連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）是重癥急性腎損傷患者的重要治療方式。隨著血液凈化技術的發展，CRRT 的應用已超越腎臟疾病的范疇，發展為綜合性、集成化的器官支持平臺，為血液凈化治療提供了組合式的治療方案。隨著 CRRT 信息化建設的推進，依據患者具體信息制定個體化的精確治療方案，是持續改進 CRRT 治療質量的關鍵。該文將從抗凝、劑量、容量管理 3 個維度，探討 CRRT 的精準處方和發展前景，以供重癥腎臟病領域同道參考。
引用本文： 宋國姣, 周露, 張凌, 趙宇亮. 連續性腎臟替代治療的精準處方：抗凝、劑量和容量管理. 華西醫學, 2024, 39(7): 1126-1130. doi: 10.7507/1002-0179.202406152 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）是各類重癥患者常用的治療手段，由于其血流動力學影響小、可連續性糾正內環境紊亂、清除致病炎癥因子、重建機體免疫穩態等優點，已經成為急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）等危重癥患者常用的治療方式。如今，CRRT 已逐漸發展為一系列綜合性、集成化的器官支持和血液凈化方法。精準的治療劑量、容量管理和抗凝是持續優化 CRRT 療效和患者預后的關鍵環節。隨著 CRRT 設備功能的不斷完善，計算機和人工智能使 CRRT 的處方變得更加高效精準。本文將主要從抗凝、劑量和容量管理 3 個維度綜述 CRRT 精準處方的現狀和面臨的挑戰。
1 精準抗凝方案
確保 CRRT 有效實施的關鍵之一在于抗凝。理想的抗凝可以維持最佳的濾器性能、滿足 CRRT 的治療劑量，并確保患者的安全。研究發現，體外循環管路凝血是造成意外停機、CRRT 治療停止的主要原因，其中濾器和靜脈壺是最常見的凝血事件發生場所[1]。反復發生循環管路凝血將嚴重影響 CRRT 的正常運行、縮短治療時間、增加治療成本和醫護人員的工作量，同時造成患者血紅蛋白及血小板大量丟失、出血風險大幅度增加，并且可能需要輸注更多的血液制品。因此，減少體外循環的凝血、延長濾器及管路的壽命具有重要的臨床意義[2]。實現精準抗凝需要綜合多個方面：① 保證抗凝安全：避免抗凝過度、降低潛在的出血風險，減少相關并發癥；② 保證抗凝有效：既要保證 CRRT 設備的體外循環充分抗凝，也應和患者所患疾病的抗凝需求（如心房顫動、深靜脈血栓、高凝狀態等）相協同；③ 易于實施和抗凝監測：制定精準監測目標，實時動態監測血凝狀態并動態調整[3]。盡管有研究表明，存在抗凝障礙的患者可進行無抗凝 CRRT 治療，但是對于大部分患者抗凝治療依然是必要的。理想的抗凝劑應當具有價格低廉、半衰期短、便于監測且抗凝效果易逆轉等特點。如今在臨床應用的多種抗凝劑中，肝素/低分子肝素因其低成本、易監測、抗凝效果確切等特點是最常用的抗凝治療藥物；而枸櫞酸抗凝憑借其局部抗凝優勢，已成為指南推薦的首選抗凝方案；萘莫司他和其他系統抗凝方法也在臨床中得到一定應用[4]。
1.1 局部枸櫞酸抗凝
局部枸櫞酸抗凝通過在體外循環管路濾器前動脈端輸注枸櫞酸鹽，從而螯合血液中游離鈣離子，使其無法發揮在凝血級聯反應中的作用，最終實現抗凝。改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）-AKI 指南推薦局部枸櫞酸抗凝應作為 CRRT 治療的首選抗凝模式，尤其對于重癥、存在系統抗凝禁忌或有較高出血風險、肝素抵抗和肝素誘導的血小板減少（heparin induced thrombocytopenia, HIT）的患者[5]。由于枸櫞酸需要在肝臟、肌肉等部位由三羧酸循環進行有氧代謝，枸櫞酸抗凝方案并不適用于嚴重低氧血癥、組織灌注不良者，對于嚴重肝衰竭、消瘦者也應該謹慎運用。在治療過程中大量的鈣-枸櫞酸鹽復合物被濾過丟失，易導致低鈣血癥發生，因此需要注意鈣離子濃度的監測與補充[6]。有研究者嘗試通過在管路中置入芯片實時監測鈣離子水平，再通過內置算法自動判斷枸櫞酸抗凝的充分性和安全性，作出醫囑調整建議，為枸櫞酸抗凝的智能化和自動化進行了探索。未被濾過的鈣-枸櫞酸鹽絡合物在體內經過代謝后生成碳酸氫鹽，因此需要酸性的置換液進行中和以維持體液和循環穩定，故而在長時間無置換液的治療模式中并不適合使用枸櫞酸進行抗凝[7]。
1.2 肝素抗凝
普通肝素可通過加強抗凝血酶 3 活性而抑制體內凝血因子的活化，由于其抗凝效果易于監測、抗凝作用可被逆轉等優勢被廣泛應用于臨床。但是，普通肝素存在復雜的藥代動力學，其抗凝效果不穩定，尤其是危重患者易發生“肝素抵抗”。全身或局部應用肝素抗凝時，可能導致 HIT 發生[8]。低分子肝素主要通過抑制凝血因子 X 活化發揮作用。由于低分子肝素通常不會延長患者的活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplatin time, APTT），故需要通過抗 X 因子活性等非常規方法檢測其抗凝效果。低分子肝素具有抗凝效果穩定、HIT 發病率低等優勢，但同時面臨半衰期長、抗凝作用不易被中和等問題[9]。既往嘗試在靜脈端泵入魚精蛋白中和肝素，從而起到類似于“局部抗凝”的效果，但由于魚精蛋白的中和性能本身不穩定，且存在過敏風險，目前已較少應用。近年來，便攜式、床旁式凝血檢測設備的發展，讓 CRRT 檢測凝血功能更加方便快捷，有助于提高肝素抗凝的安全性和準確性。
1.3 萘莫司他
甲磺酸萘莫司他（nafamostat mesilate, NM）是一種廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有多位點的抗凝效果。在日本等國家，萘莫司他在普通血液透析中運用較為普遍，近來逐漸運用于 CRRT 的抗凝。NM 主要在血液及肝臟中代謝，血漿半衰期短僅為 3～5 min，對系統性凝血功能的影響相對較小。研究發現相較于肝素等抗凝劑，NM 可有效降低出血及有關并發癥的發生率，適宜用于有較高出血風險的 CRRT 患者。相較于無抗凝，NM 的使用也可延長循環管路中濾器的使用壽命[10]。因此 NM 既可確保治療的連續性，又可降低出血風險。NM 最常見的副作用是高鉀血癥，其他較為嚴重的并發癥主要為過敏反應、呼吸困難和休克等。臨床上推薦的 NM 給藥方式為濾器前給藥，體外循環中的 NM 經過濾器交換和一段時間的體外運行，有效濃度在返回體內時已下降，安全性較高[11]。由于面臨被濾器清除或被膜吸附的問題，NM 的用量相對較大。相比于傳統的肝素治療，NM 能減少補體系統中 C3a 與 C4a 的激活，該效應也存在劑量關系，即適當增加劑量可以進一步減少補體的激活[12]。對于體外循環的管路預充，NM 較傳統肝素預充的出血風險低。對于重癥急性胰腺炎及彌散性血管內凝血患者，NM 還能改善患者的微循環，具有獨特的優勢。NM 的抗凝效果，可以通過激活全血凝固時間、APTT 等來檢測。目前，將 NM 作為常規血液凈化抗凝劑的國家還較少，NM 抗凝的安全性和有效性需要更多研究加以觀察[13-14]。
1.4 其他系統性抗凝劑
臨床應用的其他系統性抗凝劑還有凝血酶抑制劑和血小板抑制劑。特異性凝血酶抑制劑如來匹盧定、比伐盧定和阿加曲班，可作為患者發生 HIT 時可選擇的抗凝藥物。血小板抑制劑前列環素及其合成衍生物依前列醇可抑制血小板聚集和黏附；該類抗凝劑抗凝效果穩定，在單獨給藥過程中不必監測抗凝效果，但血管擴張效應所致的頭痛、低血壓和費用高昂是其主要缺點。
1.5 無抗凝
重癥患者常存在高出血風險，尤其對有活動性出血者，不宜使用抗凝藥物，需要采取無抗凝的血液凈化治療。順利進行的無抗凝 CRRT 在溶質清除率、內環境穩定等方面的并不劣于肝素抗凝 CRRT 治療。有研究發現，當 APTT 值正常時，無定期生理鹽水沖洗的濾器壽命較沖洗組的濾器壽命間更短（12.13 vs. 18.57 h，P<0.01）[15]；而另有研究顯示在無抗凝 CRRT 治療中，實施周期性生理鹽水沖洗并不能有效預防體外循環管路和濾器凝血的發生[16]。因此，生理鹽水周期性沖洗是否可以改善無抗凝 CRRT 濾器和管路壽命尚有爭議。有研究顯示血流速度和 CRRT 體外循環凝血的風險有關，但不同研究得出的結論存在矛盾，今后有待更多高質量的隨機對照研究加以闡釋[17-18]。
2 精準劑量調整
2.1 治療劑量的定義
CRRT 的治療劑量反應一定時間內被凈化的血液量。根據血液凈化原理，治療劑量越大，代謝廢物和炎性因子等有害物質的清除率越高，有助于提高患者的整體治療效果。CRRT 對某物質的清除率與濾器對該溶質的篩選系數有關。為便于整體評估，在 CRRT 治療過程中，常使用液體流出量近似替代和評價 CRRT 的治療劑量。由于不同患者需要清除的溶質靶目標不同，流體流出量并不能充分反映不同溶質、不同患者內環境的變化情況。對于不同臨床場景、不同疾病類型的患者 CRRT 治療劑量的精準評估方法，是未來需要深入研究的重要課題。
2.2 治療劑量的設定
目前，CRRT 治療劑量的最佳范圍尚缺乏廣泛共識，不同治療劑量和 AKI 預后的關系仍存在有較大爭議[19]。有學者認為，CRRT 治療劑量的最佳實踐范圍為 20～40 mL/（kg·h）。當治療劑量極低時，患者生存率和 CRRT 治療劑量存在劑量依賴效應，而當治療劑量處于較高水平時，雖然當前尚無證據表明較大治療劑量會導致死亡率上升，但至少患者已無明顯獲益增量[20]。目前一般推薦采用小劑量 CRRT 治療，根據 KDIGO-AKI 臨床實踐指南，推薦 CRRT 劑量為 20～25 mL/（kg·h），但臨床實踐中如果無法保證 24 h/d 連續進行 CRRT 治療，通常需要適當加大單位時間內的治療劑量以實現整體劑量達標，并需要在治療過程中實時評估實際完成劑量以達到預期的溶質清除。偏大的劑量治療可以帶來以下優勢：① 較高的溶質清除效率；② 內環境的早期糾正；③ 能夠促進淋巴循環；④ 調節患者免疫狀態；⑤ 促使特殊物質快速清除。但是另一方面，較大劑量治療也會帶來低磷血癥，營養物質或微量元素丟失，濾器壽命降低和藥物被清除等問題，以及伴隨而來的更高強度的護理工作[21-22]。針對上述問題，可通過置換液添加營養素、研發自動優化治療參數/自動換液的 CRRT 設備等方法解決。
2.3 治療劑量的精準調整
在 CRRT 過程中，治療劑量并非固定不變，而是需要根據治療有效時長、CRRT 實施順利情況等進行動態調整，讓最終交付治療劑量達到處方治療劑量。實時治療劑量需要會受以下諸多因素影響：脫水速度、枸櫞酸流速、置換液前后稀釋比例、患者體重、血流速等。CRRT 機器需要能夠自動考慮停泵、報警、換袋以及處方改變等影響，實時顯示治療達成劑量，協助醫生精準地評估治療強度[23]。同時，智能化的 CRRT 機器還可以針對治療中出現的報警/換袋/應急處理等導致的交付劑量下降的情況，自動調整治療劑量進行補償，實現精準管理。濾過分數的實時監控則能幫助醫生評估濾器的健康情況，如當濾過分數過低時，提示濾器的使用率較低；當超濾分數過高時，濾器常容易發生堵塞，誘發報警。濾過分數在 CRRT 治療過程中常建議維持在 20%～25%，通過機器可以靈敏監測實時濾過分數的變化并做出相應調節。
3 精準容量管理
重癥患者常喪失或部分喪失對容量的主動調節能力。患者由于心泵功能下降、毛細血管通透性增加，腎臟灌注不足；補液后容量過負荷則可引起組織水腫，循環淤血，腎臟纖維囊內壓增高，腎有效血流量和腎小球濾過率下降，導致 AKI 持續加重[24]。患者接受 CRRT 治療時，超濾過多或過快均易導致患者血容量不足，引起組織灌注不足、器官缺血缺氧和其他并發癥[25]。如超濾不足，容量過負荷則是急性呼吸窘迫綜合征或膿毒癥等常見危重癥患者腎臟功能損害加重和病死率增加的獨立危險因素。因此，重癥患者容量負荷窗口較為狹窄，精準的容量管理是臨床 CRRT 治療的重點。
由于重癥患者對容量變化的耐受性變差，在啟動 CRRT 治療前需要首先評估患者容量狀態及容量反應性。例如，針對急性肺損傷患者的容量監測主要遵循“5B”原則[26]，即液體平衡、血壓、B 型腦鈉肽、生物電矢量阻抗向量分析和血容量。其中，生物電矢量阻抗向量分析通過評估患者全身和細胞內外水分分布狀況指導 CRRT 容量管理。容量狀態評估的主要臨床指標還包括患者的病史、尿量、體征和血流動力學，如中心靜脈壓、心排量、平均動脈壓和肺動脈楔壓等[27]。除上述傳統的容量狀態評估指標外，脈搏指示連續心輸出量監測是將經肺熱稀釋技術與動脈搏動曲線分析技術相結合，采用熱稀釋法測量單次心輸出量，并通過分析動脈壓力波型曲線下面積與心輸出量存在的相關關系，可達到多數據聯合應用監測血流動力學變化的目的，為及時調整危重患者 CRRT 超濾方案提供了迅速且標準量化的參考。重癥超聲也是評估 CRRT 患者容量負荷的潛在方法，可通過超聲肺水 B 線、下腔靜脈直徑和變異度、心臟 E/e’等參數，實時、無創地輔助判斷容量負荷。在單個時間點、上述某一指標或方法通常不足以準確評估患者的容量負荷，一般需要在參考基線水平的基礎上動態綜合評估多項容量指標的變化趨勢，從而指導 CRRT 容量管理。隨著計算機技術的進步，將重癥患者的多模態大數據進行模型訓練，繼而應用于 CRRT 超濾方案的制定是未來的發展方向之一。
在開始 CRRT 治療時需設定 CRRT 超濾目標量以達到容量平衡目標，通過設置 CRRT 凈超濾率調控液體平衡。凈超濾率是單位時間由 CRRT 機器從患者體內清除的凈液體量，由超濾量和置換液補充量共同決定[28]。研究顯示，過高或過低的凈超濾設置與病死率升高有關[29]。在臨床上，需要根據容量平衡目標和患者的病情變化進行動態調整 CRRT 凈超濾率，同時兼顧輸入液體的組織分布和非 CRRT 液體出入量。值得注意的是，重癥患者的容量變化在病程的不同階段呈現不同特點，對其容量管理的特點也隨病程進展的不同階段呈現不同特點[29]。對于循環不穩定者，要在血流動力學監測下調控全身液體平衡。當患者處在復蘇、優化的擴容階段時，往往將 CRRT 實際凈超濾率設置為 0，以清除有害溶質為目標；當處于穩定、去復蘇階段時，則可逐漸增加 CRRT 超濾以匹配體液再充盈率。
4 小結
CRRT 作為重要的血液凈化平臺和生命支持手段，被廣泛應用于 AKI 和其他重癥患者的救治。在 CRRT 的液體管理中，需從維持循環管路穩定（抗凝）、維持內環境穩定（治療劑量）、維持液體平衡（容量管理）等方面為出發點來精準制定方案。隨著計算機技術的進度，物聯網、芯片算力、存儲介質的長足發展使大數據模型訓練和人工智能輔助醫療決策成為可能。對凝血參數的實時監控和反饋、對治療劑量的動態評估和調整、對容量負荷的綜合判斷和優化，將有助于實現 CRRT 的精準處方和個性化調整治療方案[30]，從而提高重癥患者的管理水平和救治能力。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）是各類重癥患者常用的治療手段，由于其血流動力學影響小、可連續性糾正內環境紊亂、清除致病炎癥因子、重建機體免疫穩態等優點，已經成為急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）等危重癥患者常用的治療方式。如今，CRRT 已逐漸發展為一系列綜合性、集成化的器官支持和血液凈化方法。精準的治療劑量、容量管理和抗凝是持續優化 CRRT 療效和患者預后的關鍵環節。隨著 CRRT 設備功能的不斷完善，計算機和人工智能使 CRRT 的處方變得更加高效精準。本文將主要從抗凝、劑量和容量管理 3 個維度綜述 CRRT 精準處方的現狀和面臨的挑戰。
1 精準抗凝方案
確保 CRRT 有效實施的關鍵之一在于抗凝。理想的抗凝可以維持最佳的濾器性能、滿足 CRRT 的治療劑量，并確保患者的安全。研究發現，體外循環管路凝血是造成意外停機、CRRT 治療停止的主要原因，其中濾器和靜脈壺是最常見的凝血事件發生場所[1]。反復發生循環管路凝血將嚴重影響 CRRT 的正常運行、縮短治療時間、增加治療成本和醫護人員的工作量，同時造成患者血紅蛋白及血小板大量丟失、出血風險大幅度增加，并且可能需要輸注更多的血液制品。因此，減少體外循環的凝血、延長濾器及管路的壽命具有重要的臨床意義[2]。實現精準抗凝需要綜合多個方面：① 保證抗凝安全：避免抗凝過度、降低潛在的出血風險，減少相關并發癥；② 保證抗凝有效：既要保證 CRRT 設備的體外循環充分抗凝，也應和患者所患疾病的抗凝需求（如心房顫動、深靜脈血栓、高凝狀態等）相協同；③ 易于實施和抗凝監測：制定精準監測目標，實時動態監測血凝狀態并動態調整[3]。盡管有研究表明，存在抗凝障礙的患者可進行無抗凝 CRRT 治療，但是對于大部分患者抗凝治療依然是必要的。理想的抗凝劑應當具有價格低廉、半衰期短、便于監測且抗凝效果易逆轉等特點。如今在臨床應用的多種抗凝劑中，肝素/低分子肝素因其低成本、易監測、抗凝效果確切等特點是最常用的抗凝治療藥物；而枸櫞酸抗凝憑借其局部抗凝優勢，已成為指南推薦的首選抗凝方案；萘莫司他和其他系統抗凝方法也在臨床中得到一定應用[4]。
1.1 局部枸櫞酸抗凝
局部枸櫞酸抗凝通過在體外循環管路濾器前動脈端輸注枸櫞酸鹽，從而螯合血液中游離鈣離子，使其無法發揮在凝血級聯反應中的作用，最終實現抗凝。改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）-AKI 指南推薦局部枸櫞酸抗凝應作為 CRRT 治療的首選抗凝模式，尤其對于重癥、存在系統抗凝禁忌或有較高出血風險、肝素抵抗和肝素誘導的血小板減少（heparin induced thrombocytopenia, HIT）的患者[5]。由于枸櫞酸需要在肝臟、肌肉等部位由三羧酸循環進行有氧代謝，枸櫞酸抗凝方案并不適用于嚴重低氧血癥、組織灌注不良者，對于嚴重肝衰竭、消瘦者也應該謹慎運用。在治療過程中大量的鈣-枸櫞酸鹽復合物被濾過丟失，易導致低鈣血癥發生，因此需要注意鈣離子濃度的監測與補充[6]。有研究者嘗試通過在管路中置入芯片實時監測鈣離子水平，再通過內置算法自動判斷枸櫞酸抗凝的充分性和安全性，作出醫囑調整建議，為枸櫞酸抗凝的智能化和自動化進行了探索。未被濾過的鈣-枸櫞酸鹽絡合物在體內經過代謝后生成碳酸氫鹽，因此需要酸性的置換液進行中和以維持體液和循環穩定，故而在長時間無置換液的治療模式中并不適合使用枸櫞酸進行抗凝[7]。
1.2 肝素抗凝
普通肝素可通過加強抗凝血酶 3 活性而抑制體內凝血因子的活化，由于其抗凝效果易于監測、抗凝作用可被逆轉等優勢被廣泛應用于臨床。但是，普通肝素存在復雜的藥代動力學，其抗凝效果不穩定，尤其是危重患者易發生“肝素抵抗”。全身或局部應用肝素抗凝時，可能導致 HIT 發生[8]。低分子肝素主要通過抑制凝血因子 X 活化發揮作用。由于低分子肝素通常不會延長患者的活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplatin time, APTT），故需要通過抗 X 因子活性等非常規方法檢測其抗凝效果。低分子肝素具有抗凝效果穩定、HIT 發病率低等優勢，但同時面臨半衰期長、抗凝作用不易被中和等問題[9]。既往嘗試在靜脈端泵入魚精蛋白中和肝素，從而起到類似于“局部抗凝”的效果，但由于魚精蛋白的中和性能本身不穩定，且存在過敏風險，目前已較少應用。近年來，便攜式、床旁式凝血檢測設備的發展，讓 CRRT 檢測凝血功能更加方便快捷，有助于提高肝素抗凝的安全性和準確性。
1.3 萘莫司他
甲磺酸萘莫司他（nafamostat mesilate, NM）是一種廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有多位點的抗凝效果。在日本等國家，萘莫司他在普通血液透析中運用較為普遍，近來逐漸運用于 CRRT 的抗凝。NM 主要在血液及肝臟中代謝，血漿半衰期短僅為 3～5 min，對系統性凝血功能的影響相對較小。研究發現相較于肝素等抗凝劑，NM 可有效降低出血及有關并發癥的發生率，適宜用于有較高出血風險的 CRRT 患者。相較于無抗凝，NM 的使用也可延長循環管路中濾器的使用壽命[10]。因此 NM 既可確保治療的連續性，又可降低出血風險。NM 最常見的副作用是高鉀血癥，其他較為嚴重的并發癥主要為過敏反應、呼吸困難和休克等。臨床上推薦的 NM 給藥方式為濾器前給藥，體外循環中的 NM 經過濾器交換和一段時間的體外運行，有效濃度在返回體內時已下降，安全性較高[11]。由于面臨被濾器清除或被膜吸附的問題，NM 的用量相對較大。相比于傳統的肝素治療，NM 能減少補體系統中 C3a 與 C4a 的激活，該效應也存在劑量關系，即適當增加劑量可以進一步減少補體的激活[12]。對于體外循環的管路預充，NM 較傳統肝素預充的出血風險低。對于重癥急性胰腺炎及彌散性血管內凝血患者，NM 還能改善患者的微循環，具有獨特的優勢。NM 的抗凝效果，可以通過激活全血凝固時間、APTT 等來檢測。目前，將 NM 作為常規血液凈化抗凝劑的國家還較少，NM 抗凝的安全性和有效性需要更多研究加以觀察[13-14]。
1.4 其他系統性抗凝劑
臨床應用的其他系統性抗凝劑還有凝血酶抑制劑和血小板抑制劑。特異性凝血酶抑制劑如來匹盧定、比伐盧定和阿加曲班，可作為患者發生 HIT 時可選擇的抗凝藥物。血小板抑制劑前列環素及其合成衍生物依前列醇可抑制血小板聚集和黏附；該類抗凝劑抗凝效果穩定，在單獨給藥過程中不必監測抗凝效果，但血管擴張效應所致的頭痛、低血壓和費用高昂是其主要缺點。
1.5 無抗凝
重癥患者常存在高出血風險，尤其對有活動性出血者，不宜使用抗凝藥物，需要采取無抗凝的血液凈化治療。順利進行的無抗凝 CRRT 在溶質清除率、內環境穩定等方面的并不劣于肝素抗凝 CRRT 治療。有研究發現，當 APTT 值正常時，無定期生理鹽水沖洗的濾器壽命較沖洗組的濾器壽命間更短（12.13 vs. 18.57 h，P<0.01）[15]；而另有研究顯示在無抗凝 CRRT 治療中，實施周期性生理鹽水沖洗并不能有效預防體外循環管路和濾器凝血的發生[16]。因此，生理鹽水周期性沖洗是否可以改善無抗凝 CRRT 濾器和管路壽命尚有爭議。有研究顯示血流速度和 CRRT 體外循環凝血的風險有關，但不同研究得出的結論存在矛盾，今后有待更多高質量的隨機對照研究加以闡釋[17-18]。
2 精準劑量調整
2.1 治療劑量的定義
CRRT 的治療劑量反應一定時間內被凈化的血液量。根據血液凈化原理，治療劑量越大，代謝廢物和炎性因子等有害物質的清除率越高，有助于提高患者的整體治療效果。CRRT 對某物質的清除率與濾器對該溶質的篩選系數有關。為便于整體評估，在 CRRT 治療過程中，常使用液體流出量近似替代和評價 CRRT 的治療劑量。由于不同患者需要清除的溶質靶目標不同，流體流出量并不能充分反映不同溶質、不同患者內環境的變化情況。對于不同臨床場景、不同疾病類型的患者 CRRT 治療劑量的精準評估方法，是未來需要深入研究的重要課題。
2.2 治療劑量的設定
目前，CRRT 治療劑量的最佳范圍尚缺乏廣泛共識，不同治療劑量和 AKI 預后的關系仍存在有較大爭議[19]。有學者認為，CRRT 治療劑量的最佳實踐范圍為 20～40 mL/（kg·h）。當治療劑量極低時，患者生存率和 CRRT 治療劑量存在劑量依賴效應，而當治療劑量處于較高水平時，雖然當前尚無證據表明較大治療劑量會導致死亡率上升，但至少患者已無明顯獲益增量[20]。目前一般推薦采用小劑量 CRRT 治療，根據 KDIGO-AKI 臨床實踐指南，推薦 CRRT 劑量為 20～25 mL/（kg·h），但臨床實踐中如果無法保證 24 h/d 連續進行 CRRT 治療，通常需要適當加大單位時間內的治療劑量以實現整體劑量達標，并需要在治療過程中實時評估實際完成劑量以達到預期的溶質清除。偏大的劑量治療可以帶來以下優勢：① 較高的溶質清除效率；② 內環境的早期糾正；③ 能夠促進淋巴循環；④ 調節患者免疫狀態；⑤ 促使特殊物質快速清除。但是另一方面，較大劑量治療也會帶來低磷血癥，營養物質或微量元素丟失，濾器壽命降低和藥物被清除等問題，以及伴隨而來的更高強度的護理工作[21-22]。針對上述問題，可通過置換液添加營養素、研發自動優化治療參數/自動換液的 CRRT 設備等方法解決。
2.3 治療劑量的精準調整
在 CRRT 過程中，治療劑量并非固定不變，而是需要根據治療有效時長、CRRT 實施順利情況等進行動態調整，讓最終交付治療劑量達到處方治療劑量。實時治療劑量需要會受以下諸多因素影響：脫水速度、枸櫞酸流速、置換液前后稀釋比例、患者體重、血流速等。CRRT 機器需要能夠自動考慮停泵、報警、換袋以及處方改變等影響，實時顯示治療達成劑量，協助醫生精準地評估治療強度[23]。同時，智能化的 CRRT 機器還可以針對治療中出現的報警/換袋/應急處理等導致的交付劑量下降的情況，自動調整治療劑量進行補償，實現精準管理。濾過分數的實時監控則能幫助醫生評估濾器的健康情況，如當濾過分數過低時，提示濾器的使用率較低；當超濾分數過高時，濾器常容易發生堵塞，誘發報警。濾過分數在 CRRT 治療過程中常建議維持在 20%～25%，通過機器可以靈敏監測實時濾過分數的變化并做出相應調節。
3 精準容量管理
重癥患者常喪失或部分喪失對容量的主動調節能力。患者由于心泵功能下降、毛細血管通透性增加，腎臟灌注不足；補液后容量過負荷則可引起組織水腫，循環淤血，腎臟纖維囊內壓增高，腎有效血流量和腎小球濾過率下降，導致 AKI 持續加重[24]。患者接受 CRRT 治療時，超濾過多或過快均易導致患者血容量不足，引起組織灌注不足、器官缺血缺氧和其他并發癥[25]。如超濾不足，容量過負荷則是急性呼吸窘迫綜合征或膿毒癥等常見危重癥患者腎臟功能損害加重和病死率增加的獨立危險因素。因此，重癥患者容量負荷窗口較為狹窄，精準的容量管理是臨床 CRRT 治療的重點。
由于重癥患者對容量變化的耐受性變差，在啟動 CRRT 治療前需要首先評估患者容量狀態及容量反應性。例如，針對急性肺損傷患者的容量監測主要遵循“5B”原則[26]，即液體平衡、血壓、B 型腦鈉肽、生物電矢量阻抗向量分析和血容量。其中，生物電矢量阻抗向量分析通過評估患者全身和細胞內外水分分布狀況指導 CRRT 容量管理。容量狀態評估的主要臨床指標還包括患者的病史、尿量、體征和血流動力學，如中心靜脈壓、心排量、平均動脈壓和肺動脈楔壓等[27]。除上述傳統的容量狀態評估指標外，脈搏指示連續心輸出量監測是將經肺熱稀釋技術與動脈搏動曲線分析技術相結合，采用熱稀釋法測量單次心輸出量，并通過分析動脈壓力波型曲線下面積與心輸出量存在的相關關系，可達到多數據聯合應用監測血流動力學變化的目的，為及時調整危重患者 CRRT 超濾方案提供了迅速且標準量化的參考。重癥超聲也是評估 CRRT 患者容量負荷的潛在方法，可通過超聲肺水 B 線、下腔靜脈直徑和變異度、心臟 E/e’等參數，實時、無創地輔助判斷容量負荷。在單個時間點、上述某一指標或方法通常不足以準確評估患者的容量負荷，一般需要在參考基線水平的基礎上動態綜合評估多項容量指標的變化趨勢，從而指導 CRRT 容量管理。隨著計算機技術的進步，將重癥患者的多模態大數據進行模型訓練，繼而應用于 CRRT 超濾方案的制定是未來的發展方向之一。
在開始 CRRT 治療時需設定 CRRT 超濾目標量以達到容量平衡目標，通過設置 CRRT 凈超濾率調控液體平衡。凈超濾率是單位時間由 CRRT 機器從患者體內清除的凈液體量，由超濾量和置換液補充量共同決定[28]。研究顯示，過高或過低的凈超濾設置與病死率升高有關[29]。在臨床上，需要根據容量平衡目標和患者的病情變化進行動態調整 CRRT 凈超濾率，同時兼顧輸入液體的組織分布和非 CRRT 液體出入量。值得注意的是，重癥患者的容量變化在病程的不同階段呈現不同特點，對其容量管理的特點也隨病程進展的不同階段呈現不同特點[29]。對于循環不穩定者，要在血流動力學監測下調控全身液體平衡。當患者處在復蘇、優化的擴容階段時，往往將 CRRT 實際凈超濾率設置為 0，以清除有害溶質為目標；當處于穩定、去復蘇階段時，則可逐漸增加 CRRT 超濾以匹配體液再充盈率。
4 小結
CRRT 作為重要的血液凈化平臺和生命支持手段，被廣泛應用于 AKI 和其他重癥患者的救治。在 CRRT 的液體管理中，需從維持循環管路穩定（抗凝）、維持內環境穩定（治療劑量）、維持液體平衡（容量管理）等方面為出發點來精準制定方案。隨著計算機技術的進度，物聯網、芯片算力、存儲介質的長足發展使大數據模型訓練和人工智能輔助醫療決策成為可能。對凝血參數的實時監控和反饋、對治療劑量的動態評估和調整、對容量負荷的綜合判斷和優化，將有助于實現 CRRT 的精準處方和個性化調整治療方案[30]，從而提高重癥患者的管理水平和救治能力。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。