSⅠ型，為經典類型，胎兒在孕期發育正常，通常在 1 歲前表現出臨床癥狀，包括神經功能缺損、皮膚光敏、眼窩凹陷和發育遲緩，隨著年齡增長而癥狀惡化，大多數患兒在 20 歲之前死亡；CSⅡ型，為嚴重型，出生后主要表現為生長發育障礙，神經系統發育嚴重受損，大多數患者在 6～7 歲前死亡；CSⅢ型，為遲發性，程度輕型，癥狀在兒童期和成年期逐漸出現[11-13]。CS 患者中病情較輕的是紫外線敏感綜合征，該類型的臨床特征是皮膚的光敏性，患者皮膚暴露在陽光下可出現雀斑和色素異常，但不涉及癌變傾向或神經損害[14-15]。與此同時，還有許多 CS 其他亞型，其中大腦眼面部骨骼綜合征是最嚴重的 CS 類型，被認為是一種產前形式的 CS。
CS 通常出現在嬰兒期或幼兒期，大多數在新生兒期發育良好，后逐漸落后于同齡人。受累兒童常表現為反應欠佳，眼窩凹陷，鼻梁高聳，齲齒，易曬傷，進行性共濟失調、痙攣和脫髓鞘神經病變影響行走，患者的運動能力、語言和認知發育都相當遲緩，聽力和視力可受到損害[16]。在疾病過程中，患者的神經系統、視網膜、內耳、血管、骨和脂肪組織受到的影響尤為嚴重。CS 患者可出現多個系統損害，神經系統可出現破壞性改變，可出現腦白質萎縮、小頭畸形等情況，導致認知功能障礙和發育里程碑推遲。進行性的小頭畸形被認為是 CS 的特征性改變[17]，患者出生時頭圍通常正常，隨著年齡增長，頭圍增長越來越慢，通常在 1～2 歲完全停止，幾乎所有 2 歲以上的 CS 患者都有小頭畸形。少部分 CS 患者可出現痙攣、震顫、癲癇、肌肉萎縮等情況，患者的周圍神經病變一般出現在 2 歲之后，肌電圖檢查可出現感覺、運動神經傳導速度均減慢[18-19]。因小腦受累，在合并視覺損害和周圍神經病變時可出現明顯共濟失調表現[2]。在聽力方面，CS 患者的感音神經性高音調聽力損失是主要特征，部分患者在 2～3 歲后出現聽力喪失，極個別嚴重個體可在新生兒期出現，其他 CS 患者存在輕度和晚期的聽力障礙，有研究表明，聽力損傷的嚴重程度可能與疾病整體的嚴重程度相關[3]。在眼部病變中，具有特征性表現的是視網膜營養不良，可與白內障并存，還包括報道的其他視覺異常，如角膜渾濁、角膜潰瘍、小角膜、遠視、斜視和眼球震顫等[3]。在皮膚方面，CS 患者可在早期即出現光敏性皮炎，日光曬后出現皮膚紅腫，并留有色素沉著。在外形上，CS 患者存在體格生長發育受限，可出現營養不良、脫水等影響，皮下脂肪尤其是眼周皮下脂肪的減少，導致眼眶凹陷明顯。在其他系統上，CS 患者可出現動脈粥樣硬化、鈣化性血管病變、腎功能衰竭、喂養困難和齲齒等癥狀[2]。值得注意的是，據 Nance 等[11]報道，CS 患者中約 10% 出現腎臟并發癥，對于腎衰竭引起的高血壓和貧血，合理的管理很重要。
在影像學方面，腦成像在 CS 的診斷中起著至關重要的作用。CS 患者可出現嚴重的腦白質萎縮，腦白質損傷可能是 CS 患者較早的神經影像學表現。CT 上顯示的基底節區鈣化和腦萎縮（主要發生在后顱窩）是本病的主要特征，出現顱內鈣化的年齡大多在 3 歲后[2]。同時有研究表明 CS 是一種低髓鞘疾病，在腦影像學上也發現該病亞型之間的顯著差異，較嚴重的類型（CSⅡ型和大腦眼面部骨骼綜合征）以早期腦萎縮、嚴重的脫髓鞘改變和鈣化為特征，相比之下，CSⅢ型腦萎縮程度輕，脫髓鞘概率發生較低[20]。有研究報道了 CS 患者口服甲硝唑后出現急性肝功能衰竭，有患者甚至因此死亡[3, 21]，所以要警惕在 CS 兒童患者中使用甲硝唑的危險性。
Nance 等[11]在 1992 年提出 CS 的診斷標準，Laugel[17]在此基礎上進行修訂，診斷標準主要包括 3 項主要標準和 5 項次要標準，3 項主要標準有發育遲緩、進行性生長不足和進行性小頭畸形，5 個次要標準包括皮膚光敏性、色素性視網膜病變和/或白內障、進行性感音神經性聽力損失、牙釉質發育不良和眼球凹陷。滿足 3 項主要標準及至少 3 項次要標準即可診斷 CS；在疾病的早期，在滿足所有主要標準的情況下，至少需滿足 2 項次要標準，這將提高臨床篩查的敏感性。在 CS 的早期，患者可能只滿足部分診斷標準，而隨著病情進展，會逐漸出現更多癥狀，因此，對于疑似 CS 的患者，應進行詳細的臨床評估和基因檢測以明確診斷。
本例患者存在典型臨床表現和影像學特征性改變，且基因檢測提示 ERCC6 突變，根據起病年齡和臨床表現嚴重程度，本例患兒可確診為 CS，并根據臨床表現、影像學資料及基因檢查結果綜合考慮為 CSⅠ型。目前對于 CS 患者，尚無特殊治療手段，大多數患者預后不良，目前治療手段以對癥治療為主，包括積極改善患者營養狀態，避免日光照曬等紫外線損傷，每年評估聽力、視力等并發癥，定期監測血壓、肝功能和腎功能。
綜上所述，CS 是一種罕見疾病，在國內僅有散發報道。本文回顧分析了 1 例 CS 兒童患者的臨床特征、影像學表現及基因突變結果，希望通過對本例 CS 患兒的報道，提高對該病的認識，以盡早識別和診斷。其更好的治療策略有待進一步探索。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
病例介紹 患兒，男，8 歲，因“精神運動發育落后 7 年”于 2023 年 7 月前往四川大學華西第二醫院兒童神經科門診就診。該男性患兒系孕 1 產 1，父母體健，非近親婚配，母親孕期無異常，足月順產，產時無窒息、搶救史。患兒 1 歲 7 個月時開始獨立行走，后逐漸出現走路姿勢異常，易摔跤，至今不可蹲、跑；1 歲會說話，現僅可說短句，后面容逐漸改變，出現鼻梁高聳、眼窩凹陷和大耳；2 歲后曬后面部皮膚出現紅腫，后出現蛻皮，伴隨少許色素沉著；3 歲時有“熱性驚厥”病史，后未再抽搐。患兒家族中無類似患者。體格檢查：神志清楚，精神可；身高 121 cm（<P3），體重 22 kg（<P10），頭圍 46 cm（<P3），體質量指數 15 kg/m2；皮膚干燥、粗糙，面部皮膚散在少許色素沉著，大耳，雙側眼窩凹陷，鼻梁高聳，小下頜（圖1a、1b）；心肺腹未見異常；脊柱未見異常；雙手掌紋正常，雙手精細動作差，四肢肌力正常，雙下肢肌張力稍增高，雙側膝反射亢進，雙踝關節背屈受限，病理征陰性；肢體協調性欠佳，易摔倒，可理解并說出簡單短句。輔助檢查：2018 年患兒頭顱 CT 顯示雙側基底節區對稱性分布高密度影，雙側額葉少許小點片狀高密度影（圖1c、1d）；同年頭顱 MRI 有髓鞘化成熟障礙征象（圖1e、1f）；2023 年頭顱 CT 提示雙側額頂葉皮髓質交界區、豆狀核、齒狀核見對稱分布鈣化灶。聽誘發電位檢查顯示雙側Ⅲ波潛伏期可疑延長，雙側Ⅳ、Ⅴ波潛伏期延長，雙側Ⅰ-Ⅴ波間潛伏期延長，聽閾顯示雙側Ⅴ波均未引出。視覺誘發電位顯示雙側 P100 波潛伏期可疑延長。肝功能檢查顯示丙氨酸轉氨酶及天冬氨酸轉氨酶有一過性升高，后復查水平正常。下肢周圍神經功能檢測、視頻腦電圖、血尿代謝篩查、血氨、乳酸、銅藍蛋白及腎功能檢查均未見異常。患兒就診時行韋氏兒童智力量表測試，顯示其處于智力低下水平（總智商分數<41 分）。
圖1
患兒面部特征及頭顱影像學檢查圖像
a、b. 患兒目前外貌；c、d. 2018 年患兒頭顱 CT 檢查圖像，顯示雙側基底節區對稱性分布高密度影，雙側額葉少許小點片狀高密度影（白箭）；e、f. 2018 年患兒頭顱 MRI 檢查圖像，顯示髓鞘化成熟障礙
全外顯子基因測序發現，患兒 ERCC6 基因 NM_000124 轉錄本外顯子存在 2 處突變，分別來自于患兒父親和母親，為復雜雜合突變，其中 c.2144delG 為缺失突變（圖2），導致氨基酸改變 p.G715Dfs*24（移碼突變-24 位后終止）；另一突變位點 c.526C>T（胞嘧啶>胸腺嘧啶）（圖3），導致氨基酸改變 p.R176*（精氨酸>終止）。2 處突變均導致蛋白翻譯提前終止，對蛋白功能的影響可能較大，可以解釋患者表型的致病性變異。
圖2
患兒及雙親 ERCC6 基因 c.2144delG 的 Sanger 測序結果
a. 患兒 chr10:50690758 存在 c.2144delG 的雜合突變；b. 患兒父親 chr10:50690758 存在 c.2144delG 的雜合突變；c. 患兒母親 chr10:50690758 無突變
圖3
患兒及雙親 ERCC6 基因 c.526C>T 的 Sanger 測序結果
a. 患兒 chr10:50738783 存在 c.526C>T 的雜合突變；b. 患兒父親 chr10:50738783 無突變；c. 患兒母親 chr10:50738783 存在 c.526C>T 的雜合突變
綜合臨床表現、影像學資料及基因檢查結果，患兒診斷為 Cockayne 綜合征（Cockayne syndrome, CS）Ⅰ型。
討論 CS 又稱 Neill-Dingwall 綜合征、侏儒-視網膜萎縮-耳聾綜合征，是一種罕見的具有多種臨床特征的常染色體隱性遺傳疾病，于 1936 年由 Cockayne[1]首次報道，目前在世界范圍內有 200 多例報道。CS 全球范圍發病率極低，歐洲報道發病率約為 2.7/100 萬[2]，與美國、日本的發病率相近[3-5]，我國尚無其發病率統計，僅有散發病例。CS 主要臨床特征包括惡病質侏儒癥、小頭畸形、認知障礙，還可出現色素性視網膜病變、白內障、感音性神經性耳聾、行走困難和進食困難等癥狀。該病是一種進行性疾病，臨床癥狀隨著時間的推移而進行性加重。
目前已知與 CS 發病相關的基因有 5 個，分別是 ERCC6、ERCC8、XPB、XPD 和 XPG[6]，其中 90% 的患者與 ERCC6（CSB）和 ERCC8（CSA）基因突變相關，其中 ERCC6 基因突變占 65%[7]。CSB 是由
CS 包括了廣泛的臨床表型，從最嚴重的產前亞型到最輕的晚發亞型，目前根據發病年齡、臨床表現嚴重程度和疾病進展速度將其主要分為 3 種類型，包括：CSⅠ型，為經典類型，胎兒在孕期發育正常，通常在 1 歲前表現出臨床癥狀，包括神經功能缺損、皮膚光敏、眼窩凹陷和發育遲緩，隨著年齡增長而癥狀惡化，大多數患兒在 20 歲之前死亡；CSⅡ型，為嚴重型，出生后主要表現為生長發育障礙，神經系統發育嚴重受損，大多數患者在 6～7 歲前死亡；CSⅢ型，為遲發性，程度輕型，癥狀在兒童期和成年期逐漸出現[11-13]。CS 患者中病情較輕的是紫外線敏感綜合征，該類型的臨床特征是皮膚的光敏性，患者皮膚暴露在陽光下可出現雀斑和色素異常，但不涉及癌變傾向或神經損害[14-15]。與此同時，還有許多 CS 其他亞型，其中大腦眼面部骨骼綜合征是最嚴重的 CS 類型，被認為是一種產前形式的 CS。
CS 通常出現在嬰兒期或幼兒期，大多數在新生兒期發育良好，后逐漸落后于同齡人。受累兒童常表現為反應欠佳，眼窩凹陷，鼻梁高聳，齲齒，易曬傷，進行性共濟失調、痙攣和脫髓鞘神經病變影響行走，患者的運動能力、語言和認知發育都相當遲緩，聽力和視力可受到損害[16]。在疾病過程中，患者的神經系統、視網膜、內耳、血管、骨和脂肪組織受到的影響尤為嚴重。CS 患者可出現多個系統損害，神經系統可出現破壞性改變，可出現腦白質萎縮、小頭畸形等情況，導致認知功能障礙和發育里程碑推遲。進行性的小頭畸形被認為是 CS 的特征性改變[17]，患者出生時頭圍通常正常，隨著年齡增長，頭圍增長越來越慢，通常在 1～2 歲完全停止，幾乎所有 2 歲以上的 CS 患者都有小頭畸形。少部分 CS 患者可出現痙攣、震顫、癲癇、肌肉萎縮等情況，患者的周圍神經病變一般出現在 2 歲之后，肌電圖檢查可出現感覺、運動神經傳導速度均減慢[18-19]。因小腦受累，在合并視覺損害和周圍神經病變時可出現明顯共濟失調表現[2]。在聽力方面，CS 患者的感音神經性高音調聽力損失是主要特征，部分患者在 2～3 歲后出現聽力喪失，極個別嚴重個體可在新生兒期出現，其他 CS 患者存在輕度和晚期的聽力障礙，有研究表明，聽力損傷的嚴重程度可能與疾病整體的嚴重程度相關[3]。在眼部病變中，具有特征性表現的是視網膜營養不良，可與白內障并存，還包括報道的其他視覺異常，如角膜渾濁、角膜潰瘍、小角膜、遠視、斜視和眼球震顫等[3]。在皮膚方面，CS 患者可在早期即出現光敏性皮炎，日光曬后出現皮膚紅腫，并留有色素沉著。在外形上，CS 患者存在體格生長發育受限，可出現營養不良、脫水等影響，皮下脂肪尤其是眼周皮下脂肪的減少，導致眼眶凹陷明顯。在其他系統上，CS 患者可出現動脈粥樣硬化、鈣化性血管病變、腎功能衰竭、喂養困難和齲齒等癥狀[2]。值得注意的是，據 Nance 等[11]報道，CS 患者中約 10% 出現腎臟并發癥，對于腎衰竭引起的高血壓和貧血，合理的管理很重要。
在影像學方面，腦成像在 CS 的診斷中起著至關重要的作用。CS 患者可出現嚴重的腦白質萎縮，腦白質損傷可能是 CS 患者較早的神經影像學表現。CT 上顯示的基底節區鈣化和腦萎縮（主要發生在后顱窩）是本病的主要特征，出現顱內鈣化的年齡大多在 3 歲后[2]。同時有研究表明 CS 是一種低髓鞘疾病，在腦影像學上也發現該病亞型之間的顯著差異，較嚴重的類型（CSⅡ型和大腦眼面部骨骼綜合征）以早期腦萎縮、嚴重的脫髓鞘改變和鈣化為特征，相比之下，CSⅢ型腦萎縮程度輕，脫髓鞘概率發生較低[20]。有研究報道了 CS 患者口服甲硝唑后出現急性肝功能衰竭，有患者甚至因此死亡[3, 21]，所以要警惕在 CS 兒童患者中使用甲硝唑的危險性。
Nance 等[11]在 1992 年提出 CS 的診斷標準，Laugel[17]在此基礎上進行修訂，診斷標準主要包括 3 項主要標準和 5 項次要標準，3 項主要標準有發育遲緩、進行性生長不足和進行性小頭畸形，5 個次要標準包括皮膚光敏性、色素性視網膜病變和/或白內障、進行性感音神經性聽力損失、牙釉質發育不良和眼球凹陷。滿足 3 項主要標準及至少 3 項次要標準即可診斷 CS；在疾病的早期，在滿足所有主要標準的情況下，至少需滿足 2 項次要標準，這將提高臨床篩查的敏感性。在 CS 的早期，患者可能只滿足部分診斷標準，而隨著病情進展，會逐漸出現更多癥狀，因此，對于疑似 CS 的患者，應進行詳細的臨床評估和基因檢測以明確診斷。
本例患者存在典型臨床表現和影像學特征性改變，且基因檢測提示 ERCC6 突變，根據起病年齡和臨床表現嚴重程度，本例患兒可確診為 CS，并根據臨床表現、影像學資料及基因檢查結果綜合考慮為 CSⅠ型。目前對于 CS 患者，尚無特殊治療手段，大多數患者預后不良，目前治療手段以對癥治療為主，包括積極改善患者營養狀態，避免日光照曬等紫外線損傷，每年評估聽力、視力等并發癥，定期監測血壓、肝功能和腎功能。
綜上所述，CS 是一種罕見疾病，在國內僅有散發報道。本文回顧分析了 1 例 CS 兒童患者的臨床特征、影像學表現及基因突變結果，希望通過對本例 CS 患兒的報道，提高對該病的認識，以盡早識別和診斷。其更好的治療策略有待進一步探索。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
