心血管疾病是全球發病率和死亡率最高的疾病之一。丹參酮ⅡA 是丹參的主要活性成分之一，能夠顯著改善心功能。該文綜述了丹參酮ⅡA 保護心血管的機制，主要包括減少心肌細胞凋亡、抑制炎癥反應、改善動脈粥樣硬化、抑制心肌纖維化和抗氧化應激，并對丹參酮ⅡA 的相關臨床研究進行評估，以期為丹參酮ⅡA 在心血管系統的后續研究與臨床應用提供參考。
引用本文： 龍秀鵬, 曾雨婷, 陶順, 張哲. 丹參酮ⅡA 在心血管疾病中的研究進展. 華西醫學, 2024, 39(9): 1487-1492. doi: 10.7507/1002-0179.202405163 復制
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心血管疾病嚴重威脅著人類的生命和健康，并且超過 3/4 的心血管疾病死亡事件發生在低收入和中等收入國家[1-2]。在我國，心血管疾病的發病率和死亡率仍然在不斷上升，據估計，目前患有心血管疾病的人數約為 3.3 億人[3]。心血管疾病是我國城鄉居民疾病死亡的重要原因之一，以 2020 年為例，心血管疾病分別占農村和城市死因的 48.00% 和 45.86%[3]，對我國人民生命健康構成了嚴重威脅。因此，阻滯和延緩心血管疾病進展，是心血管領域亟待解決的問題。丹參（Salvia miltiorrhiza）是一種用于治療心血管疾病的中草藥，其干燥的根和根莖被用作藥材，主產于四川和山西等地[4]。中國古代藥典中記載了丹參治療心血管疾病的療效，包括活血祛瘀、通經止痛、安神寧心、治心絞痛和涼血消癰。丹參酮ⅡA（tanshinone ⅡA, Tan ⅡA）是從丹參中提取的二萜醌類化合物，結構與 17β-雌二醇相似[5]，對于心血管疾病具有顯著的治療效果。Tan ⅡA 磺化后的水溶性物質丹參酮ⅡA 磺酸鈉（sodium tanshinone ⅡA sulfonate, STS），已被國家藥品監督管理局批準用于心血管疾病的治療[5]。近年來，Tan ⅡA 的多條通路得到證實，現代藥理學研究顯示，Tan ⅡA 具有抗氧化、減少心肌細胞凋亡、抑制心肌纖維化、抗炎和調節自噬的作用，被用于治療心力衰竭、冠心病以及缺血再灌注損傷等多種心血管疾病[5]。本文旨在對 Tan ⅡA 調控的通路進行綜述并對相關臨床試驗進行評估總結。
1 Tan ⅡA 治療心血管疾病的機制
Tan ⅡA 治療心血管疾病的機制與相關分子見表1和圖1[6-33]。
表1
丹參酮ⅡA 治療心血管疾病的相關通路
1.1 減少細胞凋亡
細胞凋亡是由基因控制的主動程序性死亡過程。它通常發生在炎癥反應、缺血缺氧和氧化應激等情況下。過度凋亡可能導致心肌功能的喪失，并引發心肌纖維化和心室重構，心肌細胞凋亡是心力衰竭的重要原因。研究顯示，Tan ⅡA 可以促進自噬并改善由線粒體應激和內質網應激引起的心肌細胞凋亡[6-7, 10-11]。在心臟毒性模型中，Tan ⅡA 能夠通過激活死亡結構域相關蛋白通路來減少心肌細胞凋亡[6]。Tan ⅡA 與 17β-雌二醇的結構相似，因此 Tan ⅡA 可以通過與雌激素受體結合。研究發現，當心肌細胞面臨胰島素樣生長因子-2 誘導的膜電位改變和線粒體依賴性凋亡時，Tan ⅡA 可通過結合雌激素受體和下調程序性細胞死亡因子 4 調節磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B 通路，阻斷由線粒體引起的凋亡[7-9]。在糖尿病心肌病模型中，Tan ⅡA 能夠通過沉默信息調節因子 1（silent information regulator 1, SIRT1）通路減少葡萄糖調節蛋白 78 表達，抑制內質網應激損傷引起的細胞凋亡[10, 12]。通過與雌激素受體結合活化一系列下游反應并上調 SIRT1 的表達，Tan ⅡA 能夠減少心肌細胞的凋亡，改善心肌肥大，延緩心力衰竭的發生。
1.2 抑制炎癥反應
炎癥反應在心力衰竭進程中扮演著重要角色，適度的免疫反應對機體有益，但過度的免疫反應可能導致機體損傷。炎癥反應是由免疫系統過度激活引起的炎癥細胞浸潤的過程，多種炎癥因子的釋放將導致心肌損傷。Tan ⅡA 可以減少炎癥因子釋放并減少細胞焦亡來抑制炎癥反應[14-16]。Tan ⅡA 可以激活核轉錄因子紅系 2 相關因子 2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）通路發揮抗炎效應，減少焦亡來抑制炎癥反應。基于 Toll 樣受體 4/核因子 κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）通路，Tan ⅡA 可下調 NOD 樣受體熱蛋白結構域蛋白 3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3）的表達，抑制 gasdermin 蛋白活化[14]，減少細胞焦亡和促炎因子的釋放，并調節 Th17 細胞和調節性 T 細胞的細胞比例[15]。同時，Tan ⅡA 也能通過 AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）通路抑制 NLRP3 的表達[16]。在病毒誘導的心肌炎中，Tan ⅡA 可以抑制 Th1 細胞的免疫應答，增強 Th2 細胞的免疫應答[28]。
1.3 抗動脈粥樣硬化
動脈粥樣硬化是指大量脂質類物質在血管內膜層內沉積，導致纖維組織增生和鈣質沉著，進而引發一系列不良后果。近年來，Tan ⅡA 的治療效果在動脈粥樣硬化方面得到了廣泛證實，作用包括抑制血管內炎癥反應、阻止血管平滑肌細胞增殖遷移、減少血管鈣化和改善脂質沉著[23, 27]。Tan ⅡA 可通過調節 NF-κB 和缺氧誘導因子-1 等多條通路來抑制血管內皮炎癥反應[13]。在血管內皮細胞中，Tan ⅡA 通過磷酸化 AMPK 抑制過量的線粒體活性氧產生，從而維持線粒體膜穩定，阻斷 NLRP3 的激活[22]。此外，Tan ⅡA 還通過 Nrf2 通路抑制活性氧累積，并阻斷鐵死亡[17]。除此之外，Tan ⅡA 可以通過調控絲裂原活化蛋白激酶激酶 4 通路抑制血小板的活化，發揮抗凝作用[23]。Tan ⅡA 可調節血管巨噬細胞來改善動脈粥樣硬化，增強胞葬作用相關信號的表達，促進巨噬細胞對凋亡細胞的清除[24]；通過 miR-375/Krüppel 樣因子 4 通路和調節絲裂原活化蛋白激酶促進自噬[26]，結合網膜素-1/ATP 結合盒式轉運體 A1 通路，促進巨噬細胞膽固醇的排出[27]，抑制泡沫細胞形成，并促進 M2 巨噬細胞的轉變以穩定斑塊。經 Tan ⅡA 預處理的間充質干細胞外泌體，可加強心肌治療作用，并抑制表達 CC 類趨化因子受體 2 的巨噬細胞活化，減少單核細胞浸潤，促進血管生成，減少心肌缺血再灌注帶來的損傷[25]。Tan ⅡA 在相關動物實驗中表現了出了抗動脈粥樣硬化的效果，但其藥理作用并未得到完全闡釋，需繼續擴展 Tan ⅡA 對血管方面的研究。
1.4 抑制心肌纖維化
心肌纖維化是指膠原纖維在正常心肌組織中過度積聚并改變其比例，是心室重構的主要表現，也是多種心血管疾病進展為心力衰竭的必然過程。Tan ⅡA 可改善心肌纖維的排列結構，抑制心肌纖維化[34-35]。Tan ⅡA 通過 Nrf2 通路下調轉化生長因子（transforming growth factor, TGF）-β 的表達，干預成纖維細胞增殖和膠原合成，防止成纖維細胞的損傷[18]。Tan ⅡA 可通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表達來抑制氧化應激，并抑制心肌纖維化標志物的產生[13, 34]。此外，Tan ⅡA 通過調控多種微 RNA 的表達，miR-205-3p 與 TGF-β1 呈負相關關系，Tan ⅡA 能夠上調 miR-205-3p 并下調 TGF-β1 表達[20]；Tan ⅡA 可以上調 miR-618 的水平，減少心肌肥大和膠原沉積[21]。人工合成的化合物 AFC1 具有和 Tan ⅡA 相似的結構，AFC1 可以通過調節血小板衍生生長因子受體和信號轉導及轉錄激活因子 3 通路來抑制膠原蛋白的合成[19]。Tan ⅡA 的抗纖維化作用不僅在心血管領域展現出來，在其他器官如肺和腎中也展現出了類似的作用，但缺乏相關研究。
1.5 抗氧化應激
氧化應激是體內活性氧失衡的一種狀態，主要表現為活性氧增多，抗氧化功能受到抑制，導致中性粒細胞炎性浸潤，大量氧化中間產物產生，被認為是炎癥反應及多種疾病的重要因素之一。抑制氧化應激可改善心功能。Tan ⅡA 激活多條通路，減少 NADPH 氧化酶和活性氧，發揮抗氧化應激效應。其中，Nrf2 和 SIRT1 是兩個主要的靶點。在糖尿病小鼠模型中，Tan ⅡA 通過 SIRT1 通路阻斷內質網應激，維持超氧化物歧化酶活性[10]。同時，Tan ⅡA 通過 SIRT1 維持線粒體穩定并抑制凋亡[12]。在小鼠心臟毒性模型中，Tan ⅡA 下調 Kelch 樣 ECH 相關蛋白 1 的表達，激活 Nrf2 通路，促進血紅素氧合酶-1 和 NAD（P）H 醌氧化還原酶的表達，抑制氧化應激[29]。通過分子對接模擬分析，Tan ⅡA 可與電壓依賴性陰離子通道 1（voltage dependent anion channel 1, VDAC1）結合并下調 VDAC1 活性和表達，抑制線粒體通透性轉換孔形成，減少活性氧積累及脂質過氧化導致的細胞鐵死亡[31]。氧化應激和線粒體功能障礙對心力衰竭的進展至關重要，Tan ⅡA 可減少活性氧產生，維持線粒體與內質網穩定，改善心肌細胞狀態。
圖1
Tan ⅡA 在心肌細胞中的信號通路
Tan ⅡA：丹參酮ⅡA；TGF：轉化生長因子；TLR4：Toll 樣受體 4；ERα：雌激素受體 α；PI3K：磷脂酰肌醇 3 激酶；PDCD4：程序性細胞死亡因子 4；VDAC1：電壓依賴性陰離子通道 1；Keap1：Kelch 樣 ECH 相關蛋白 1；AMPK：AMP 活化蛋白激酶；Akt：蛋白激酶 B；DAXX：死亡結構域相關蛋白；NF-κB：核因子 κB；Foxo3a：叉頭盒 O 蛋白 3a；SIRT1：沉默信息調節因子 1；JAK：JAK 激酶；mTOR：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白；mPTP：線粒體通透性轉換孔；MEK：絲裂原活化蛋白激酶激酶；Nrf2：核轉錄因子紅系 2 相關因子 2；NLRP3：NOD 樣受體熱蛋白結構域蛋白 3；GSDMD：gasdermin 蛋白；GRP78：葡萄糖調節蛋白 78；ERK：細胞外信號調節激酶；Stat：信號傳導及轉錄激活蛋白；Bim：Bcl-2 家族蛋白；mROS：線粒體活性氧；EGFR：表皮生長因子受體；ALKBH6：一種去甲基化酶。本圖使用 Figdraw 繪制
1.6 其他
研究發現，通過對大鼠進行冠狀動脈結扎和脂多糖造模，Tan ⅡA 可以促進自噬，其過程與激活 AMPK 通路相關，從而調節自噬并抑制細胞的炎癥與凋亡[30]。在血管緊張素Ⅱ給藥和主動脈弓縮窄手術兩種小鼠造模方式下，Tan ⅡA 通過下調去甲基化酶 ALKBH6 表達來抑制半乳糖凝集素-3 的表達，減少心房利尿鈉肽、腦利尿鈉肽和 β-肌球蛋白重鏈等心肌肥大標志物的表達并改善心肌肥大[33]。此外，Tan ⅡA 可抑制 Wnt/β-catenin 通路，促進 Wnt11 和 Wnt5a 的表達[32]。抑制 Wnt/β-catenin 通路有助于改善心肌纖維化和心肌肥大，增加 Wnt11 和 Wnt5a 的表達可促進干細胞向心肌細胞的分化，并促使心肌細胞遷移到損傷部位，從而避免心肌組織重構，并促進心肌細胞再生。
2 Tan ⅡA 的臨床研究
STS 注射液是 Tan ⅡA 在臨床的主要應用，已廣泛運用于臨床，主要治療冠心病、心肌梗死、心力衰竭及血脂異常等心血管疾病[36]。隨著中醫藥現代化推廣，STS 注射液常與西藥配伍應用。多篇 Meta 分析及系統評價指出，與常規西藥治療（主要包括血管擴張藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑和他汀類藥物）相比，STS 治療聯合常規治療可顯著降低心肌耗氧、心室重塑以及心肌梗死面積，從而改善患者預后[36-39]。
狄寧寧等[40]報道，與僅服用卡維地洛組比較，STS 注射液聯合卡維地洛可顯著增加心力衰竭患者的左心室射血分數，降低左心室舒張末期內徑，并減少血管緊張素、醛固酮等激素的分泌。而這些激素是心肌纖維化與心室重構的主要危險因素。在一項多中心、雙盲、隨機對照臨床試驗中，STS 注射液可減輕非 ST 段抬高型心肌梗死患者在冠狀動脈介入手術期間的心肌損傷，降低心血管不良事件發生率（17.2% vs. 26.7%，P=0.027）[41]。此外，STS 注射液還有降低血脂的作用。低密度脂蛋白是導致冠心病發生的元兇[42]。STS 注射液配伍辛伐他汀治療冠心病，不僅可顯著降低低密度脂蛋白水平，還可減輕他汀類藥物的副作用。一項 Meta 分析指出，STS 注射液可安全且有效地增加高密度脂蛋白水平，降低甘油三酯和總膽固醇水平[37]。因此，STS 注射液在治療冠心病和心力衰竭方面有著廣闊的應用前景。
在臨床試驗中，研究者們也關注到 STS 注射液出現了比較常見的不良反應，如頭暈、頭痛、胃腸道反應、乏力、發熱、皮疹等癥狀，這些不良反應發生率低，無嚴重藥物不良事件發生，一般不需要停藥[36-37]，說明 STS 注射劑具有良好的安全性。
然而，現已發表的大部分臨床試驗質量相對較低，并存在以下局限性：隨機對照試驗的方法學質量低，未明確隨機方式、分配隱藏、盲法等，可能存在一定的發表偏倚[36]；納入文獻質量參差不齊，不同的年齡、性別、療程和治療劑量可能對研究造成影響[39]；缺乏長期隨訪研究和長期觀察數據，一定程度上降低了研究的論證力與所得結果的證據質量強度[38]。因此，建議今后研究者們能按照 CONSORT 2010 指南設計大樣本、多中心、雙盲臨床試驗方案[43]，以減少選擇偏倚及系統誤差，為 STS 注射液的臨床應用提供更可靠的循證醫學證據。
3 總結與展望
作為丹參的主要活性成分之一，Tan ⅡA 在心血管疾病中的防治作用得到了充分證明。Tan ⅡA 能夠減輕心臟細胞凋亡和炎癥反應，從而減少缺氧引起的心肌損傷，促進心肌再生，減少心肌梗死面積，預防心力衰竭和改善動脈粥樣硬化。
值得一提的是，溫明韜等[44]利用網絡藥理學與分子對接技術法探究了 Tan ⅡA 在心血管系統損傷相關靶點的結合活性及分子機制，主要結合靶點包括腫瘤壞死因子和血紅素氧合酶-1，結合本文對 Tan ⅡA 藥理作用的總結，可見 Tan ⅡA 在血管系統損傷方面的治療具有潛力。川芎嗪和 Tan ⅡA 有著相似的藥理作用與臨床應用[45]，二者在心血管保護作用以及臨床試驗存在著諸多重復，均能通過缺氧誘導因子、腫瘤壞死因子、TGF、NF-κB、VDAC1、磷脂酰肌醇 3 激酶、ATP 結合盒式轉運體 A1、絲裂原活化蛋白激酶改善心血管功能，并且鹽酸川芎嗪注射液也已經獲批臨床應用，二者的研究與臨床應用可以相互借鑒。此外，Tan ⅡA 封裝于間充質干細胞外泌體中[25]，有利于人體對 Tan ⅡA 的利用，可能成為往后臨床利用 Tan ⅡA 的新方式。目前，關于 Tan ⅡA 的研究主要集中在基礎研究上，Tan ⅡA 的通路已經得到基本證實，但在血管方面仍需進行補充和延伸。
近年來，STS 的臨床研究不斷增多，Tan ⅡA 在臨床得到了廣泛應用。在 Tan ⅡA 的相關臨床研究中，應當進一步對 STS 的療效和安全性進行系統性評價。本文將 Tan ⅡA 的藥理研究進展與臨床研究相結合，旨在為更好地應用 Tan ⅡA 于研究與臨床當中。隨著對 Tan ⅡA 研究的逐步深入，Tan ⅡA 的多靶點藥理作用也為進一步臨床應用提供了可能。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
心血管疾病嚴重威脅著人類的生命和健康，并且超過 3/4 的心血管疾病死亡事件發生在低收入和中等收入國家[1-2]。在我國，心血管疾病的發病率和死亡率仍然在不斷上升，據估計，目前患有心血管疾病的人數約為 3.3 億人[3]。心血管疾病是我國城鄉居民疾病死亡的重要原因之一，以 2020 年為例，心血管疾病分別占農村和城市死因的 48.00% 和 45.86%[3]，對我國人民生命健康構成了嚴重威脅。因此，阻滯和延緩心血管疾病進展，是心血管領域亟待解決的問題。丹參（Salvia miltiorrhiza）是一種用于治療心血管疾病的中草藥，其干燥的根和根莖被用作藥材，主產于四川和山西等地[4]。中國古代藥典中記載了丹參治療心血管疾病的療效，包括活血祛瘀、通經止痛、安神寧心、治心絞痛和涼血消癰。丹參酮ⅡA（tanshinone ⅡA, Tan ⅡA）是從丹參中提取的二萜醌類化合物，結構與 17β-雌二醇相似[5]，對于心血管疾病具有顯著的治療效果。Tan ⅡA 磺化后的水溶性物質丹參酮ⅡA 磺酸鈉（sodium tanshinone ⅡA sulfonate, STS），已被國家藥品監督管理局批準用于心血管疾病的治療[5]。近年來，Tan ⅡA 的多條通路得到證實，現代藥理學研究顯示，Tan ⅡA 具有抗氧化、減少心肌細胞凋亡、抑制心肌纖維化、抗炎和調節自噬的作用，被用于治療心力衰竭、冠心病以及缺血再灌注損傷等多種心血管疾病[5]。本文旨在對 Tan ⅡA 調控的通路進行綜述并對相關臨床試驗進行評估總結。
1 Tan ⅡA 治療心血管疾病的機制
Tan ⅡA 治療心血管疾病的機制與相關分子見表1和圖1[6-33]。
表1
丹參酮ⅡA 治療心血管疾病的相關通路
1.1 減少細胞凋亡
細胞凋亡是由基因控制的主動程序性死亡過程。它通常發生在炎癥反應、缺血缺氧和氧化應激等情況下。過度凋亡可能導致心肌功能的喪失，并引發心肌纖維化和心室重構，心肌細胞凋亡是心力衰竭的重要原因。研究顯示，Tan ⅡA 可以促進自噬并改善由線粒體應激和內質網應激引起的心肌細胞凋亡[6-7, 10-11]。在心臟毒性模型中，Tan ⅡA 能夠通過激活死亡結構域相關蛋白通路來減少心肌細胞凋亡[6]。Tan ⅡA 與 17β-雌二醇的結構相似，因此 Tan ⅡA 可以通過與雌激素受體結合。研究發現，當心肌細胞面臨胰島素樣生長因子-2 誘導的膜電位改變和線粒體依賴性凋亡時，Tan ⅡA 可通過結合雌激素受體和下調程序性細胞死亡因子 4 調節磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B 通路，阻斷由線粒體引起的凋亡[7-9]。在糖尿病心肌病模型中，Tan ⅡA 能夠通過沉默信息調節因子 1（silent information regulator 1, SIRT1）通路減少葡萄糖調節蛋白 78 表達，抑制內質網應激損傷引起的細胞凋亡[10, 12]。通過與雌激素受體結合活化一系列下游反應并上調 SIRT1 的表達，Tan ⅡA 能夠減少心肌細胞的凋亡，改善心肌肥大，延緩心力衰竭的發生。
1.2 抑制炎癥反應
炎癥反應在心力衰竭進程中扮演著重要角色，適度的免疫反應對機體有益，但過度的免疫反應可能導致機體損傷。炎癥反應是由免疫系統過度激活引起的炎癥細胞浸潤的過程，多種炎癥因子的釋放將導致心肌損傷。Tan ⅡA 可以減少炎癥因子釋放并減少細胞焦亡來抑制炎癥反應[14-16]。Tan ⅡA 可以激活核轉錄因子紅系 2 相關因子 2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）通路發揮抗炎效應，減少焦亡來抑制炎癥反應。基于 Toll 樣受體 4/核因子 κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）通路，Tan ⅡA 可下調 NOD 樣受體熱蛋白結構域蛋白 3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3）的表達，抑制 gasdermin 蛋白活化[14]，減少細胞焦亡和促炎因子的釋放，并調節 Th17 細胞和調節性 T 細胞的細胞比例[15]。同時，Tan ⅡA 也能通過 AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）通路抑制 NLRP3 的表達[16]。在病毒誘導的心肌炎中，Tan ⅡA 可以抑制 Th1 細胞的免疫應答，增強 Th2 細胞的免疫應答[28]。
1.3 抗動脈粥樣硬化
動脈粥樣硬化是指大量脂質類物質在血管內膜層內沉積，導致纖維組織增生和鈣質沉著，進而引發一系列不良后果。近年來，Tan ⅡA 的治療效果在動脈粥樣硬化方面得到了廣泛證實，作用包括抑制血管內炎癥反應、阻止血管平滑肌細胞增殖遷移、減少血管鈣化和改善脂質沉著[23, 27]。Tan ⅡA 可通過調節 NF-κB 和缺氧誘導因子-1 等多條通路來抑制血管內皮炎癥反應[13]。在血管內皮細胞中，Tan ⅡA 通過磷酸化 AMPK 抑制過量的線粒體活性氧產生，從而維持線粒體膜穩定，阻斷 NLRP3 的激活[22]。此外，Tan ⅡA 還通過 Nrf2 通路抑制活性氧累積，并阻斷鐵死亡[17]。除此之外，Tan ⅡA 可以通過調控絲裂原活化蛋白激酶激酶 4 通路抑制血小板的活化，發揮抗凝作用[23]。Tan ⅡA 可調節血管巨噬細胞來改善動脈粥樣硬化，增強胞葬作用相關信號的表達，促進巨噬細胞對凋亡細胞的清除[24]；通過 miR-375/Krüppel 樣因子 4 通路和調節絲裂原活化蛋白激酶促進自噬[26]，結合網膜素-1/ATP 結合盒式轉運體 A1 通路，促進巨噬細胞膽固醇的排出[27]，抑制泡沫細胞形成，并促進 M2 巨噬細胞的轉變以穩定斑塊。經 Tan ⅡA 預處理的間充質干細胞外泌體，可加強心肌治療作用，并抑制表達 CC 類趨化因子受體 2 的巨噬細胞活化，減少單核細胞浸潤，促進血管生成，減少心肌缺血再灌注帶來的損傷[25]。Tan ⅡA 在相關動物實驗中表現了出了抗動脈粥樣硬化的效果，但其藥理作用并未得到完全闡釋，需繼續擴展 Tan ⅡA 對血管方面的研究。
1.4 抑制心肌纖維化
心肌纖維化是指膠原纖維在正常心肌組織中過度積聚并改變其比例，是心室重構的主要表現，也是多種心血管疾病進展為心力衰竭的必然過程。Tan ⅡA 可改善心肌纖維的排列結構，抑制心肌纖維化[34-35]。Tan ⅡA 通過 Nrf2 通路下調轉化生長因子（transforming growth factor, TGF）-β 的表達，干預成纖維細胞增殖和膠原合成，防止成纖維細胞的損傷[18]。Tan ⅡA 可通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表達來抑制氧化應激，并抑制心肌纖維化標志物的產生[13, 34]。此外，Tan ⅡA 通過調控多種微 RNA 的表達，miR-205-3p 與 TGF-β1 呈負相關關系，Tan ⅡA 能夠上調 miR-205-3p 并下調 TGF-β1 表達[20]；Tan ⅡA 可以上調 miR-618 的水平，減少心肌肥大和膠原沉積[21]。人工合成的化合物 AFC1 具有和 Tan ⅡA 相似的結構，AFC1 可以通過調節血小板衍生生長因子受體和信號轉導及轉錄激活因子 3 通路來抑制膠原蛋白的合成[19]。Tan ⅡA 的抗纖維化作用不僅在心血管領域展現出來，在其他器官如肺和腎中也展現出了類似的作用，但缺乏相關研究。
1.5 抗氧化應激
氧化應激是體內活性氧失衡的一種狀態，主要表現為活性氧增多，抗氧化功能受到抑制，導致中性粒細胞炎性浸潤，大量氧化中間產物產生，被認為是炎癥反應及多種疾病的重要因素之一。抑制氧化應激可改善心功能。Tan ⅡA 激活多條通路，減少 NADPH 氧化酶和活性氧，發揮抗氧化應激效應。其中，Nrf2 和 SIRT1 是兩個主要的靶點。在糖尿病小鼠模型中，Tan ⅡA 通過 SIRT1 通路阻斷內質網應激，維持超氧化物歧化酶活性[10]。同時，Tan ⅡA 通過 SIRT1 維持線粒體穩定并抑制凋亡[12]。在小鼠心臟毒性模型中，Tan ⅡA 下調 Kelch 樣 ECH 相關蛋白 1 的表達，激活 Nrf2 通路，促進血紅素氧合酶-1 和 NAD（P）H 醌氧化還原酶的表達，抑制氧化應激[29]。通過分子對接模擬分析，Tan ⅡA 可與電壓依賴性陰離子通道 1（voltage dependent anion channel 1, VDAC1）結合并下調 VDAC1 活性和表達，抑制線粒體通透性轉換孔形成，減少活性氧積累及脂質過氧化導致的細胞鐵死亡[31]。氧化應激和線粒體功能障礙對心力衰竭的進展至關重要，Tan ⅡA 可減少活性氧產生，維持線粒體與內質網穩定，改善心肌細胞狀態。
圖1
Tan ⅡA 在心肌細胞中的信號通路
Tan ⅡA：丹參酮ⅡA；TGF：轉化生長因子；TLR4：Toll 樣受體 4；ERα：雌激素受體 α；PI3K：磷脂酰肌醇 3 激酶；PDCD4：程序性細胞死亡因子 4；VDAC1：電壓依賴性陰離子通道 1；Keap1：Kelch 樣 ECH 相關蛋白 1；AMPK：AMP 活化蛋白激酶；Akt：蛋白激酶 B；DAXX：死亡結構域相關蛋白；NF-κB：核因子 κB；Foxo3a：叉頭盒 O 蛋白 3a；SIRT1：沉默信息調節因子 1；JAK：JAK 激酶；mTOR：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白；mPTP：線粒體通透性轉換孔；MEK：絲裂原活化蛋白激酶激酶；Nrf2：核轉錄因子紅系 2 相關因子 2；NLRP3：NOD 樣受體熱蛋白結構域蛋白 3；GSDMD：gasdermin 蛋白；GRP78：葡萄糖調節蛋白 78；ERK：細胞外信號調節激酶；Stat：信號傳導及轉錄激活蛋白；Bim：Bcl-2 家族蛋白；mROS：線粒體活性氧；EGFR：表皮生長因子受體；ALKBH6：一種去甲基化酶。本圖使用 Figdraw 繪制
1.6 其他
研究發現，通過對大鼠進行冠狀動脈結扎和脂多糖造模，Tan ⅡA 可以促進自噬，其過程與激活 AMPK 通路相關，從而調節自噬并抑制細胞的炎癥與凋亡[30]。在血管緊張素Ⅱ給藥和主動脈弓縮窄手術兩種小鼠造模方式下，Tan ⅡA 通過下調去甲基化酶 ALKBH6 表達來抑制半乳糖凝集素-3 的表達，減少心房利尿鈉肽、腦利尿鈉肽和 β-肌球蛋白重鏈等心肌肥大標志物的表達并改善心肌肥大[33]。此外，Tan ⅡA 可抑制 Wnt/β-catenin 通路，促進 Wnt11 和 Wnt5a 的表達[32]。抑制 Wnt/β-catenin 通路有助于改善心肌纖維化和心肌肥大，增加 Wnt11 和 Wnt5a 的表達可促進干細胞向心肌細胞的分化，并促使心肌細胞遷移到損傷部位，從而避免心肌組織重構，并促進心肌細胞再生。
2 Tan ⅡA 的臨床研究
STS 注射液是 Tan ⅡA 在臨床的主要應用，已廣泛運用于臨床，主要治療冠心病、心肌梗死、心力衰竭及血脂異常等心血管疾病[36]。隨著中醫藥現代化推廣，STS 注射液常與西藥配伍應用。多篇 Meta 分析及系統評價指出，與常規西藥治療（主要包括血管擴張藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑和他汀類藥物）相比，STS 治療聯合常規治療可顯著降低心肌耗氧、心室重塑以及心肌梗死面積，從而改善患者預后[36-39]。
狄寧寧等[40]報道，與僅服用卡維地洛組比較，STS 注射液聯合卡維地洛可顯著增加心力衰竭患者的左心室射血分數，降低左心室舒張末期內徑，并減少血管緊張素、醛固酮等激素的分泌。而這些激素是心肌纖維化與心室重構的主要危險因素。在一項多中心、雙盲、隨機對照臨床試驗中，STS 注射液可減輕非 ST 段抬高型心肌梗死患者在冠狀動脈介入手術期間的心肌損傷，降低心血管不良事件發生率（17.2% vs. 26.7%，P=0.027）[41]。此外，STS 注射液還有降低血脂的作用。低密度脂蛋白是導致冠心病發生的元兇[42]。STS 注射液配伍辛伐他汀治療冠心病，不僅可顯著降低低密度脂蛋白水平，還可減輕他汀類藥物的副作用。一項 Meta 分析指出，STS 注射液可安全且有效地增加高密度脂蛋白水平，降低甘油三酯和總膽固醇水平[37]。因此，STS 注射液在治療冠心病和心力衰竭方面有著廣闊的應用前景。
在臨床試驗中，研究者們也關注到 STS 注射液出現了比較常見的不良反應，如頭暈、頭痛、胃腸道反應、乏力、發熱、皮疹等癥狀，這些不良反應發生率低，無嚴重藥物不良事件發生，一般不需要停藥[36-37]，說明 STS 注射劑具有良好的安全性。
然而，現已發表的大部分臨床試驗質量相對較低，并存在以下局限性：隨機對照試驗的方法學質量低，未明確隨機方式、分配隱藏、盲法等，可能存在一定的發表偏倚[36]；納入文獻質量參差不齊，不同的年齡、性別、療程和治療劑量可能對研究造成影響[39]；缺乏長期隨訪研究和長期觀察數據，一定程度上降低了研究的論證力與所得結果的證據質量強度[38]。因此，建議今后研究者們能按照 CONSORT 2010 指南設計大樣本、多中心、雙盲臨床試驗方案[43]，以減少選擇偏倚及系統誤差，為 STS 注射液的臨床應用提供更可靠的循證醫學證據。
3 總結與展望
作為丹參的主要活性成分之一，Tan ⅡA 在心血管疾病中的防治作用得到了充分證明。Tan ⅡA 能夠減輕心臟細胞凋亡和炎癥反應，從而減少缺氧引起的心肌損傷，促進心肌再生，減少心肌梗死面積，預防心力衰竭和改善動脈粥樣硬化。
值得一提的是，溫明韜等[44]利用網絡藥理學與分子對接技術法探究了 Tan ⅡA 在心血管系統損傷相關靶點的結合活性及分子機制，主要結合靶點包括腫瘤壞死因子和血紅素氧合酶-1，結合本文對 Tan ⅡA 藥理作用的總結，可見 Tan ⅡA 在血管系統損傷方面的治療具有潛力。川芎嗪和 Tan ⅡA 有著相似的藥理作用與臨床應用[45]，二者在心血管保護作用以及臨床試驗存在著諸多重復，均能通過缺氧誘導因子、腫瘤壞死因子、TGF、NF-κB、VDAC1、磷脂酰肌醇 3 激酶、ATP 結合盒式轉運體 A1、絲裂原活化蛋白激酶改善心血管功能，并且鹽酸川芎嗪注射液也已經獲批臨床應用，二者的研究與臨床應用可以相互借鑒。此外，Tan ⅡA 封裝于間充質干細胞外泌體中[25]，有利于人體對 Tan ⅡA 的利用，可能成為往后臨床利用 Tan ⅡA 的新方式。目前，關于 Tan ⅡA 的研究主要集中在基礎研究上，Tan ⅡA 的通路已經得到基本證實，但在血管方面仍需進行補充和延伸。
近年來，STS 的臨床研究不斷增多，Tan ⅡA 在臨床得到了廣泛應用。在 Tan ⅡA 的相關臨床研究中，應當進一步對 STS 的療效和安全性進行系統性評價。本文將 Tan ⅡA 的藥理研究進展與臨床研究相結合，旨在為更好地應用 Tan ⅡA 于研究與臨床當中。隨著對 Tan ⅡA 研究的逐步深入，Tan ⅡA 的多靶點藥理作用也為進一步臨床應用提供了可能。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
