近年局部枸櫞酸抗凝技術不僅在成人血液凈化中得到了廣泛應用，在兒童血液凈化中的應用也得到了肯定，其在高危出血風險、活動性出血及肝素誘導的血小板減少的患者中的優勢已被多次證實。因此，該文回顧分析了近年國內外局部枸櫞酸抗凝在不同血液凈化模式中的應用，發現其抗凝不僅安全、有效，還可以延長濾器壽命、減少出血并發癥，適宜在血液凈化的實踐中廣泛開展。
引用本文： 黃易梅, 張凌. 局部枸櫞酸抗凝技術在血液凈化中的應用進展. 華西醫學, 2024, 39(6): 980-984. doi: 10.7507/1002-0179.202404124 復制
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局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation, RCA）作為改善全球腎臟病預后組織制定的急性腎損傷指南[1]及《血液凈化標準操作規程（2021 版）》[2]中推薦的連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）首選抗凝方式，越來越多的研究已證實與肝素或無抗凝劑相比 RCA 具有延長體外循環壽命、減少出血風險等優勢，在新型冠狀病毒感染（以下簡稱新冠感染）和肝衰竭治療中也發揮了很好作用，并且在活動性出血或高危出血風險的患者中更是占據優勢。此外，RCA 在間歇性血液透析（intermittent hemodialysis, IHD）、血漿置換（plasma exchange, PE）、血液灌流（hemoperfusion, HP）等多種治療模式中的應用也逐漸增多。因此，本文回顧了 RCA 在不同血液凈化模式中的應用，為其規范使用提供參考。
1 RCA 在不同血液凈化模式中的應用
1.1 CRRT
RCA 在 CRRT 中的應用最早于 1990 年由 Mehta 等[3]提出。國內外多項研究均指出與肝素相比，RCA 可以延長濾器使用壽命，減少患者出血風險[4-6]。在獲得了 2012 年改善全球腎臟病預后組織[1]、2013 年加拿大腎臟病學會[7]及 2015 年意大利腎臟病學會[8]的認可后，2020 年《重癥新型冠狀病毒肺炎患者血液凈化治療流程的專家建議》中也指出對于伴有急性腎損傷的新冠感染患者，若合并活動性出血或高危出血風險，建議使用 RCA 抗凝方案[9]，目前我國《連續性腎臟替代治療的抗凝管理指南》中也指出進行 CRRT 時，只要患者無使用枸櫞酸禁忌，推薦使用 RCA，而不是肝素[10]。在 Liu 等[5]納入的 1 134 例患者的 Meta 分析中指出，RCA 與肝素相比可以降低患者出血風險［相對危險度（relative risk, RR）=0.31，95%置信區間（confidence interval, CI）（0.19，0.51），P<0.01］，增加濾器使用時間［均數差=8.18 h，95%CI（3.86，12.51），P<0.01）］。隨后在德國進行的一項多中心臨床研究再一次證實了 RCA-CRRT 可以延長濾器壽命，其分析得出 RCA 組濾器壽命中位數為 47 h，肝素組中位數為 26 h（P<0.01）[4]。
由于新生兒的肝臟發育不成熟，RCA-CRRT 存在一定風險。Bunchman 等[11]首次提出在兒童中使用 RCA 的有效性及安全性，14 名新生兒在治療中均未發生枸櫞酸蓄積、出血及低鈣血癥等不良事件。Soltysiak 等[12]研究得出與肝素相比，枸櫞酸可以延長濾器使用壽命［（58.04±51.18）vs.（37.64±32.51）h；P=0.03］，隨后 Rico 等[13]驗證了該結論（72 vs. 18 h；P<0.000 1）。S?k 等[14]指出肝素抗凝時濾器凝血的風險是枸櫞酸的 2.7 倍［95%CI（1.99，4.32），P<0.001］，RCA 組濾器壽命中位數較高（53.0 vs. 40.3 h；P=0.025）。一項納入了 11 項研究的 Meta 分析再一次驗證了 RCA 是凝血風險的保護因素（RR=0.204）[15]。我國 2021 年連續性血液凈化在兒童危重癥應用的專家共識中推薦 RCA 初始速度（mL/h）=血流速度（mL/min）×（1.3～1.5）[16]。
1.2 IHD
《血液凈化標準操作規程（2021 版）》提出，對于高危出血、活動性出血及肝素誘導的血小板減少癥患者進行 IHD 時可選擇枸櫞酸鈉作為抗凝劑[2]。為避免出現枸櫞酸蓄積，Buturovic 等[17]提出序貫抗凝，即透析結束前半小時停止輸注枸櫞酸鹽并序貫使用無抗凝劑的透析模式，該方案可有效清除體內殘存的枸櫞酸鹽。有研究提出在高危出血風險的 IHD 患者中采用透析器前后均予以 RCA 的改良方案，該方案與傳統 RCA、無肝素抗凝相比，均減少了透析器（7.89% vs. 30.77%；P=0.011）和無肝素抗凝（3.03% vs. 54.84%；P<0.001）凝血發生率，延長了透析器（4.00 vs. 3.83 h；P<0.001）和無肝素抗凝（4.0 vs. 3.5 h；P=0.003）使用壽命[18]。近期，一項前瞻性多中心臨床研究采用雙段式 RCA，全程使用含鈣透析液，透析 3 h 后改為無肝素抗凝的 RCA 序貫抗凝技術；該研究發現行 IHD 時使用 RCA 序貫抗凝與無肝素相比，降低了體外循環的凝血發生率（3.64% vs. 20.41%；P<0.001），延長了透析器使用壽命［（3.97±0.16）vs.（3.69±0.57）h；P<0.001］[19]。
1.3 PE
新鮮冷凍血漿的保存需要枸櫞酸鹽，既往觀點認為 RCA-PE 會增加枸櫞酸蓄積的風險。Yuan 等[20]研究指出在 PE 中，肝素組血小板計數較治療前下降 53.7%，凝血酶原時間（prothrombin time, PT）、活化部分凝血酶原時間升高明顯（P<0.05），而 RCA 不僅不影響凝血治療，也沒有出現低鈣血癥或高鈣血癥，更沒有發生體外循環凝血。隨后一項納入 108 例患者的觀察研究中，共進行 368 次 PE 治療，與肝素相比，兩組抗凝效果無明顯差異，但 RCA 組出血發生率較低（4.4% vs. 16.4%；P<0.001），24 h 輸血率也低于肝素（3.4% vs. 11.0%；P=0.007）[21]。關于兒童 RCA-PE，有研究指出 RCA 濾過性能優于肝素抗凝，但在治療后 2 h 代謝性堿中毒發生率明顯高于肝素組（48.3% vs. 4.2%；P<0.001）[22]。關于雙重 PE 的報道較少，在新加坡進行的一項回顧性研究中指出 RCA 與肝素相比，兩者體外循環凝血發生率相當［比值比（odds ratio, OR）=3.0，95%CI（0.8，11.6），P=0.49］，但中位治療時間優于肝素組（2.6 vs. 2.0 h；P<0.01），治療后 0.5 h 濾后鈣>0.35 mmol/L 與過早體外循環凝血相關［OR=12.7，95%CI（1.4，112.5），P<0.01］，RCA 組低鈣血癥發生率低于肝素組［4.8% vs. 44.0%；OR=1.1，95% CI（1.0，1.2），P<0.01］；兩種抗凝技術均未發現高鈣血癥病例[23]。
1.4 持續緩慢低效血液透析（slow low efficiency dialysis, SLED）
目前 RCA 已被熟練應用于 SLED 的治療中，與肝素相比其透析器凝血發生率較低（1.8% vs. 3.2%）[24]。甚至 Pourcine 等[25]發現重癥肝功能不全的患者行 SLED 時使用 RCA 是安全有效的，所有患者均未發生枸櫞酸蓄積。既往常用無鈣透析液做 RCA-SLED，但由于無鈣透析液國內難以獲取，張凌等[26]于 2018 年提出了采用含鈣透析液的簡化枸櫞酸抗凝技術，證實了 RCA 采用含鈣透析液可以達到充分抗凝，不需要持續靜脈補鈣，0、2、6 h 的外周血游離鈣水平分別為（1.12±0.21）、（1.09±0.12）、（1.11±0.09）mmol/L，差異無統計學意義（P＞0.05）；2、6 h 濾器后游離鈣水平分別為（0.35±0.06）、（0.31±0.04）mmol/L，治療過程中未出現出血、血小板減少、心律失常、高鈉血癥及低血壓事件。
1.5 HP
在單獨進行 HP 治療時，RCA 易產生代謝性堿中毒，但張海鋼等[27]發現 RCA-HP 不僅未發生灌流器凝血及穿刺點或其他部位出血，HP 后 pH 值未發現明顯變化。近期一項關于 RCA 用于 CRRT 串聯 HP 的研究中，納入了 75 例患者完成 143 例次治療，119 例次順利完成，HP 治療完成率 83.2%[28]。HP 器平均壽命為（8.5±1.5）h，治療中出凝血事件發生率為 18.9%，消化道出血發生率 2.1%，所有患者在治療中均未發生枸櫞酸蓄積及酸堿代謝異常，說明 CRRT 串聯 HP 時，枸櫞酸抗凝安全有效。
2 RCA 在肝衰竭患者中的應用
枸櫞酸的代謝需要在肝臟中進行，許多學者認為肝衰竭患者應避免使用 RCA 會增加枸櫞酸蓄積的風險。2012 年在德國的一項試驗中指出 RCA 在肝衰竭患者中的使用是安全有效的[29]，但需要嚴密監測，若乳酸≥3.4 mmol/L、PT≤26%或總鈣/離子鈣比值>2.5 時需警惕枸櫞酸蓄積的發生。在一項納入了 1 241 例樣本的 Meta 分析指出，與非肝衰竭患者相比，肝衰竭患者在 CRRT 期間的 pH 值、血清乳酸水平、總鈣/離子鈣比值差異均無統計學意義，平均體外循環壽命為 55.9 h[30]。關于有高危出血風險的肝衰竭患者行 CRRT 治療時選擇無抗凝還是枸櫞酸抗凝，目前的研究也有了一定進展。Bai 等[31]發現 RCA 可降低治療 72h 內體外循環凝血比例（27% vs. 56%；P=0.003），28 d 死亡率并無統計學意義的差別（49% vs. 52%；P=0.75）；Yu 等[32]指出 RCA 組濾器使用壽命高于無抗凝劑組（72 vs. 39.5 h）；以上兩項研究均未發生枸櫞酸蓄積。一項納入了 1 026 例樣本的 Meta 分析指出濾器凝血、枸櫞酸蓄積和出血的發生率分別為 4.4%、6.7%和 5.0%，再次驗證了 RCA 在肝衰竭患者 CRRT 治療中是有效且安全的[33]。
3 枸櫞酸蓄積的危險因素
若乳酸≥3.4 mmol/L、PT≤26%或總鈣/離子鈣比值>2.5 時需警惕枸櫞酸蓄積的發生[29]。我國 2022 年 CRRT 的抗凝管理指南[10]及 2023 年意大利麻醉重癥監護學會重癥患者腎臟替代治療枸櫞酸抗凝專家共識均推薦，體外循環鈣離子濃度保持在 0.25～0.40 mmol/L 可達到良好的局部抗凝效果，體內鈣離子濃度保持在正常生理范圍 1.1～1.3 mmol/L[34]。關于鈣離子的補充，莊峰等[35]提出“二階段補鈣模型”，即治療初始階段，需補充與枸櫞酸螯合的鈣和體外清除的鈣，而 2～3 h 后隨著體內枸櫞酸濃度達到穩態后，此時僅需補充體外清除的鈣，所以補鈣存在著先多后少的特點。1 分子枸櫞酸可產生 3 分子的碳酸氫根，而在 CRRT 治療的大多數患者中存在腎功能受損無法代償碳酸氫根的情況。席春生等[36]指出如果治療前患者血 pH 值≥7.40，碳酸氫根≥24 mmol/L，必須結合枸櫞酸負荷適度下調透析液碳酸氫鹽濃度，該試驗下調了 2 mmol/L 透析液碳酸氫鹽濃度；其結果顯示，治療結束時患者血 pH 平均值為 7.43，沒有 pH≥7.50 的病例。
4 含鈣置換液的簡化 RCA
傳統的 RCA-CRRT 通常使用無鈣置換液，含鈣溶液可能會影響 RCA-CRRT 相關的濾器壽命和代謝并發癥，但隨著國內外越來越多的研究證實含鈣置換液是安全有效并具有一定的優勢。最早于 2004 年 Gupta 等[37]指出使用含鈣透析液對持續性靜脈-靜脈血液透析濾過進行 RCA 的簡化技術并不會增加濾器凝血的風險，并且可以避免持續全身鈣的輸注。有研究使用離子鈣濃度為 1.50 mmol/L 的含鈣置換液對 36 例患者行連續性靜脈-靜脈血液濾過治療，所有患者未出現低鈣血癥、枸櫞酸蓄積及明顯出血事件，濾器平均使用壽命（61.3±21.6）h[38]。席春生等[39]也再次證實含鈣置換液行 RCA-持續性靜脈-靜脈血液透析濾過是安全有效的，未發生重度低鈣血癥及高鈣血癥，濾器平均使用壽命（35±23）h。在與無鈣置換液相比發現，兩組濾器平均使用壽命相近（58.1 vs. 55.3 h；P=0.89），濾后平均鈣離子水平均維持在目標范圍內[40]。Rhee 等[41]在肝衰竭患者、膿毒癥患者中也進行了采用含鈣置換液的 RCA-CRRT，獲得了 50 h 的中位濾器壽命。中華醫學會 2022 年發布的 CRRT 抗凝管理指南中也指出 RCA 可使用含鈣置換液[10]。2023 年發表的中國急診醫學會 RCA-CRRT 管理專家共識中也肯定了含鈣置換液可用于 RCA-CRRT[42]。
5 RCA 的聯合抗凝
研究表明，新冠感染后將激活患者體內血小板、產生炎癥因子風暴，導致血栓形成及栓塞性疾病，在該情況下與非新冠感染者相比，單用 RCA 或單用肝素抗凝 CRRT 濾器壽命均不佳，而更推薦 RCA 聯合肝素抗凝[43]。一項單中心研究發現，對新冠感染患者行連續性靜脈-靜脈血液透析治療，使用枸櫞酸聯合肝素抗凝時濾器壽命中位數大于 72 h，濾器凝血發生率僅 19%[44]。一項納入 2 648 例患者的網絡 Meta 分析指出[45]，RCA 聯合低分子肝素的抗凝效果優于單獨使用 RCA 或低分子肝素抗凝。
6 枸櫞酸封管
Abdel Azim 等[46]指出 4%枸櫞酸與肝素封管在維持透析患者導管通暢方面具有同等效果，與肝素相比，枸櫞酸具有額外的防腐性能，可能對預防導管相關性感染有有利的作用。一項 Meta 分析指出 4%枸櫞酸+抗菌劑封管可以降低導管相關性感染的發生率［RR=0.34，95%CI（0.24，0.49），P<0.000 01］，在預防非隧道套管導管出口處感染效果優于肝素［RR=0.48，95%CI（0.31，0.75），P=0.001］[47]。Quenot 等[48]指出在非隧道式透析導管患者用中，4%枸櫞酸與肝素封管相比，兩組在生存時間、導管血栓形成、導管相關感染和其他不良事件方面差異無統計學意義（P＞0.05）。然而有研究指出 4%枸櫞酸鈉溶液比肝素鈉更能有效降低長期靜脈留置導管所致的導管梗阻［OR=0.688，95%CI（0.206，2.297）］、出血［OR=0.286，95%CI（0.091，0.899）］及感染風險［OR=0.266，95%CI（0.073，0.964）］[49]。
7 小結
RCA 在血液凈化治療中起著不可替代的作用，目前在 CRRT、血液透析、PE 等多種治療模式中已有了很好應用，甚至在肝衰竭患者中的使用也有了最新的認識，但使用中的注意事項需進一步改善，置換液無論是否含鈣都需要根據監測的鈣離子濃度及時調整，避免發生枸櫞酸蓄積或低鈣血癥，特別是在兒童和肝衰竭等特殊群體中更應嚴格監測。但相較而言，含鈣透置換液可以減少補鈣、加快上機進程、適用于多種抗凝模式等多項優勢。RCA 聯合肝素抗凝作為一種新型的抗凝模式，對合并高凝狀態的患者可能獲益，未來需要高質量的研究加以驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation, RCA）作為改善全球腎臟病預后組織制定的急性腎損傷指南[1]及《血液凈化標準操作規程（2021 版）》[2]中推薦的連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）首選抗凝方式，越來越多的研究已證實與肝素或無抗凝劑相比 RCA 具有延長體外循環壽命、減少出血風險等優勢，在新型冠狀病毒感染（以下簡稱新冠感染）和肝衰竭治療中也發揮了很好作用，并且在活動性出血或高危出血風險的患者中更是占據優勢。此外，RCA 在間歇性血液透析（intermittent hemodialysis, IHD）、血漿置換（plasma exchange, PE）、血液灌流（hemoperfusion, HP）等多種治療模式中的應用也逐漸增多。因此，本文回顧了 RCA 在不同血液凈化模式中的應用，為其規范使用提供參考。
1 RCA 在不同血液凈化模式中的應用
1.1 CRRT
RCA 在 CRRT 中的應用最早于 1990 年由 Mehta 等[3]提出。國內外多項研究均指出與肝素相比，RCA 可以延長濾器使用壽命，減少患者出血風險[4-6]。在獲得了 2012 年改善全球腎臟病預后組織[1]、2013 年加拿大腎臟病學會[7]及 2015 年意大利腎臟病學會[8]的認可后，2020 年《重癥新型冠狀病毒肺炎患者血液凈化治療流程的專家建議》中也指出對于伴有急性腎損傷的新冠感染患者，若合并活動性出血或高危出血風險，建議使用 RCA 抗凝方案[9]，目前我國《連續性腎臟替代治療的抗凝管理指南》中也指出進行 CRRT 時，只要患者無使用枸櫞酸禁忌，推薦使用 RCA，而不是肝素[10]。在 Liu 等[5]納入的 1 134 例患者的 Meta 分析中指出，RCA 與肝素相比可以降低患者出血風險［相對危險度（relative risk, RR）=0.31，95%置信區間（confidence interval, CI）（0.19，0.51），P<0.01］，增加濾器使用時間［均數差=8.18 h，95%CI（3.86，12.51），P<0.01）］。隨后在德國進行的一項多中心臨床研究再一次證實了 RCA-CRRT 可以延長濾器壽命，其分析得出 RCA 組濾器壽命中位數為 47 h，肝素組中位數為 26 h（P<0.01）[4]。
由于新生兒的肝臟發育不成熟，RCA-CRRT 存在一定風險。Bunchman 等[11]首次提出在兒童中使用 RCA 的有效性及安全性，14 名新生兒在治療中均未發生枸櫞酸蓄積、出血及低鈣血癥等不良事件。Soltysiak 等[12]研究得出與肝素相比，枸櫞酸可以延長濾器使用壽命［（58.04±51.18）vs.（37.64±32.51）h；P=0.03］，隨后 Rico 等[13]驗證了該結論（72 vs. 18 h；P<0.000 1）。S?k 等[14]指出肝素抗凝時濾器凝血的風險是枸櫞酸的 2.7 倍［95%CI（1.99，4.32），P<0.001］，RCA 組濾器壽命中位數較高（53.0 vs. 40.3 h；P=0.025）。一項納入了 11 項研究的 Meta 分析再一次驗證了 RCA 是凝血風險的保護因素（RR=0.204）[15]。我國 2021 年連續性血液凈化在兒童危重癥應用的專家共識中推薦 RCA 初始速度（mL/h）=血流速度（mL/min）×（1.3～1.5）[16]。
1.2 IHD
《血液凈化標準操作規程（2021 版）》提出，對于高危出血、活動性出血及肝素誘導的血小板減少癥患者進行 IHD 時可選擇枸櫞酸鈉作為抗凝劑[2]。為避免出現枸櫞酸蓄積，Buturovic 等[17]提出序貫抗凝，即透析結束前半小時停止輸注枸櫞酸鹽并序貫使用無抗凝劑的透析模式，該方案可有效清除體內殘存的枸櫞酸鹽。有研究提出在高危出血風險的 IHD 患者中采用透析器前后均予以 RCA 的改良方案，該方案與傳統 RCA、無肝素抗凝相比，均減少了透析器（7.89% vs. 30.77%；P=0.011）和無肝素抗凝（3.03% vs. 54.84%；P<0.001）凝血發生率，延長了透析器（4.00 vs. 3.83 h；P<0.001）和無肝素抗凝（4.0 vs. 3.5 h；P=0.003）使用壽命[18]。近期，一項前瞻性多中心臨床研究采用雙段式 RCA，全程使用含鈣透析液，透析 3 h 后改為無肝素抗凝的 RCA 序貫抗凝技術；該研究發現行 IHD 時使用 RCA 序貫抗凝與無肝素相比，降低了體外循環的凝血發生率（3.64% vs. 20.41%；P<0.001），延長了透析器使用壽命［（3.97±0.16）vs.（3.69±0.57）h；P<0.001］[19]。
1.3 PE
新鮮冷凍血漿的保存需要枸櫞酸鹽，既往觀點認為 RCA-PE 會增加枸櫞酸蓄積的風險。Yuan 等[20]研究指出在 PE 中，肝素組血小板計數較治療前下降 53.7%，凝血酶原時間（prothrombin time, PT）、活化部分凝血酶原時間升高明顯（P<0.05），而 RCA 不僅不影響凝血治療，也沒有出現低鈣血癥或高鈣血癥，更沒有發生體外循環凝血。隨后一項納入 108 例患者的觀察研究中，共進行 368 次 PE 治療，與肝素相比，兩組抗凝效果無明顯差異，但 RCA 組出血發生率較低（4.4% vs. 16.4%；P<0.001），24 h 輸血率也低于肝素（3.4% vs. 11.0%；P=0.007）[21]。關于兒童 RCA-PE，有研究指出 RCA 濾過性能優于肝素抗凝，但在治療后 2 h 代謝性堿中毒發生率明顯高于肝素組（48.3% vs. 4.2%；P<0.001）[22]。關于雙重 PE 的報道較少，在新加坡進行的一項回顧性研究中指出 RCA 與肝素相比，兩者體外循環凝血發生率相當［比值比（odds ratio, OR）=3.0，95%CI（0.8，11.6），P=0.49］，但中位治療時間優于肝素組（2.6 vs. 2.0 h；P<0.01），治療后 0.5 h 濾后鈣>0.35 mmol/L 與過早體外循環凝血相關［OR=12.7，95%CI（1.4，112.5），P<0.01］，RCA 組低鈣血癥發生率低于肝素組［4.8% vs. 44.0%；OR=1.1，95% CI（1.0，1.2），P<0.01］；兩種抗凝技術均未發現高鈣血癥病例[23]。
1.4 持續緩慢低效血液透析（slow low efficiency dialysis, SLED）
目前 RCA 已被熟練應用于 SLED 的治療中，與肝素相比其透析器凝血發生率較低（1.8% vs. 3.2%）[24]。甚至 Pourcine 等[25]發現重癥肝功能不全的患者行 SLED 時使用 RCA 是安全有效的，所有患者均未發生枸櫞酸蓄積。既往常用無鈣透析液做 RCA-SLED，但由于無鈣透析液國內難以獲取，張凌等[26]于 2018 年提出了采用含鈣透析液的簡化枸櫞酸抗凝技術，證實了 RCA 采用含鈣透析液可以達到充分抗凝，不需要持續靜脈補鈣，0、2、6 h 的外周血游離鈣水平分別為（1.12±0.21）、（1.09±0.12）、（1.11±0.09）mmol/L，差異無統計學意義（P＞0.05）；2、6 h 濾器后游離鈣水平分別為（0.35±0.06）、（0.31±0.04）mmol/L，治療過程中未出現出血、血小板減少、心律失常、高鈉血癥及低血壓事件。
1.5 HP
在單獨進行 HP 治療時，RCA 易產生代謝性堿中毒，但張海鋼等[27]發現 RCA-HP 不僅未發生灌流器凝血及穿刺點或其他部位出血，HP 后 pH 值未發現明顯變化。近期一項關于 RCA 用于 CRRT 串聯 HP 的研究中，納入了 75 例患者完成 143 例次治療，119 例次順利完成，HP 治療完成率 83.2%[28]。HP 器平均壽命為（8.5±1.5）h，治療中出凝血事件發生率為 18.9%，消化道出血發生率 2.1%，所有患者在治療中均未發生枸櫞酸蓄積及酸堿代謝異常，說明 CRRT 串聯 HP 時，枸櫞酸抗凝安全有效。
2 RCA 在肝衰竭患者中的應用
枸櫞酸的代謝需要在肝臟中進行，許多學者認為肝衰竭患者應避免使用 RCA 會增加枸櫞酸蓄積的風險。2012 年在德國的一項試驗中指出 RCA 在肝衰竭患者中的使用是安全有效的[29]，但需要嚴密監測，若乳酸≥3.4 mmol/L、PT≤26%或總鈣/離子鈣比值>2.5 時需警惕枸櫞酸蓄積的發生。在一項納入了 1 241 例樣本的 Meta 分析指出，與非肝衰竭患者相比，肝衰竭患者在 CRRT 期間的 pH 值、血清乳酸水平、總鈣/離子鈣比值差異均無統計學意義，平均體外循環壽命為 55.9 h[30]。關于有高危出血風險的肝衰竭患者行 CRRT 治療時選擇無抗凝還是枸櫞酸抗凝，目前的研究也有了一定進展。Bai 等[31]發現 RCA 可降低治療 72h 內體外循環凝血比例（27% vs. 56%；P=0.003），28 d 死亡率并無統計學意義的差別（49% vs. 52%；P=0.75）；Yu 等[32]指出 RCA 組濾器使用壽命高于無抗凝劑組（72 vs. 39.5 h）；以上兩項研究均未發生枸櫞酸蓄積。一項納入了 1 026 例樣本的 Meta 分析指出濾器凝血、枸櫞酸蓄積和出血的發生率分別為 4.4%、6.7%和 5.0%，再次驗證了 RCA 在肝衰竭患者 CRRT 治療中是有效且安全的[33]。
3 枸櫞酸蓄積的危險因素
若乳酸≥3.4 mmol/L、PT≤26%或總鈣/離子鈣比值>2.5 時需警惕枸櫞酸蓄積的發生[29]。我國 2022 年 CRRT 的抗凝管理指南[10]及 2023 年意大利麻醉重癥監護學會重癥患者腎臟替代治療枸櫞酸抗凝專家共識均推薦，體外循環鈣離子濃度保持在 0.25～0.40 mmol/L 可達到良好的局部抗凝效果，體內鈣離子濃度保持在正常生理范圍 1.1～1.3 mmol/L[34]。關于鈣離子的補充，莊峰等[35]提出“二階段補鈣模型”，即治療初始階段，需補充與枸櫞酸螯合的鈣和體外清除的鈣，而 2～3 h 后隨著體內枸櫞酸濃度達到穩態后，此時僅需補充體外清除的鈣，所以補鈣存在著先多后少的特點。1 分子枸櫞酸可產生 3 分子的碳酸氫根，而在 CRRT 治療的大多數患者中存在腎功能受損無法代償碳酸氫根的情況。席春生等[36]指出如果治療前患者血 pH 值≥7.40，碳酸氫根≥24 mmol/L，必須結合枸櫞酸負荷適度下調透析液碳酸氫鹽濃度，該試驗下調了 2 mmol/L 透析液碳酸氫鹽濃度；其結果顯示，治療結束時患者血 pH 平均值為 7.43，沒有 pH≥7.50 的病例。
4 含鈣置換液的簡化 RCA
傳統的 RCA-CRRT 通常使用無鈣置換液，含鈣溶液可能會影響 RCA-CRRT 相關的濾器壽命和代謝并發癥，但隨著國內外越來越多的研究證實含鈣置換液是安全有效并具有一定的優勢。最早于 2004 年 Gupta 等[37]指出使用含鈣透析液對持續性靜脈-靜脈血液透析濾過進行 RCA 的簡化技術并不會增加濾器凝血的風險，并且可以避免持續全身鈣的輸注。有研究使用離子鈣濃度為 1.50 mmol/L 的含鈣置換液對 36 例患者行連續性靜脈-靜脈血液濾過治療，所有患者未出現低鈣血癥、枸櫞酸蓄積及明顯出血事件，濾器平均使用壽命（61.3±21.6）h[38]。席春生等[39]也再次證實含鈣置換液行 RCA-持續性靜脈-靜脈血液透析濾過是安全有效的，未發生重度低鈣血癥及高鈣血癥，濾器平均使用壽命（35±23）h。在與無鈣置換液相比發現，兩組濾器平均使用壽命相近（58.1 vs. 55.3 h；P=0.89），濾后平均鈣離子水平均維持在目標范圍內[40]。Rhee 等[41]在肝衰竭患者、膿毒癥患者中也進行了采用含鈣置換液的 RCA-CRRT，獲得了 50 h 的中位濾器壽命。中華醫學會 2022 年發布的 CRRT 抗凝管理指南中也指出 RCA 可使用含鈣置換液[10]。2023 年發表的中國急診醫學會 RCA-CRRT 管理專家共識中也肯定了含鈣置換液可用于 RCA-CRRT[42]。
5 RCA 的聯合抗凝
研究表明，新冠感染后將激活患者體內血小板、產生炎癥因子風暴，導致血栓形成及栓塞性疾病，在該情況下與非新冠感染者相比，單用 RCA 或單用肝素抗凝 CRRT 濾器壽命均不佳，而更推薦 RCA 聯合肝素抗凝[43]。一項單中心研究發現，對新冠感染患者行連續性靜脈-靜脈血液透析治療，使用枸櫞酸聯合肝素抗凝時濾器壽命中位數大于 72 h，濾器凝血發生率僅 19%[44]。一項納入 2 648 例患者的網絡 Meta 分析指出[45]，RCA 聯合低分子肝素的抗凝效果優于單獨使用 RCA 或低分子肝素抗凝。
6 枸櫞酸封管
Abdel Azim 等[46]指出 4%枸櫞酸與肝素封管在維持透析患者導管通暢方面具有同等效果，與肝素相比，枸櫞酸具有額外的防腐性能，可能對預防導管相關性感染有有利的作用。一項 Meta 分析指出 4%枸櫞酸+抗菌劑封管可以降低導管相關性感染的發生率［RR=0.34，95%CI（0.24，0.49），P<0.000 01］，在預防非隧道套管導管出口處感染效果優于肝素［RR=0.48，95%CI（0.31，0.75），P=0.001］[47]。Quenot 等[48]指出在非隧道式透析導管患者用中，4%枸櫞酸與肝素封管相比，兩組在生存時間、導管血栓形成、導管相關感染和其他不良事件方面差異無統計學意義（P＞0.05）。然而有研究指出 4%枸櫞酸鈉溶液比肝素鈉更能有效降低長期靜脈留置導管所致的導管梗阻［OR=0.688，95%CI（0.206，2.297）］、出血［OR=0.286，95%CI（0.091，0.899）］及感染風險［OR=0.266，95%CI（0.073，0.964）］[49]。
7 小結
RCA 在血液凈化治療中起著不可替代的作用，目前在 CRRT、血液透析、PE 等多種治療模式中已有了很好應用，甚至在肝衰竭患者中的使用也有了最新的認識，但使用中的注意事項需進一步改善，置換液無論是否含鈣都需要根據監測的鈣離子濃度及時調整，避免發生枸櫞酸蓄積或低鈣血癥，特別是在兒童和肝衰竭等特殊群體中更應嚴格監測。但相較而言，含鈣透置換液可以減少補鈣、加快上機進程、適用于多種抗凝模式等多項優勢。RCA 聯合肝素抗凝作為一種新型的抗凝模式，對合并高凝狀態的患者可能獲益，未來需要高質量的研究加以驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。