引用本文： 李晶晶, 劉夢, 華星, 黃鄰瑞, 吳思緲. 靜脈溶栓橋接血管內取栓治療對急性心源性腦卒中的功能結局療效分析. 華西醫學, 2024, 39(5): 684-691. doi: 10.7507/1002-0179.202403307 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
急性缺血性腦卒中是指局部腦組織因供血動脈血流灌注減少或完全中斷導致缺血、缺氧性壞死，產生相應神經功能缺損的一類臨床綜合征。缺血性腦卒中（即腦梗死）根據病因可分為大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其他病因型和不明原因型[1]。心源性栓塞性腦卒中（簡稱“心源性卒中”），是指來自心臟和主動脈弓的栓子通過循環導致腦動脈栓塞引起相應腦功能障礙的臨床綜合征，占全部缺血性腦卒中的 20%～30%[2]。心源性栓子可栓塞大動脈，靜脈溶栓、血管內取栓治療（endovascular thrombectomy, EVT）等再灌注治療可改善大血管閉塞所致腦梗死患者預后[3-8]。再灌注治療具有嚴格的時間窗，跳過靜脈溶栓直接 EVT 可能縮短發病至血管再通時間。有研究提示直接 EVT 不劣于靜脈溶栓橋接 EVT[9]，另一些研究結果未能證明直接 EVT 的非劣效性[10]。近年來心源性卒中的比例呈逐漸升高趨勢[11]，與其他病因相比，心源性卒中的病情相對更重、預后更差[12]。心源性栓子常導致大動脈閉塞，且栓子具有不穩定性和多發性的特點[13]。因此，對于心源性栓塞患者，靜脈溶栓橋接 EVT 可能更好地實現血管再通和再灌注，從而改善患者預后。但目前尚缺乏專門針對心源性卒中患者比較橋接治療和直接 EVT 的研究。因此，本研究旨在比較急性心源性卒中患者靜脈溶栓橋接 EVT 與直接 EVT 對于功能結局的影響。
1 對象與方法
1.1 研究對象
回顧性納入 2017 年 1 月—2021 年 12 月于四川大學華西醫院神經內科接受 EVT 的心源性卒中患者。納入標準：① 年齡≥18 歲；② 發病至入院時間≤24 h；③ 符合心源性栓塞 TOAST 診斷標準[1]；④ 發病 24 h 內接受 EVT；⑤ 患者或其家屬簽署納入研究知情同意書。排除標準：不具備完整臨床、影像和生化指標資料。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會批準［審批號：2017 年審（130）號］。
1.2 研究方法
1.2.1 資料收集
收集患者入院后以下基線資料：人口學數據（年齡、性別），既往病史［高血壓、糖尿病、心房顫動（房顫）、冠心病、瓣膜性心臟病、卒中史、吸煙史、飲酒史］，基線收縮壓、舒張壓，腦卒中特點包括發病至入院時間、入院至 EVT 穿刺時間、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）評分，基線平掃 CT 評估阿爾伯塔腦卒中計劃早期診斷評分（Alberta Stroke Program Early CT Score, ASPECTS），基線 CT 血管造影評估責任血管閉塞部位。EVT 術后即時數字減影血管造影評估腦血流再灌注情況，根據改良腦梗死溶栓量表（Modified Thrombolysis in Cerebral Infarction, mTICI）定義 mTICI 評分≥2b 為成功再灌注[14]。發病 24 h 內采集患者外周血標本，檢測血小板計數、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、心肌標志物（肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白-T、腦鈉肽）、凝血指標（凝血酶原時間、國際標準化比值、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原）。
1.2.2 治療方案
對于發病 24 h 內的大血管閉塞所致腦卒中患者，根據《中國急性缺血性卒中早期血管內介入診療指南》評估 EVT 指征[15]，排除禁忌后，給予 EVT。橋接治療組：對于符合靜脈溶栓適應證并排除禁忌證的患者[16]，先啟動阿替普酶靜脈溶栓治療，隨后橋接 EVT。直接 EVT 組：未給予靜脈溶栓，直接 EVT。實際治療方案由醫生與患者及家屬共同決策，醫生根據患者病情充分評估相關治療方案的適應證和禁忌證，向患者及家屬告知病情及可選擇治療方案后，由患方最終選擇和決定治療方案。
1.2.3 結局指標
經過培訓的研究者，在對患者臨床信息不知情的情況下，通過電話對每位患者進行隨訪，評估患者生存狀態及功能結局。主要結局指標為 3 個月不良功能結局，即改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale, mRS）評分為 3～6 分[17]；次要結局指標包括住院期間顱內出血和 3 個月內死亡。
1.3 統計學方法
所有統計分析采用 SPSS 27.0 軟件進行。計量資料中符合正態分布的用均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；不符合正態分布的用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，兩組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以頻數和/或百分數表示，兩組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。采用多因素 logistic 回歸分析評估橋接治療 vs. 直接 EVT 對 3 個月功能結局的影響，將單因素分析中 P<0.10 的變量作為混雜因素進行校正，計算比值比（odds ratio, OR）及其 95% 置信區間（confidence interval, CI）。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者基線特征
2017 年 1 月—2021 年 12 月間發病 24 h 內入院的急性缺血性腦卒中患者共
285 例患者年齡 74（64，80）歲，女性 174 例（61.1%），發病至入院時間 4.0（3.0，5.0） h，基線 NIHSS 評分 16（12，20）分，基線 ASPECTS 評分 7（4，8）分；其中橋接治療 83 例（29.1%），直接 EVT 治療 202 例（70.9%）。與直接 EVT 組相比，橋接治療組的患者合并房顫、瓣膜性心臟病、既往腦卒中史的比例更低，基線收縮壓更高，發病至入院時間更短，外周血血小板計數、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平更高，凝血酶原時間更短，國際標準化比值更小，凝血酶時間更長，纖維蛋白原水平更低，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。
表1
心源性卒中患者橋接治療組與直接 EVT 組的臨床基線特征
2.2 兩組患者功能結局比較及 3 個月功能結局的影響因素
與直接 EVT 組相比，橋接治療組 3 個月功能結局不良的患者比例更低（55.4% vs. 68.3%，P=0.039），兩組間住院期間顱內出血發生率（47.0% vs. 39.6%，P=0.251）和 3 個月死亡率（20.5% vs. 30.7%，P=0.080）差異無統計學意義。校正表1 中兩組間有統計學差異的基線因素后，橋接治療組3 個月不良功能結局的患者比例較 EVT 組低［OR=0.557，95%CI（0.309，0.994），P=0.042］，兩組間住院期間顱內出血發生率［OR=1.598，95%CI（0.892，2.861），P=0.115］和 3 個月死亡率［OR=0.560，95%CI（0.285，1.100），P=0.092］差異仍無統計學意義。
其他影響 3 個月功能結局的因素可能包括年齡、性別、吸煙史、發病至入院時間、NIHSS 評分、ASPECTS 評分、是否實現成功再灌注、空腹血糖水平、高密度脂蛋白膽固醇水平、肌鈣蛋白-T 水平、凝血酶時間、責任血管（P<0.10；附件表 1）。多因素 logistic 回歸分析顯示，在校正上述因素后（分類變量賦值情況見表2），橋接治療較直接 EVT 可改善患者 3 個月功能結局［OR=0.482，95%CI（0.249，0.934），P=0.031］，見表3。
表2
分類變量賦值表
表3
橋接治療與直接 EVT 對心源性卒中患者 3 個月不良功能結局療效的多因素 logistic 回歸分析
258 例前循環大血管閉塞性卒中患者中，與直接 EVT 組（n=183）相比，橋接治療組（n=75）3 個月功能結局不良的患者比例更低［54.7% vs. 68.3%；OR=0.560，95%CI（0.322，0.971），P=0.038］，而顱內出血［50.7% vs. 42.1%；OR=1.414，95%CI（0.824，2.425），P=0.207］、3 個月死亡［17.3% vs. 28.4%；OR=0.528，95%CI（0.268，1.041），P=0.063］發生率差異無統計學意義。27 例后循環大血管閉塞性卒中患者中，橋接治療組（n=8）與直接 EVT 組（n=19）的 3 個月不良功能結局［62.5% vs. 68.4%；OR=0.769，95%CI（0.137，4.328），P=0.766］、顱內出血［12.5% vs. 15.8%；OR=0.762，95%CI（0.067，8.665），P=0.826］、3 個月死亡［50.0% vs. 52.6%；OR=0.900，95%CI（0.172，4.699），P=0.901］發生率差異均無統計學意義。
2.3 發病 4.5 h 內患者基線特征及臨床結局
285 例患者中，發病 4.5 h 內就診患者 193 例（67.7%），其中 128 例未行靜脈溶栓治療。未行靜脈溶栓的患者中，102 例（79.7%）存在絕對禁忌證，包括 31 例急性出血傾向，29 例口服抗凝劑且國際標準化比值>1.7 或凝血酶原時間>15 s，17 例基線 CT 提示大面積腦梗死，7 例血壓過高，4 例既往顱內出血史，4 例近 3 個月嚴重頭顱外傷史或腦卒中史，4 例近 2 周內有大型外科手術，3 例血糖過高或過低，2 例近 3 周內有胃腸或泌尿系統出血，1 例顱內腫瘤；8 例（6.2%）存在基線 NIHSS 評分>25 分的相對禁忌證；18 例（14.1%）因家屬拒絕或其他原因而未行溶栓治療。
193 例發病時間 4.5 h 內的心源性卒中患者中，與直接 EVT 組（n=128）相比，橋接治療組（n=65）患者合并房顫、瓣膜疾病的比例更低，收縮壓、血小板計數、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平更高，凝血酶原時間更短，國際標準化比值更小，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組間其余臨床基線資料差異無統計學意義（P>0.05），見表4。相比直接 EVT 組，橋接治療組 3 個月不良功能結局［53.8% vs. 64.1%；OR=0.654，95%CI（0.357，1.201），P=0.170］、住院期間顱內出血［43.1% vs. 35.9%；OR=1.349，95%CI（0.733，2.629），P=0.335］、3 個月死亡［23.1% vs. 31.3%；OR=0.660，95%CI（0.332，1.313），P=0.235］發生率差異均無統計學意義。
表4
發病 4.5 h 內心源性卒中患者橋接治療組與直接 EVT 組的臨床基線資料
3 討論
本研究發現，對于急性心源性卒中患者，靜脈溶栓橋接 EVT 與直接 EVT 相比可改善患者 3 個月功能結局，且不增加顱內出血風險及 3 個月死亡率。時間窗內未行靜脈溶栓治療的主要原因為急性出血傾向、口服抗凝劑、大面積或重癥腦梗死等溶栓禁忌證或相對禁忌證，以及家屬拒絕等其他原因。
缺血性腦卒中后及時給予靜脈溶栓和 EVT 可恢復腦血流灌注，改善患者預后。再灌注治療具有嚴格的治療時間窗，有學者提出，對于符合 EVT 的患者，如果跳過靜脈溶栓直接 EVT，可能縮短發病到血管再通時間。近年來多項隨機對照試驗針對靜脈溶栓橋接 EVT 對比直接 EVT 開展研究。DIRECT-MT 研究和 DEVT 研究發現直接 EVT 不劣于橋接治療[9, 18]，而 SKIP、MR CLEAN NOIV、SWIFT-DIRECT 和 DIRECT-SAFE 等研究均未證實該非劣效性[10, 19-21]。2023 年急性缺血性腦卒中再灌注治療改良協作組（Improving Reperfusion Strategies in Acute Ischaemic Stroke, IRIS）對這 6 項隨機對照試驗共計
心源性卒中具有栓子不穩定、易多發梗死等特點，患者病情重、預后差。橋接治療可能更好地實現血管再通和再灌注，但目前尚缺乏專門針對心源性卒中患者的隨機對照試驗研究。本研究納入發病 24 h 內的心源性卒中患者，研究發現相較于直接 EVT 組，橋接治療組患者 3 個月功能結局不良的比例顯著降低，兩組間顱內出血和 3 個月死亡發生率差異無統計學意義。橋接治療組和直接 EVT 組基線特征如既往病史及化驗檢查有較多項存在統計學差異，特別是發病至入院時間的不同，橋接治療組時間更短，這可能與橋接治療組 3 個月功能結局更良好相關。這提示入院時間、既往病史和化驗檢查結果等可能是影響療效的混雜因素，因此本研究采用多因素回歸對在 3 個月良好功能結局和不良結局組間存在差異的因素進行校正。此外，靜脈溶栓療效具有時間依賴性[24]。近期一項 Meta 分析結果表明，橋接治療相較于直接 EVT 的益處具有時間依賴性，早期治療與更大獲益相關[23]。本研究針對發病時間 4.5 h 內的心源性卒中患者進行亞組分析發現，相較于直接 EVT 組，橋接治療組 3 個月不良功能結局和死亡比例均更低，但差異無統計學意義，其可能與以下因素有關：① 本研究中責任血管主要為近端大動脈（頸內動脈或大腦中動脈 M1 段，占 67.9%）。有研究發現對于接受靜脈溶栓治療的大腦中動脈閉塞患者，大腦中動脈血栓距離頸內動脈 T 分叉處越遠患者的功能結局越好[25]。有研究發現，對于大腦中動脈 M1 段閉塞患者，橋接治療相對于直接 EVT 的優勢與血管閉塞位置相關，其對于 M1 段遠端閉塞患者可改善 3 個月功能結局，而對于 M1 段近端閉塞患者無顯著療效[26]。這可能是由于近端血管直徑更大，相應的血栓體積通常更大，從而阿替普酶的溶栓療效受到限制[27]。近端血管閉塞常導致更嚴重的神經功能缺損，DIRECT-MT 研究針對心源性卒中患者進行了亞組分析，發現在 NIHSS≤15 分的輕中癥患者中直接 EVT 對于功能結局的療效優于橋接治療[28]。因此，心源性卒中患者中血栓負荷對于橋接治療療效的影響有待進一步研究。② 橋接治療組患者收縮壓水平更高，既往研究表明較高的血壓會增加卒中后急性期的血腦屏障通透性，加劇腦水腫，引起急性缺血性腦卒中患者早期神經功能惡化[29]。也有研究指出基線收縮壓高是急性缺血性腦卒中患者梗死體積增加和 3 個月不良功能預后的獨立預測因素[30]。③ 本研究樣本量較小，可能導致統計學檢驗效能降低，而未檢測出橋接治療與直接 EVT 治療有效性的差異。
靜脈溶栓治療是早期恢復腦血流灌注的有效方法，然而在臨床實踐中，對于溶栓時間窗內的患者，僅約 20% 接受了靜脈溶栓治療[31]。本研究探索分析了急性心源性卒中患者時間窗內未溶栓的原因，其中約 80% 的患者存在靜脈溶栓絕對禁忌證，占比最高的 2 項為急性出血傾向（血小板計數<100×109/L）和口服抗凝劑且國際標準化比值>1.7 或凝血酶原時間>15 s。因相對禁忌證未溶栓的患者有 8 例，主要為發病 3～4.5 h 內到達醫院且 NIHSS 評分>25 分，此類患者行靜脈溶栓治療的獲益尚不明確。有研究提示嚴重缺血性腦卒中患者在接受溶栓治療后發生出血轉化的風險較高[32]，但也有研究表明不同 NIHSS 基線評分患者接受溶栓治療后出血風險無顯著差異[33]。因患者及家屬拒絕或其他原因未行溶栓 18 例，主要是因為患方對溶栓潛在的出血風險存在顧慮。因此，應加強對公眾的卒中科普教育，提高公眾對于腦卒中危害及靜脈溶栓治療必要性的了解和認可。
本研究具有一些局限性：首先，本研究是回顧性隊列研究，研究結果初步提示橋接治療與心源性腦卒中患者良好功能結局的相關性，有待隨機對照試驗進一步研究證明因果關系。此外，本研究中 EVT 方案由介入醫生根據研究對象個體化選擇，不同治療方案可能對患者預后存在影響。
綜上所述，與直接 EVT 相比，靜脈溶栓橋接 EVT 可改善急性心源性卒中患者 3 個月功能結局，且不增加顱內出血風險及 3 個月死亡率，提示對于符合靜脈溶栓適應證且無溶栓禁忌證的急性心源性卒中患者，應盡早啟動阿替普酶靜脈溶栓治療，同時評估橋接 EVT 的必要性。此外，應積極開展腦卒中及靜脈溶栓治療的科普教育，提高公眾對靜脈溶栓治療的接受度，從而促進更多患者獲益于再灌注治療。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
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急性缺血性腦卒中是指局部腦組織因供血動脈血流灌注減少或完全中斷導致缺血、缺氧性壞死，產生相應神經功能缺損的一類臨床綜合征。缺血性腦卒中（即腦梗死）根據病因可分為大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其他病因型和不明原因型[1]。心源性栓塞性腦卒中（簡稱“心源性卒中”），是指來自心臟和主動脈弓的栓子通過循環導致腦動脈栓塞引起相應腦功能障礙的臨床綜合征，占全部缺血性腦卒中的 20%～30%[2]。心源性栓子可栓塞大動脈，靜脈溶栓、血管內取栓治療（endovascular thrombectomy, EVT）等再灌注治療可改善大血管閉塞所致腦梗死患者預后[3-8]。再灌注治療具有嚴格的時間窗，跳過靜脈溶栓直接 EVT 可能縮短發病至血管再通時間。有研究提示直接 EVT 不劣于靜脈溶栓橋接 EVT[9]，另一些研究結果未能證明直接 EVT 的非劣效性[10]。近年來心源性卒中的比例呈逐漸升高趨勢[11]，與其他病因相比，心源性卒中的病情相對更重、預后更差[12]。心源性栓子常導致大動脈閉塞，且栓子具有不穩定性和多發性的特點[13]。因此，對于心源性栓塞患者，靜脈溶栓橋接 EVT 可能更好地實現血管再通和再灌注，從而改善患者預后。但目前尚缺乏專門針對心源性卒中患者比較橋接治療和直接 EVT 的研究。因此，本研究旨在比較急性心源性卒中患者靜脈溶栓橋接 EVT 與直接 EVT 對于功能結局的影響。
1 對象與方法
1.1 研究對象
回顧性納入 2017 年 1 月—2021 年 12 月于四川大學華西醫院神經內科接受 EVT 的心源性卒中患者。納入標準：① 年齡≥18 歲；② 發病至入院時間≤24 h；③ 符合心源性栓塞 TOAST 診斷標準[1]；④ 發病 24 h 內接受 EVT；⑤ 患者或其家屬簽署納入研究知情同意書。排除標準：不具備完整臨床、影像和生化指標資料。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會批準［審批號：2017 年審（130）號］。
1.2 研究方法
1.2.1 資料收集
收集患者入院后以下基線資料：人口學數據（年齡、性別），既往病史［高血壓、糖尿病、心房顫動（房顫）、冠心病、瓣膜性心臟病、卒中史、吸煙史、飲酒史］，基線收縮壓、舒張壓，腦卒中特點包括發病至入院時間、入院至 EVT 穿刺時間、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）評分，基線平掃 CT 評估阿爾伯塔腦卒中計劃早期診斷評分（Alberta Stroke Program Early CT Score, ASPECTS），基線 CT 血管造影評估責任血管閉塞部位。EVT 術后即時數字減影血管造影評估腦血流再灌注情況，根據改良腦梗死溶栓量表（Modified Thrombolysis in Cerebral Infarction, mTICI）定義 mTICI 評分≥2b 為成功再灌注[14]。發病 24 h 內采集患者外周血標本，檢測血小板計數、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、心肌標志物（肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白-T、腦鈉肽）、凝血指標（凝血酶原時間、國際標準化比值、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原）。
1.2.2 治療方案
對于發病 24 h 內的大血管閉塞所致腦卒中患者，根據《中國急性缺血性卒中早期血管內介入診療指南》評估 EVT 指征[15]，排除禁忌后，給予 EVT。橋接治療組：對于符合靜脈溶栓適應證并排除禁忌證的患者[16]，先啟動阿替普酶靜脈溶栓治療，隨后橋接 EVT。直接 EVT 組：未給予靜脈溶栓，直接 EVT。實際治療方案由醫生與患者及家屬共同決策，醫生根據患者病情充分評估相關治療方案的適應證和禁忌證，向患者及家屬告知病情及可選擇治療方案后，由患方最終選擇和決定治療方案。
1.2.3 結局指標
經過培訓的研究者，在對患者臨床信息不知情的情況下，通過電話對每位患者進行隨訪，評估患者生存狀態及功能結局。主要結局指標為 3 個月不良功能結局，即改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale, mRS）評分為 3～6 分[17]；次要結局指標包括住院期間顱內出血和 3 個月內死亡。
1.3 統計學方法
所有統計分析采用 SPSS 27.0 軟件進行。計量資料中符合正態分布的用均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；不符合正態分布的用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，兩組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以頻數和/或百分數表示，兩組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。采用多因素 logistic 回歸分析評估橋接治療 vs. 直接 EVT 對 3 個月功能結局的影響，將單因素分析中 P<0.10 的變量作為混雜因素進行校正，計算比值比（odds ratio, OR）及其 95% 置信區間（confidence interval, CI）。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者基線特征
2017 年 1 月—2021 年 12 月間發病 24 h 內入院的急性缺血性腦卒中患者共
285 例患者年齡 74（64，80）歲，女性 174 例（61.1%），發病至入院時間 4.0（3.0，5.0） h，基線 NIHSS 評分 16（12，20）分，基線 ASPECTS 評分 7（4，8）分；其中橋接治療 83 例（29.1%），直接 EVT 治療 202 例（70.9%）。與直接 EVT 組相比，橋接治療組的患者合并房顫、瓣膜性心臟病、既往腦卒中史的比例更低，基線收縮壓更高，發病至入院時間更短，外周血血小板計數、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平更高，凝血酶原時間更短，國際標準化比值更小，凝血酶時間更長，纖維蛋白原水平更低，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。
表1
心源性卒中患者橋接治療組與直接 EVT 組的臨床基線特征
2.2 兩組患者功能結局比較及 3 個月功能結局的影響因素
與直接 EVT 組相比，橋接治療組 3 個月功能結局不良的患者比例更低（55.4% vs. 68.3%，P=0.039），兩組間住院期間顱內出血發生率（47.0% vs. 39.6%，P=0.251）和 3 個月死亡率（20.5% vs. 30.7%，P=0.080）差異無統計學意義。校正表1 中兩組間有統計學差異的基線因素后，橋接治療組3 個月不良功能結局的患者比例較 EVT 組低［OR=0.557，95%CI（0.309，0.994），P=0.042］，兩組間住院期間顱內出血發生率［OR=1.598，95%CI（0.892，2.861），P=0.115］和 3 個月死亡率［OR=0.560，95%CI（0.285，1.100），P=0.092］差異仍無統計學意義。
其他影響 3 個月功能結局的因素可能包括年齡、性別、吸煙史、發病至入院時間、NIHSS 評分、ASPECTS 評分、是否實現成功再灌注、空腹血糖水平、高密度脂蛋白膽固醇水平、肌鈣蛋白-T 水平、凝血酶時間、責任血管（P<0.10；附件表 1）。多因素 logistic 回歸分析顯示，在校正上述因素后（分類變量賦值情況見表2），橋接治療較直接 EVT 可改善患者 3 個月功能結局［OR=0.482，95%CI（0.249，0.934），P=0.031］，見表3。
表2
分類變量賦值表
表3
橋接治療與直接 EVT 對心源性卒中患者 3 個月不良功能結局療效的多因素 logistic 回歸分析
258 例前循環大血管閉塞性卒中患者中，與直接 EVT 組（n=183）相比，橋接治療組（n=75）3 個月功能結局不良的患者比例更低［54.7% vs. 68.3%；OR=0.560，95%CI（0.322，0.971），P=0.038］，而顱內出血［50.7% vs. 42.1%；OR=1.414，95%CI（0.824，2.425），P=0.207］、3 個月死亡［17.3% vs. 28.4%；OR=0.528，95%CI（0.268，1.041），P=0.063］發生率差異無統計學意義。27 例后循環大血管閉塞性卒中患者中，橋接治療組（n=8）與直接 EVT 組（n=19）的 3 個月不良功能結局［62.5% vs. 68.4%；OR=0.769，95%CI（0.137，4.328），P=0.766］、顱內出血［12.5% vs. 15.8%；OR=0.762，95%CI（0.067，8.665），P=0.826］、3 個月死亡［50.0% vs. 52.6%；OR=0.900，95%CI（0.172，4.699），P=0.901］發生率差異均無統計學意義。
2.3 發病 4.5 h 內患者基線特征及臨床結局
285 例患者中，發病 4.5 h 內就診患者 193 例（67.7%），其中 128 例未行靜脈溶栓治療。未行靜脈溶栓的患者中，102 例（79.7%）存在絕對禁忌證，包括 31 例急性出血傾向，29 例口服抗凝劑且國際標準化比值>1.7 或凝血酶原時間>15 s，17 例基線 CT 提示大面積腦梗死，7 例血壓過高，4 例既往顱內出血史，4 例近 3 個月嚴重頭顱外傷史或腦卒中史，4 例近 2 周內有大型外科手術，3 例血糖過高或過低，2 例近 3 周內有胃腸或泌尿系統出血，1 例顱內腫瘤；8 例（6.2%）存在基線 NIHSS 評分>25 分的相對禁忌證；18 例（14.1%）因家屬拒絕或其他原因而未行溶栓治療。
193 例發病時間 4.5 h 內的心源性卒中患者中，與直接 EVT 組（n=128）相比，橋接治療組（n=65）患者合并房顫、瓣膜疾病的比例更低，收縮壓、血小板計數、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平更高，凝血酶原時間更短，國際標準化比值更小，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組間其余臨床基線資料差異無統計學意義（P>0.05），見表4。相比直接 EVT 組，橋接治療組 3 個月不良功能結局［53.8% vs. 64.1%；OR=0.654，95%CI（0.357，1.201），P=0.170］、住院期間顱內出血［43.1% vs. 35.9%；OR=1.349，95%CI（0.733，2.629），P=0.335］、3 個月死亡［23.1% vs. 31.3%；OR=0.660，95%CI（0.332，1.313），P=0.235］發生率差異均無統計學意義。
表4
發病 4.5 h 內心源性卒中患者橋接治療組與直接 EVT 組的臨床基線資料
3 討論
本研究發現，對于急性心源性卒中患者，靜脈溶栓橋接 EVT 與直接 EVT 相比可改善患者 3 個月功能結局，且不增加顱內出血風險及 3 個月死亡率。時間窗內未行靜脈溶栓治療的主要原因為急性出血傾向、口服抗凝劑、大面積或重癥腦梗死等溶栓禁忌證或相對禁忌證，以及家屬拒絕等其他原因。
缺血性腦卒中后及時給予靜脈溶栓和 EVT 可恢復腦血流灌注，改善患者預后。再灌注治療具有嚴格的治療時間窗，有學者提出，對于符合 EVT 的患者，如果跳過靜脈溶栓直接 EVT，可能縮短發病到血管再通時間。近年來多項隨機對照試驗針對靜脈溶栓橋接 EVT 對比直接 EVT 開展研究。DIRECT-MT 研究和 DEVT 研究發現直接 EVT 不劣于橋接治療[9, 18]，而 SKIP、MR CLEAN NOIV、SWIFT-DIRECT 和 DIRECT-SAFE 等研究均未證實該非劣效性[10, 19-21]。2023 年急性缺血性腦卒中再灌注治療改良協作組（Improving Reperfusion Strategies in Acute Ischaemic Stroke, IRIS）對這 6 項隨機對照試驗共計
心源性卒中具有栓子不穩定、易多發梗死等特點，患者病情重、預后差。橋接治療可能更好地實現血管再通和再灌注，但目前尚缺乏專門針對心源性卒中患者的隨機對照試驗研究。本研究納入發病 24 h 內的心源性卒中患者，研究發現相較于直接 EVT 組，橋接治療組患者 3 個月功能結局不良的比例顯著降低，兩組間顱內出血和 3 個月死亡發生率差異無統計學意義。橋接治療組和直接 EVT 組基線特征如既往病史及化驗檢查有較多項存在統計學差異，特別是發病至入院時間的不同，橋接治療組時間更短，這可能與橋接治療組 3 個月功能結局更良好相關。這提示入院時間、既往病史和化驗檢查結果等可能是影響療效的混雜因素，因此本研究采用多因素回歸對在 3 個月良好功能結局和不良結局組間存在差異的因素進行校正。此外，靜脈溶栓療效具有時間依賴性[24]。近期一項 Meta 分析結果表明，橋接治療相較于直接 EVT 的益處具有時間依賴性，早期治療與更大獲益相關[23]。本研究針對發病時間 4.5 h 內的心源性卒中患者進行亞組分析發現，相較于直接 EVT 組，橋接治療組 3 個月不良功能結局和死亡比例均更低，但差異無統計學意義，其可能與以下因素有關：① 本研究中責任血管主要為近端大動脈（頸內動脈或大腦中動脈 M1 段，占 67.9%）。有研究發現對于接受靜脈溶栓治療的大腦中動脈閉塞患者，大腦中動脈血栓距離頸內動脈 T 分叉處越遠患者的功能結局越好[25]。有研究發現，對于大腦中動脈 M1 段閉塞患者，橋接治療相對于直接 EVT 的優勢與血管閉塞位置相關，其對于 M1 段遠端閉塞患者可改善 3 個月功能結局，而對于 M1 段近端閉塞患者無顯著療效[26]。這可能是由于近端血管直徑更大，相應的血栓體積通常更大，從而阿替普酶的溶栓療效受到限制[27]。近端血管閉塞常導致更嚴重的神經功能缺損，DIRECT-MT 研究針對心源性卒中患者進行了亞組分析，發現在 NIHSS≤15 分的輕中癥患者中直接 EVT 對于功能結局的療效優于橋接治療[28]。因此，心源性卒中患者中血栓負荷對于橋接治療療效的影響有待進一步研究。② 橋接治療組患者收縮壓水平更高，既往研究表明較高的血壓會增加卒中后急性期的血腦屏障通透性，加劇腦水腫，引起急性缺血性腦卒中患者早期神經功能惡化[29]。也有研究指出基線收縮壓高是急性缺血性腦卒中患者梗死體積增加和 3 個月不良功能預后的獨立預測因素[30]。③ 本研究樣本量較小，可能導致統計學檢驗效能降低，而未檢測出橋接治療與直接 EVT 治療有效性的差異。
靜脈溶栓治療是早期恢復腦血流灌注的有效方法，然而在臨床實踐中，對于溶栓時間窗內的患者，僅約 20% 接受了靜脈溶栓治療[31]。本研究探索分析了急性心源性卒中患者時間窗內未溶栓的原因，其中約 80% 的患者存在靜脈溶栓絕對禁忌證，占比最高的 2 項為急性出血傾向（血小板計數<100×109/L）和口服抗凝劑且國際標準化比值>1.7 或凝血酶原時間>15 s。因相對禁忌證未溶栓的患者有 8 例，主要為發病 3～4.5 h 內到達醫院且 NIHSS 評分>25 分，此類患者行靜脈溶栓治療的獲益尚不明確。有研究提示嚴重缺血性腦卒中患者在接受溶栓治療后發生出血轉化的風險較高[32]，但也有研究表明不同 NIHSS 基線評分患者接受溶栓治療后出血風險無顯著差異[33]。因患者及家屬拒絕或其他原因未行溶栓 18 例，主要是因為患方對溶栓潛在的出血風險存在顧慮。因此，應加強對公眾的卒中科普教育，提高公眾對于腦卒中危害及靜脈溶栓治療必要性的了解和認可。
本研究具有一些局限性：首先，本研究是回顧性隊列研究，研究結果初步提示橋接治療與心源性腦卒中患者良好功能結局的相關性，有待隨機對照試驗進一步研究證明因果關系。此外，本研究中 EVT 方案由介入醫生根據研究對象個體化選擇，不同治療方案可能對患者預后存在影響。
綜上所述，與直接 EVT 相比，靜脈溶栓橋接 EVT 可改善急性心源性卒中患者 3 個月功能結局，且不增加顱內出血風險及 3 個月死亡率，提示對于符合靜脈溶栓適應證且無溶栓禁忌證的急性心源性卒中患者，應盡早啟動阿替普酶靜脈溶栓治療，同時評估橋接 EVT 的必要性。此外，應積極開展腦卒中及靜脈溶栓治療的科普教育，提高公眾對靜脈溶栓治療的接受度，從而促進更多患者獲益于再灌注治療。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
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