引用本文： 代維維, 李萌萌, 衡鯤. 青斑樣血管病合并肥胖伴胰島素抵抗一例. 華西醫學, 2024, 39(12): 1991-1993. doi: 10.7507/1002-0179.202406074 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
病例介紹 患者，女，17 歲，因雙下肢紅斑、瘀斑、潰瘍伴疼痛 1 年余，加重 20﹢d 于 2023 年 10 月 12 日入四川大學華西廣安醫院（以下簡稱我院）皮膚性病科。入院前 1 年，患者雙下肢無明顯誘因出現紫癜樣紅斑，自覺輕微瘙癢，未見明顯水皰、糜爛、滲液，此后紅斑逐漸擴大增多成暗紅色，以雙側踝關節周圍及足背皮損為主，形成瘀斑，伴持續性疼痛，予以不詳藥物處理后好轉。此后雙下肢瘀斑反復發作，部分瘀斑中央形成淺表潰瘍及血痂，部分潰瘍愈合后留有白色萎縮，此起彼伏，自覺夏季加重明顯，冬季稍緩解。20﹢d 前患者雙下肢近踝關節周圍皮損再次復發，局部腫脹、疼痛，按之輕微凹陷，行走時疼痛明顯，無發熱、惡寒等不適，至當地醫院就診，診斷為“血管炎”，予以“青霉素、地塞米松”等治療后腫脹、疼痛較前緩解。現患者自覺雙下肢皮損反復發作，影響心情及生活質量，遂至我院就診。近 1 年余患者自訴體重進行性增加約 10 kg，伴體毛增多，喜睡，自訴有“糖尿病”家族史，余無特殊。
體格檢查：發育良好，體型肥胖，體重 69 kg，身高 160 cm，體質量指數 27 kg/m2（表1）。頸部、雙腋下、雙腹股溝皮膚顏色加深，呈棕黃色伴天鵝絨樣外觀。腹部、大腿皮膚見紫紋。專科體格檢查：雙下肢遠端、踝關節周圍、足背見點狀、片狀暗紫紅色瘀斑及網狀色素沉著斑，伴有節段性散在分布的潰瘍，表面覆黑色痂殼，潰瘍處及周圍皮膚壓痛明顯，部分潰瘍愈合后見點狀白色萎縮（圖1）。
表表 1
患者治療前后相關指標比較
入院后輔助檢查：血常規、肝腎功、電解質、大小便常規、凝血試驗、D-二聚體、心肌酶、自身抗體譜、免疫球蛋白（immunoglobulin A, IgA）A、IgG、IgM、IgE 及補體（C3、C4）、類風濕因子、抗環瓜氨酸肽抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體核周型和胞漿型、輸血前全套、甲功三項（促甲狀腺激素+游離三碘甲狀腺原氨酸+游離甲狀腺素）等均未見明顯異常。完善 75 g 口服葡萄糖耐量試驗+胰島素釋放試驗回示部分升高（表1）。皮質醇晝夜節律提示未見明顯異常：（0 時）促腎上腺皮質激素 4.83 pg/mL（參考值 0～46 pg/mL），皮質醇 13.56 nmol/L（參考值 55～138 ng/mL）；（16 時）促腎上腺皮質激素 2.24 pg/mL，皮質醇 130.93 nmol/L（參考值 55～248 ng/mL）；（次日 8 時）促腎上腺皮質激素 28.93 pg/mL，皮質醇 331.6 nmol/L（參考值 165～441 ng/mL）。中腹部增強 CT 示：左側腎上腺內側支稍增粗。內臟脂肪 30 cm2。雙下肢動靜脈彩色多普勒超聲回示：左側大隱靜脈匯入口增寬。心電圖、胸部 X 線片均未見明顯異常。
皮損組織病理示：（左小腿外側）角化過度，表皮不規則增生，真皮全層及皮下脂肪部分血管管壁纖維素樣變性，腔內血栓形成，血管周圍淋巴細胞浸潤（圖2）。直接免疫熒光示（圖3）：血管壁可見 C3 特異性沉積，IgG（–），IgM（–），IgA（–）。
診斷：① 青斑樣血管病（livedoid vasculopathy, LV）；② 肥胖；③ 胰島素抵抗。治療：入院后予以低分子肝素鈉 5 000 U 每 12 小時 1 次皮下注射連續 1 周抗凝，葡萄糖酸鈣 1 g、維生素 C 2 g 靜脈滴注 1 周降低毛細血管通透性；出院后改為利伐沙班片 15 mg，口服 2 個月后減量為 10 mg，口服 1 個月以抗凝；七葉皂苷鈉片 2 片，口服 2 次/d改善局部腫脹；二甲雙胍緩釋片減輕胰島素抵抗；患者下肢急性疼痛期臨時予以尼美舒利分散片解熱鎮痛；多磺酸粘多糖乳膏外擦等對癥治療。治療期間囑其減肥減重，治療后 3 個月（圖4）、6 個月（圖5）患者體重逐漸下降，葡萄糖耐量試驗及胰島素釋放試驗檢測指標較前好轉（表1）。患者于 2023 年 10 月 26 日出院，目前仍在隨訪中。
討論 LV 由 Milian 于 1929 年首次報道[1]，既往認為 LV 是皮膚血管炎性疾病，曾稱為青斑樣血管炎、節段型透明變性血管炎等[2]。但隨著研究深入，目前主流觀點認為 LV 是一種慢性復發性血管栓塞性皮膚病。該病發病率低，約為 1/10 萬，以中青年女性為主，中國患者平均發病年齡小，發病高峰位于 11～25 歲。該病典型臨床表現為下肢網狀青斑、疼痛性潰瘍及白色萎縮性瘢痕[3]。典型病理表現為真皮淺至中層小血管血栓形成和血管壁纖維素樣變性，一般認為血管周圍無或僅有稀疏淋巴細胞浸潤[4]。該例患者臨床表現和組織病理學表現均為典型 LV，診斷明確。
然而，該例患者同時伴發肥胖和胰島素抵抗，臨床少見。肥胖、胰島素抵抗等代謝綜合征發病率逐年上升且呈低齡化，此類人群也越來越多。有專家認為肥胖是一種全身性的低度的慢性炎癥性疾病，其脂肪細胞能分泌多種炎性因子（如腫瘤壞死因子、白細胞介素 6 和單核細胞趨化蛋白 1 等），激活多種炎癥信號通路（如 IκB 激酶β/核因子κB 信號通路、c-Jun 氨基末端激酶信號通路等），引起脂肪組織中局部甚至全身炎癥水平的增加，從而影響胰島素的分泌及外周器官對胰島素的敏感性[5-6]，并導致胰島素抵抗產生[7]。但是否與 LV 的發病相關尚不清楚。
目前已證實炎癥反應與凝血通路關聯密切，炎癥細胞因子作用于血管內皮細胞、血管壁、血小板等，激活凝血系統可引起凝血，同時增加血小板聚集，導致血栓形成[8]，此外凝血因子等也可通過趨化炎癥細胞的聚集、炎癥因子的釋放而促進炎癥反應的過程，進一步引起血栓的形成，兩者相輔相成。該例患者肥胖在前，LV 及胰島素抵抗發病在后，不排除患者因肥胖持續分泌炎癥因子，影響機體胰島素敏感性，同時引起凝血功能異常，促進血栓形成，從而導致 LV 及胰島素抵抗的發生。目前此類病例較少，從表1 可見該例患者隨著體重下降，體質量指數也隨之下降，葡萄糖耐量試驗及胰島素釋放試驗檢測指標趨于好轉，皮損逐漸好轉愈合，也未見明顯復發。因此，可推測肥胖和胰島素抵抗可能是 LV 的風險因素。
LV 在皮膚病中屬于少見類疾病，早期皮損表現以疼痛性紫癜、瘀斑為主，其后出現壞死、潰瘍，后期遺留白色萎縮性瘢痕及色素沉著。在不同階段皮損表現不同，容易發生誤診、漏診。故本病需與變應性血管炎、結節性多動脈炎、過敏性紫癜、下肢慢性靜脈功能不全等相鑒別[9-10]，具體鑒別如下：① LV 與變應性血管炎相鑒別，后者不同之處在于患者潰瘍愈合后無 LV 特征性的白色萎縮性瘢痕的皮損表現，且病理表現為典型的白細胞碎裂性血管炎改變。② LV 與結節性多動脈炎相鑒別，后者臨床皮膚壞死不明顯，病理主要累及真皮深部或皮下脂肪的小動脈及中等大小的動脈，不出現真皮乳頭層血管病變。③ LV 與過敏性紫癜相鑒別，后者多見于兒童，部分患者伴有腹痛、關節痛，病理為典型的白細胞碎裂性血管炎改變，直接免疫熒光可見血管壁 IgA、C3 沉積。④ LV 與下肢慢性靜脈功能不全相鑒別，前者多發于青年人，后者多發于中老年人，后者主要臨床表現為下肢淺靜脈曲張，腿部乏力、沉重、脹痛、水腫、皮膚營養性改變、靜脈性潰瘍等，潰瘍愈合后無 LV 特征性的白色萎縮，且下肢靜脈彩色多普勒超聲多提示靜脈反流，故可鑒別。
LV 患者復發率高，其發病機制及病因尚未明確，在臨床上治療仍是難點，缺乏統一標準。目前多數學者認為其發病與血液高凝狀態有關，免疫、炎癥可能同時參與其發病，所以除傳統抗凝藥物治療外，部分患者聯合抗炎治療后癥狀得到緩解。特別是近年巴瑞替尼[11-13]、阿布昔替尼[14]、阿達木單抗[15-16]用于難治性 LV 的治療取得進展，雖為個案報道，但為后續 LV 的治療提供新思路。該例患者治療上總體以抗凝藥物為主，病程中出現雙小腿、足背腫脹疼痛，加用中成藥七葉皂苷鈉片可降低血管通透性，增加靜脈回流，減輕靜脈淤血，改善局部循環及腫脹，急性疼痛期加用尼美舒利解熱鎮痛，獲得良好療效。
目前，LV 治療尚無統一的診療指南，抗凝仍被認為是一線治療方案，但隨著研究深入抗炎類藥物在 LV 治療中也取得滿意療效，為后續診療提供參考。該例患者因體型肥胖治療在抗凝基礎上，囑其減肥減重，后期隨訪患者皮損恢復良好。此外，該例患者同時存在肥胖和胰島素抵抗的情況，但由于僅為個例報告，尚不能確定肥胖和/或胰島素抵抗是否為 LV 的風險因素，要驗證這一假設，需通過更廣泛的樣本進行深入研究。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
病例介紹 患者，女，17 歲，因雙下肢紅斑、瘀斑、潰瘍伴疼痛 1 年余，加重 20﹢d 于 2023 年 10 月 12 日入四川大學華西廣安醫院（以下簡稱我院）皮膚性病科。入院前 1 年，患者雙下肢無明顯誘因出現紫癜樣紅斑，自覺輕微瘙癢，未見明顯水皰、糜爛、滲液，此后紅斑逐漸擴大增多成暗紅色，以雙側踝關節周圍及足背皮損為主，形成瘀斑，伴持續性疼痛，予以不詳藥物處理后好轉。此后雙下肢瘀斑反復發作，部分瘀斑中央形成淺表潰瘍及血痂，部分潰瘍愈合后留有白色萎縮，此起彼伏，自覺夏季加重明顯，冬季稍緩解。20﹢d 前患者雙下肢近踝關節周圍皮損再次復發，局部腫脹、疼痛，按之輕微凹陷，行走時疼痛明顯，無發熱、惡寒等不適，至當地醫院就診，診斷為“血管炎”，予以“青霉素、地塞米松”等治療后腫脹、疼痛較前緩解。現患者自覺雙下肢皮損反復發作，影響心情及生活質量，遂至我院就診。近 1 年余患者自訴體重進行性增加約 10 kg，伴體毛增多，喜睡，自訴有“糖尿病”家族史，余無特殊。
體格檢查：發育良好，體型肥胖，體重 69 kg，身高 160 cm，體質量指數 27 kg/m2（表1）。頸部、雙腋下、雙腹股溝皮膚顏色加深，呈棕黃色伴天鵝絨樣外觀。腹部、大腿皮膚見紫紋。專科體格檢查：雙下肢遠端、踝關節周圍、足背見點狀、片狀暗紫紅色瘀斑及網狀色素沉著斑，伴有節段性散在分布的潰瘍，表面覆黑色痂殼，潰瘍處及周圍皮膚壓痛明顯，部分潰瘍愈合后見點狀白色萎縮（圖1）。
表表 1
患者治療前后相關指標比較
入院后輔助檢查：血常規、肝腎功、電解質、大小便常規、凝血試驗、D-二聚體、心肌酶、自身抗體譜、免疫球蛋白（immunoglobulin A, IgA）A、IgG、IgM、IgE 及補體（C3、C4）、類風濕因子、抗環瓜氨酸肽抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體核周型和胞漿型、輸血前全套、甲功三項（促甲狀腺激素+游離三碘甲狀腺原氨酸+游離甲狀腺素）等均未見明顯異常。完善 75 g 口服葡萄糖耐量試驗+胰島素釋放試驗回示部分升高（表1）。皮質醇晝夜節律提示未見明顯異常：（0 時）促腎上腺皮質激素 4.83 pg/mL（參考值 0～46 pg/mL），皮質醇 13.56 nmol/L（參考值 55～138 ng/mL）；（16 時）促腎上腺皮質激素 2.24 pg/mL，皮質醇 130.93 nmol/L（參考值 55～248 ng/mL）；（次日 8 時）促腎上腺皮質激素 28.93 pg/mL，皮質醇 331.6 nmol/L（參考值 165～441 ng/mL）。中腹部增強 CT 示：左側腎上腺內側支稍增粗。內臟脂肪 30 cm2。雙下肢動靜脈彩色多普勒超聲回示：左側大隱靜脈匯入口增寬。心電圖、胸部 X 線片均未見明顯異常。
皮損組織病理示：（左小腿外側）角化過度，表皮不規則增生，真皮全層及皮下脂肪部分血管管壁纖維素樣變性，腔內血栓形成，血管周圍淋巴細胞浸潤（圖2）。直接免疫熒光示（圖3）：血管壁可見 C3 特異性沉積，IgG（–），IgM（–），IgA（–）。
診斷：① 青斑樣血管病（livedoid vasculopathy, LV）；② 肥胖；③ 胰島素抵抗。治療：入院后予以低分子肝素鈉 5 000 U 每 12 小時 1 次皮下注射連續 1 周抗凝，葡萄糖酸鈣 1 g、維生素 C 2 g 靜脈滴注 1 周降低毛細血管通透性；出院后改為利伐沙班片 15 mg，口服 2 個月后減量為 10 mg，口服 1 個月以抗凝；七葉皂苷鈉片 2 片，口服 2 次/d改善局部腫脹；二甲雙胍緩釋片減輕胰島素抵抗；患者下肢急性疼痛期臨時予以尼美舒利分散片解熱鎮痛；多磺酸粘多糖乳膏外擦等對癥治療。治療期間囑其減肥減重，治療后 3 個月（圖4）、6 個月（圖5）患者體重逐漸下降，葡萄糖耐量試驗及胰島素釋放試驗檢測指標較前好轉（表1）。患者于 2023 年 10 月 26 日出院，目前仍在隨訪中。
討論 LV 由 Milian 于 1929 年首次報道[1]，既往認為 LV 是皮膚血管炎性疾病，曾稱為青斑樣血管炎、節段型透明變性血管炎等[2]。但隨著研究深入，目前主流觀點認為 LV 是一種慢性復發性血管栓塞性皮膚病。該病發病率低，約為 1/10 萬，以中青年女性為主，中國患者平均發病年齡小，發病高峰位于 11～25 歲。該病典型臨床表現為下肢網狀青斑、疼痛性潰瘍及白色萎縮性瘢痕[3]。典型病理表現為真皮淺至中層小血管血栓形成和血管壁纖維素樣變性，一般認為血管周圍無或僅有稀疏淋巴細胞浸潤[4]。該例患者臨床表現和組織病理學表現均為典型 LV，診斷明確。
然而，該例患者同時伴發肥胖和胰島素抵抗，臨床少見。肥胖、胰島素抵抗等代謝綜合征發病率逐年上升且呈低齡化，此類人群也越來越多。有專家認為肥胖是一種全身性的低度的慢性炎癥性疾病，其脂肪細胞能分泌多種炎性因子（如腫瘤壞死因子、白細胞介素 6 和單核細胞趨化蛋白 1 等），激活多種炎癥信號通路（如 IκB 激酶β/核因子κB 信號通路、c-Jun 氨基末端激酶信號通路等），引起脂肪組織中局部甚至全身炎癥水平的增加，從而影響胰島素的分泌及外周器官對胰島素的敏感性[5-6]，并導致胰島素抵抗產生[7]。但是否與 LV 的發病相關尚不清楚。
目前已證實炎癥反應與凝血通路關聯密切，炎癥細胞因子作用于血管內皮細胞、血管壁、血小板等，激活凝血系統可引起凝血，同時增加血小板聚集，導致血栓形成[8]，此外凝血因子等也可通過趨化炎癥細胞的聚集、炎癥因子的釋放而促進炎癥反應的過程，進一步引起血栓的形成，兩者相輔相成。該例患者肥胖在前，LV 及胰島素抵抗發病在后，不排除患者因肥胖持續分泌炎癥因子，影響機體胰島素敏感性，同時引起凝血功能異常，促進血栓形成，從而導致 LV 及胰島素抵抗的發生。目前此類病例較少，從表1 可見該例患者隨著體重下降，體質量指數也隨之下降，葡萄糖耐量試驗及胰島素釋放試驗檢測指標趨于好轉，皮損逐漸好轉愈合，也未見明顯復發。因此，可推測肥胖和胰島素抵抗可能是 LV 的風險因素。
LV 在皮膚病中屬于少見類疾病，早期皮損表現以疼痛性紫癜、瘀斑為主，其后出現壞死、潰瘍，后期遺留白色萎縮性瘢痕及色素沉著。在不同階段皮損表現不同，容易發生誤診、漏診。故本病需與變應性血管炎、結節性多動脈炎、過敏性紫癜、下肢慢性靜脈功能不全等相鑒別[9-10]，具體鑒別如下：① LV 與變應性血管炎相鑒別，后者不同之處在于患者潰瘍愈合后無 LV 特征性的白色萎縮性瘢痕的皮損表現，且病理表現為典型的白細胞碎裂性血管炎改變。② LV 與結節性多動脈炎相鑒別，后者臨床皮膚壞死不明顯，病理主要累及真皮深部或皮下脂肪的小動脈及中等大小的動脈，不出現真皮乳頭層血管病變。③ LV 與過敏性紫癜相鑒別，后者多見于兒童，部分患者伴有腹痛、關節痛，病理為典型的白細胞碎裂性血管炎改變，直接免疫熒光可見血管壁 IgA、C3 沉積。④ LV 與下肢慢性靜脈功能不全相鑒別，前者多發于青年人，后者多發于中老年人，后者主要臨床表現為下肢淺靜脈曲張，腿部乏力、沉重、脹痛、水腫、皮膚營養性改變、靜脈性潰瘍等，潰瘍愈合后無 LV 特征性的白色萎縮，且下肢靜脈彩色多普勒超聲多提示靜脈反流，故可鑒別。
LV 患者復發率高，其發病機制及病因尚未明確，在臨床上治療仍是難點，缺乏統一標準。目前多數學者認為其發病與血液高凝狀態有關，免疫、炎癥可能同時參與其發病，所以除傳統抗凝藥物治療外，部分患者聯合抗炎治療后癥狀得到緩解。特別是近年巴瑞替尼[11-13]、阿布昔替尼[14]、阿達木單抗[15-16]用于難治性 LV 的治療取得進展，雖為個案報道，但為后續 LV 的治療提供新思路。該例患者治療上總體以抗凝藥物為主，病程中出現雙小腿、足背腫脹疼痛，加用中成藥七葉皂苷鈉片可降低血管通透性，增加靜脈回流，減輕靜脈淤血，改善局部循環及腫脹，急性疼痛期加用尼美舒利解熱鎮痛，獲得良好療效。
目前，LV 治療尚無統一的診療指南，抗凝仍被認為是一線治療方案，但隨著研究深入抗炎類藥物在 LV 治療中也取得滿意療效，為后續診療提供參考。該例患者因體型肥胖治療在抗凝基礎上，囑其減肥減重，后期隨訪患者皮損恢復良好。此外，該例患者同時存在肥胖和胰島素抵抗的情況，但由于僅為個例報告，尚不能確定肥胖和/或胰島素抵抗是否為 LV 的風險因素，要驗證這一假設，需通過更廣泛的樣本進行深入研究。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
