二尖瓣反流（mitral regurgitation, MR）是最常見的瓣膜性心臟病。二尖瓣修復/置換術可改善嚴重 MR 患者的預后，但由于合并癥和手術風險，很大一部分患者無法耐受外科手術。經導管二尖瓣置換術（transcatheter mitral valve replacement, TMVR）是將人工瓣膜借助導管送至體內二尖瓣環處并釋放固定的治療手段，具有不開胸、創傷小、安全性高等優勢，可用于二尖瓣疾病的治療。TMVR 早期的臨床研究顯示出良好的結果，但仍面臨諸多挑戰，嚴格把握適應證是減少手術風險及術后并發癥的有效措施。該文通過分析多項國內外研究，探討 TMVR 的相關適應證。
引用本文： 吳嬋, 李妍. 基于二尖瓣反流相關研究探討經導管二尖瓣置換術適應證. 華西醫學, 2024, 39(9): 1348-1354. doi: 10.7507/1002-0179.202408328 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
二尖瓣反流（mitral regurgitation, MR）指由于先天性異常或后天性病變導致左心室收縮時二尖瓣無法完全閉合，血液從左心室異常流回左心房，引起一系列心臟病理改變和臨床癥狀，是最常見的心臟瓣膜疾病之一。MR 與年齡、心力衰竭（心衰）等因素密切相關，因此隨著人口老齡化的加劇，其患病率逐年增加[1]。相關研究報道一般人群 MR 發病率為 1.7%，75 歲以上人群中度及以上 MR 發病率可達 10%[2]。我國需要干預治療的 MR 患者約為 750 萬，重度 MR 患者約為 550 萬，但目前 MR 患者治療率僅為 0.5%[3]。而缺乏及時干預的嚴重 MR 患者的 5 年病死率為 50%[4]。目前為止，外科手術進行瓣膜修復或置換仍然是 MR 患者的首選治療方式，但伴有嚴重癥狀的 MR 患者中超過 50%由于存在手術高危因素無法接受治療[5]，這類患者年死亡率可達 57%[6]。因此，創傷小、恢復快的經導管二尖瓣手術迅速發展，包括經導管二尖瓣修復術和經導管二尖瓣置換術（transcatheter mitral valve replacement, TMVR），其中經導管二尖瓣修復術包括經導管二尖瓣緣對緣修復術（transcatheter mitral valve edge-to-edge repair, TEER）、瓣環成型、腱索修復以及心室重塑等。目前 TEER 在國際及國內發展最為成熟，使無法耐受外科開胸手術的高危患者從中獲益，但由于二尖瓣位置、解剖結構及患者異質性等原因，TEER 手術適應證受到嚴格限制，且 TEER 術后瓣膜耐久性和進一步干預措施仍有待研究。TMVR 手術可以克服目前 TEER 相關的一些局限性，尤其適合結構復雜、生物瓣置換術后瓣膜衰敗、成形術后的高難度二尖瓣病變，是二尖瓣微創治療技術發展的一個重要方向，但目前該項技術仍處于臨床研究階段，尚無明確的手術相關適應證的專家共識或指南。本文從二尖瓣解剖結構、MR 分型、目前診治以及研究現狀等方面入手討論 TMVR 適應證。
1 MR 的病因與分型
復雜多變的二尖瓣解剖結構一直是阻礙二尖瓣介入手術發展的主要挑戰之一。完整二尖瓣的結構由瓣葉（前葉和后葉）、瓣環、腱索、乳頭肌和左心室心肌組成。前后瓣葉游離緣從外側到內側分為 3 個區（A1、A2、A3 和 P1、P2、P3）。前葉和后葉在外側和內側連接處匯合，稱為聯合交界區。根據二尖瓣瓣葉是否有明確的病理異常，MR 大致可分為兩類：原發性 MR（primary MR, PMR）和繼發性 MR（secondary MR, SMR）。PMR 又稱為器質性 MR，其中絕大多數為退行性 MR（degenerative MR, DMR），病變累及二尖瓣瓣葉、瓣環和腱索，主要表現為瓣環擴張、瓣葉脫垂或腱索斷裂引起瓣葉連接處閉合不全[7]，可見于二尖瓣脫垂、二尖瓣黏液樣變性（Barlow’s valve）、心內膜炎、結締組織疾病、風濕性心臟病、二尖瓣裂以及放射性心臟病等[8]。SMR 也稱功能性 MR（functional MR, FMR），是由于左心室和/或左心房重構導致二尖瓣在收縮期關閉不全，常見的有缺血性心肌病、擴張型心肌病、肥厚型梗阻性心肌病以及房性瓣環擴張（心房顫動、限制性心肌病）[9]。一些患者可能同時存在 PMR 和 SMR，稱為混合型 MR。例如，二尖瓣脫垂引起輕度或中度 MR 的患者可能會發生心肌梗死，進而使 MR 更為嚴重。由于治療方案及預后差異顯著，因此區分 PMR 和 SMR 十分重要。
此外，根據瓣葉活動情況可將二尖瓣關閉不全分為三型（Carpentier 分型）。Ⅰ型：瓣葉活動正常，通常由瓣葉穿孔（Ⅰa 型）或瓣環擴張（Ⅰb 型）引起。這種類型多見于二尖瓣退行性病變或感染性心內膜炎。Ⅱ型：瓣葉活動過度，包括瓣膜脫垂、脫垂合并連枷、假性脫垂、連枷 4 種亞型。這種類型多見于退行性病變導致的腱索乳頭肌延長或斷裂。Ⅲ型：瓣葉活動受限，包括瓣膜在開放或關閉時均受限制（風濕性病變，Ⅲa 型）；以及瓣葉在關閉時受到限制，開放不受限制（瓣葉拴系、缺血性病變，Ⅲb 型）[10]。該分型最初用于指導外科二尖瓣修復手術，潘文志教授等[11]根據目前研究的基本結論及自身臨床手術經驗提出了新的 MR 分型（二尖瓣解剖縱向分型、二尖瓣解剖橫向分型、瓣根運動分型），該分型體系可能為二尖瓣手術提供更好的策略指導，但目前未經研究數據證實，需開展相關研究在實踐中進行論證。
2 MR 的治療現狀
2.1 藥物治療
目前尚未發現藥物治療可改變嚴重 PMR 患者的疾病自然史。對于有嚴重心衰癥狀的患者，利尿劑、降低后負荷的藥物可緩解心衰癥狀和體征，但最終仍需手術干預[12]。對于 FMR 患者，藥物為一線治療方案，推薦血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑、鹽皮質激素拮抗劑、利尿劑，階梯性、聯合用藥，治療 1～3 月后再次進行評估[13]。
2.2 外科手術
外科手術進行二尖瓣修復/置換是嚴重 PMR 患者的首選治療方法。但事實上，由于高齡、合并癥和手術風險等原因，很大一部分有手術指征的患者未能進行手術治療[14]。有研究指出在歐洲，此類患者的外科手術成功率僅 50%，重度 MR 患者的成功率約為 16%[15]。此外，在美國僅有 2%的 MR 患者進行外科治療，49%的患者因手術風險過高未進行手術[16]。據預測，在中國 65 歲以上人群中重度 MR 發病率高達 19.1%，超過 66.7%的患者由于上述原因無法進行手術治療，5 年內病死率高達 50%[17]。然而，目前沒有明確的證據表明手術治療重度 FMR 可提高生存率，經過優化藥物治療后仍有明顯癥狀的患者，在冠狀動脈搭橋手術期間處理 MR 病變是合理的[18]。
2.3 介入手術
由于部分患者藥物治療效果差且無法耐受外科手術，經導管二尖瓣修復術/TMVR 憑借微創和安全等優點在全球受到重視并得到廣泛開展，越來越多的臨床數據支持使用經導管介入手術治療嚴重的二尖瓣疾病[18-20]。TEER 手術借鑒外科二尖瓣緣對緣修復術，經股靜脈或心尖途徑，采用二尖瓣夾合裝置夾住 MR 區的前、后瓣葉并使之接合，從而減少 MR，具有創傷小、恢復快的特點，是目前循證醫學證據最多的 MR 介入技術，并已得到廣泛應用，其安全性和有效性均值得肯定[19, 21-22]。然而，TEER 手術的缺點不容忽視，并非所有解剖結構都適合（例如小葉增厚、鈣化、二尖瓣后小葉短且運動受限），此外，TEER 不能完全糾正反流和防止 MR 進展[12, 23]。其他經導管治療方案，特別是瓣環成形術，同樣正在研究中，可能會擴大適合經皮修復的患者范圍。無論選擇何種治療方法，都需要有效降低 MR 反流量，殘余的顯著反流會導致預后不良[24-25]。早期的經驗表明，TMVR 可以更好地減少 MR 的反流量，且比標準外科手術侵入性更小，可以克服 TEER 相關的一些局限性，但同樣面臨諸多挑戰，安全有效的 TMVR 技術以及嚴格把握適應證是治療二尖瓣疾病的必要條件。
3 基于 TMVR 系統臨床研究探討 TMVR 適應證
目前已進入臨床試驗階段的 TMVR 器械有 9 種，下文將結合 TMVR 系統臨床研究來探討不同 TMVR 器械的適應證。
3.1 Tendyne（SUMMIT 研究和 MAC 相關研究）
SUMMIT 臨床試驗[26]主要評價 Tendyne 二尖瓣系統治療癥狀性 MR 的安全性和有效性（NCT03433274），該研究采用經心尖入路。納入標準主要為心功能不全且紐約心臟病協會（New York Heart Association, NYHA）心功能分級≥Ⅱ級、MR≥3 級；排除標準主要為左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic dimension, LVEDD）>70 mm、肺動脈收縮壓≥70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction, LVEF）<30%。另有 2 項針對無法行二尖瓣修復的二尖瓣環鈣化（mitral annular calcification, MAC）患者的單臂研究，采用經心尖入路[27-28]。納入標準主要為有心衰癥狀且 NYHA 心功能分級≥Ⅱ級、重度 MR、重度 MAC；排除標準主要為 LVEF<30%或 LVEDD≥70 mm、肺動脈收縮壓≥70 mm Hg[27]。該瓣膜系統的相關研究共報告了 109 例患者，一項來自早期可行性隊列研究的 100 例患者[28]，另一項研究包括 9 例重度 MAC 患者[27]。其技術成功率為 97.2%，30 d 病死率和卒中率分別為 5.5%和 1.8%。最常見的主要并發癥是大出血或危及生命的復合出血，30 d 時觀察到 21 例患者出現這類并發癥（19.3%）。1 年隨訪中，病死率為 26%，主要由于心血管死亡（26 例中有 22 例）。1 年超聲心動圖顯示，所有患者均有輕度 MR 殘留。早期可行性試驗的 2 年隨訪數據顯示，累計病死率為 39%，頑固性心衰是最常見的死亡原因（14%）；超聲心動圖評估瓣膜性能佳，所有患者均有輕度 MR[28]。此外，一項心臟 CT 數據分析顯示，Tendyne 瓣膜植入后 1 個月患者左心室反向重構良好[29]。Tendyne 二尖瓣系統的研究結果讓我們看到了 TMVR 手術的廣闊前景，相比于 TEER 術后殘余 MR 增加中遠期不良預后，TMVR 改善 MR 的效果更加顯著，但在病死率和并發癥方面仍有待改進。
3.2 Tiara（TIARA 研究）
TIARA-Ⅰ研究主要評估 Neovasc Tiara 二尖瓣系統早期可行性（NCT02276547），TIARA-Ⅱ研究主要評估 Tiara TMVR（NCT03039855）[28]。兩項單臂研究[28]均采用經心尖入路，納入標準主要為嚴重癥狀性 MR（D 期）、NYHA 心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；排除標準詳見表1。接受 Tiara 瓣膜治療的 79 例患者中，73 例患者（92.4%）手術成功，早期 71 例患者術后 30 d 病死率和卒中率分別為 11.3%和 8.5%。
表1
不同瓣膜相關系統臨床研究的納入標準和排除標準
3.3 Intrepid（APOLLO 研究）
APOLLO 研究主要評估 Intrepid TMVR 系統在重度癥狀性 MR 患者中的應用（NCT03242642），另一項單臂亞組研究（APOLLO MAC Cohort）主要針對顯著 MAC 患者[30-31]。APOLLO 研究采用經心尖入路，納入標準主要為 MR≥3+級；排除標準主要為 LVEF<25%。APOLLO MAC Cohort 研究的納入標準主要為 MR≥3+級或 MR 為 3 級且合并二尖瓣狹窄；存在 MAC。早期使用該瓣膜的人數為 50 例，成功植入 48 例（一例失敗是由于尺寸計算錯誤，另一例由于經心尖入路出血而沒有嘗試）；7 例患者（14%）在手術后的最初 30 d 內死亡，2 例出現卒中（4%）。在中位隨訪 6 個月時，所有患者 MR 殘留癥狀均為輕度及以下，無左心室流出道阻塞的證據。目前 Intrepid TMVR 系統正進行多項臨床研究，后續研究結果的報道有望為臨床應用帶來更多的證據。
3.4 HighLife（HIGHLIFE 研究及擴展研究）
HIGHLIFE 研究[32]主要評估 HighLife 28 mm 經間隔 TMVR 系統的早期可行性（NCT04029337），采用經心尖入路。納入標準主要為嚴重 MR、NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；排除標準主要為 LVEF<30%、LVEDD>70 mm。15 例經心尖患者中有 3 例（20%）在術后 30 d 內死亡，左心室流出道阻塞和瓣膜血栓形成的發生率均約為 7%（每種并發癥各 1 例）。另有一項評估 HighLife 28 mm 經導管二尖瓣在中重度或重度MR高危手術患者中的擴展研究（NCT04029363）[33]。納入標準主要為 MR≥3+級，NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標準同 HIGHLIFE 研究。該研究共有 30 例嚴重 MR 患者，平均年齡 75.6 歲，27%為女性，胸外科學會死亡風險評分中位數為 5.5%，90%為 SMR，LVEF 中位數為 43%。30 例患者中 27 例成功植入 HighLife TSMVR 系統（技術成功率 90%），30 d 的成功率為 83%。1 年后，5 例（17%）患者死亡，接受二尖瓣植入的患者均無需再次介入，所有接受植入術的患者均無 MR 或微量 MR（78%）或輕度 MR（22%），HighLife 瓣膜平均梯度為 5.1 mm Hg，無左心室流出道阻塞跡象（平均梯度 2.0 mm Hg）。上述研究結果表明 HighLife 瓣膜系統的可行性和安全性及技術成功率較高，且瓣膜植入效果好，相信隨著后續研究的擴展與積累，將使更多二尖瓣疾病患者受益。
3.5 Cardiovalve（AHEAD 研究）
AHEAD 研究主要評估 Cardiovalve 經股入路二尖瓣系統治療嚴重MR高手術風險患者的可行性，該研究在歐洲（NCT03339115）和美國（NCT03813524）進行[34]。歐洲研究的納入標準為主要為 NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、MR 為 3～4+級；排除標準主要為 LVEF<30%、LVEDD>70 mm。美國研究的納入標準主要為嚴重癥狀性 MR（D 期）、心臟指數>2.0、LVEF≥30%、NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；排除標準主要為有效反流口面積<0.3 cm2、固定肺動脈收縮壓大于全身收縮壓的 2/3、LVEDD > 75 mm。已報道了 5 例經股入路心臟瓣膜系統治療患者的結果，所有患者的瓣膜植入均成功，殘余 MR 均為輕度及以下，但術后 30 d 病死率很高（60%），主要原因是大出血事件；首例人體經股入路心臟瓣膜植入術的 2 年隨訪臨床結果良好且瓣膜性能理想[34]。相較于同類產品，Cardiovalve 經股入路方式優點顯著，獨特的短瓣架設計可有效降低左心室流出道梗阻風險，提高手術安全性。
3.6 AltaValve（ALTAVALVE 研究）
ALTAVALVE 研究為 AltaValve 經股入路系統的臨床研究（NCT03997305），采用經心尖入路[35-36]。納入標準主要為 NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、嚴重 MR；排除標準主要為 LVEF≤30%。目前已報道的 2 例患者均為經心尖入路手術，成功率為 100%，術后瓣膜性能佳；1 例患者術后早期嚴重出血導致死亡，另 1 例患者在超過 12 個月的隨訪期間臨床癥狀改善明顯[35-36]。目前報道了第 1 例經股動脈路徑的病例，后續結果尚需觀察。AltaValve 系統是目前全球唯一一款全回收經房間隔、低外徑經導管二尖瓣系統，有利于瓣膜的精準定位及釋放，將瓣膜放置在左心房的獨特方法意味著不會主動與二尖瓣或左心室接觸，可降低左心室流出道梗阻風險以及血栓栓塞風險，且經股靜脈入路更方便安全，其確證性臨床試驗預計在 2024 年開展。
3.7 Sapien M3（ENCIRCLE 研究）
ENCIRCLE 研究有助于進一步確定 Sapien M3 瓣膜裝置的早期和中期結果（NCT04153292）[37]。其納入標準主要為 MR≥3+級，NYHA 心功能分級≥Ⅱ級；排除標準主要為 LVEF<25%。10 例患者首次使用 Sapien M3 瓣膜的臨床結果顯示，9 例患者（90%）植入成功，術后 30 d 所有植入瓣膜的患者均沒有死亡，瓣膜功能理想（植入失敗的病例在放置瓣膜基座時發現心包積液）[37]。美國和加拿大的早期可行性研究正在對該瓣膜系統進行進一步評估，該研究納入的前 35 例患者的結果顯示，技術成功率為 88.6%，無手術相關死亡，30 d 卒中發生率為 8.6%[28]。
3.8 Evoque（EVOQUE 研究）
EVOQUE 研究[38]主要評估 Evoque 瓣膜的早期可行性，該研究目前正在入組中（NCT02718001），采用經股入路。納入標準主要為 NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、MR≥3+級、LVEF>30%；排除標準詳見表1。最初使用該瓣膜系統治療的 14 例患者的結果顯示，除 1 例患者轉外科手術外，其余患者都植入成功；術后 30 d 隨訪中 1 例患者死亡（非心血管原因），卒中和重大/危及生命出血的發生率分別為 14.3%和 21.4%，血流動力學瓣膜性能理想（無瓣周漏病例，所有患者術后 MR 均≤輕度）[38]。
3.9 Cephea（CEPHEA 研究）
Cephea 瓣膜的早期可行性研究目前正在進行中，其采用經股入路。納入標準主要為 NYHA 心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、嚴重 PMR；排除標準主要為 LVEF<35%。目前報道使用 Cephea 瓣膜的 TMVR 患者共 4 例，均為器質性 MR；4 例瓣膜均成功植入，隨訪中所有患者的心功能均有改善，沒有觀察到瓣膜相關的并發癥，瓣膜定位和功能較好（采用 CT 和超聲心動圖評估）[39-40]。
4 TMVR 相關適應證小結
目前 TMVR 的器械研發層出不窮，評估方法日益完善，手術方式不斷改進。根據經導管主動脈瓣置換術臨床路徑專家共識的相關內容，以及影響生物瓣膜耐久性的因素，我們推薦年齡＞80 歲或預期壽命＜10 年，無 TMVR 禁忌證且不能耐受外科開胸手術的患者可選擇 TMVR；年齡 65～80 歲、無 TMVR 禁忌證的有癥狀患者，可根據患者病情及意愿，與醫師共同決策，選擇外科主動脈瓣置換術或 TMVR[41]。但目前外科手術進行瓣膜修復或置換仍然是 MR 患者的首選治療方式[5]。
綜合上述臨床研究的納入和排除標準[26-28, 30-40]（表1），我們總結了 TMVR 手術的相關適應證（對植入瓣膜系統無要求）：① 患者有 MR 導致的臨床癥狀（分期 D 期）或心功能減低（NYHA 心功能分級Ⅱ級以上）；② MR≥3+級；③ 超聲心動圖顯示 LVEF>30%、LVEDD<70 mm；④ 存在外科手術禁忌、高危或存在其他危險因素，如接受胸部放射治療、肝功能衰竭、主動脈彌漫性嚴重鈣化、極度虛弱等；⑤ 二尖瓣瓣葉、瓣環及入路解剖結構符合 TMVR 要求；⑥ 術后預期壽命＞1 年；⑦ 外科主動脈生物瓣膜毀損且再次外科手術高危或禁忌的患者。由于瓣膜功能障礙的病因各異，各種器械優勢不盡相同，因此 TMVR 治療需進行嚴謹的術前檢查，根據患者情況采取個體化和多功能的方法，盡量規避風險，達到理想的治療效果。
5 結論與展望
綜上所述，TMVR 已成為治療二尖瓣疾病的一種新方法，有助于克服 TEER 和外科手術修復/置換二尖瓣相關局限性，整體臨床研究結果振奮人心。然而，器械研發、手術技術以及術后并發癥等問題阻礙了該技術的快速推廣。除此之外，根據臨床病史和影像結果選擇合適的患者及植入系統也是保證 TMVR 手術安全性及有效性的關鍵步驟。本文通過分析相關臨床研究中患者的納入與排除標準及研究結果，總結了 TMVR 手術相關適應證，相信未來隨著臨床試驗結果的不斷發布，將進一步促進該領域的持續快速發展，為廣大患者提供更多的治療機會。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
二尖瓣反流（mitral regurgitation, MR）指由于先天性異常或后天性病變導致左心室收縮時二尖瓣無法完全閉合，血液從左心室異常流回左心房，引起一系列心臟病理改變和臨床癥狀，是最常見的心臟瓣膜疾病之一。MR 與年齡、心力衰竭（心衰）等因素密切相關，因此隨著人口老齡化的加劇，其患病率逐年增加[1]。相關研究報道一般人群 MR 發病率為 1.7%，75 歲以上人群中度及以上 MR 發病率可達 10%[2]。我國需要干預治療的 MR 患者約為 750 萬，重度 MR 患者約為 550 萬，但目前 MR 患者治療率僅為 0.5%[3]。而缺乏及時干預的嚴重 MR 患者的 5 年病死率為 50%[4]。目前為止，外科手術進行瓣膜修復或置換仍然是 MR 患者的首選治療方式，但伴有嚴重癥狀的 MR 患者中超過 50%由于存在手術高危因素無法接受治療[5]，這類患者年死亡率可達 57%[6]。因此，創傷小、恢復快的經導管二尖瓣手術迅速發展，包括經導管二尖瓣修復術和經導管二尖瓣置換術（transcatheter mitral valve replacement, TMVR），其中經導管二尖瓣修復術包括經導管二尖瓣緣對緣修復術（transcatheter mitral valve edge-to-edge repair, TEER）、瓣環成型、腱索修復以及心室重塑等。目前 TEER 在國際及國內發展最為成熟，使無法耐受外科開胸手術的高危患者從中獲益，但由于二尖瓣位置、解剖結構及患者異質性等原因，TEER 手術適應證受到嚴格限制，且 TEER 術后瓣膜耐久性和進一步干預措施仍有待研究。TMVR 手術可以克服目前 TEER 相關的一些局限性，尤其適合結構復雜、生物瓣置換術后瓣膜衰敗、成形術后的高難度二尖瓣病變，是二尖瓣微創治療技術發展的一個重要方向，但目前該項技術仍處于臨床研究階段，尚無明確的手術相關適應證的專家共識或指南。本文從二尖瓣解剖結構、MR 分型、目前診治以及研究現狀等方面入手討論 TMVR 適應證。
1 MR 的病因與分型
復雜多變的二尖瓣解剖結構一直是阻礙二尖瓣介入手術發展的主要挑戰之一。完整二尖瓣的結構由瓣葉（前葉和后葉）、瓣環、腱索、乳頭肌和左心室心肌組成。前后瓣葉游離緣從外側到內側分為 3 個區（A1、A2、A3 和 P1、P2、P3）。前葉和后葉在外側和內側連接處匯合，稱為聯合交界區。根據二尖瓣瓣葉是否有明確的病理異常，MR 大致可分為兩類：原發性 MR（primary MR, PMR）和繼發性 MR（secondary MR, SMR）。PMR 又稱為器質性 MR，其中絕大多數為退行性 MR（degenerative MR, DMR），病變累及二尖瓣瓣葉、瓣環和腱索，主要表現為瓣環擴張、瓣葉脫垂或腱索斷裂引起瓣葉連接處閉合不全[7]，可見于二尖瓣脫垂、二尖瓣黏液樣變性（Barlow’s valve）、心內膜炎、結締組織疾病、風濕性心臟病、二尖瓣裂以及放射性心臟病等[8]。SMR 也稱功能性 MR（functional MR, FMR），是由于左心室和/或左心房重構導致二尖瓣在收縮期關閉不全，常見的有缺血性心肌病、擴張型心肌病、肥厚型梗阻性心肌病以及房性瓣環擴張（心房顫動、限制性心肌病）[9]。一些患者可能同時存在 PMR 和 SMR，稱為混合型 MR。例如，二尖瓣脫垂引起輕度或中度 MR 的患者可能會發生心肌梗死，進而使 MR 更為嚴重。由于治療方案及預后差異顯著，因此區分 PMR 和 SMR 十分重要。
此外，根據瓣葉活動情況可將二尖瓣關閉不全分為三型（Carpentier 分型）。Ⅰ型：瓣葉活動正常，通常由瓣葉穿孔（Ⅰa 型）或瓣環擴張（Ⅰb 型）引起。這種類型多見于二尖瓣退行性病變或感染性心內膜炎。Ⅱ型：瓣葉活動過度，包括瓣膜脫垂、脫垂合并連枷、假性脫垂、連枷 4 種亞型。這種類型多見于退行性病變導致的腱索乳頭肌延長或斷裂。Ⅲ型：瓣葉活動受限，包括瓣膜在開放或關閉時均受限制（風濕性病變，Ⅲa 型）；以及瓣葉在關閉時受到限制，開放不受限制（瓣葉拴系、缺血性病變，Ⅲb 型）[10]。該分型最初用于指導外科二尖瓣修復手術，潘文志教授等[11]根據目前研究的基本結論及自身臨床手術經驗提出了新的 MR 分型（二尖瓣解剖縱向分型、二尖瓣解剖橫向分型、瓣根運動分型），該分型體系可能為二尖瓣手術提供更好的策略指導，但目前未經研究數據證實，需開展相關研究在實踐中進行論證。
2 MR 的治療現狀
2.1 藥物治療
目前尚未發現藥物治療可改變嚴重 PMR 患者的疾病自然史。對于有嚴重心衰癥狀的患者，利尿劑、降低后負荷的藥物可緩解心衰癥狀和體征，但最終仍需手術干預[12]。對于 FMR 患者，藥物為一線治療方案，推薦血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑、鹽皮質激素拮抗劑、利尿劑，階梯性、聯合用藥，治療 1～3 月后再次進行評估[13]。
2.2 外科手術
外科手術進行二尖瓣修復/置換是嚴重 PMR 患者的首選治療方法。但事實上，由于高齡、合并癥和手術風險等原因，很大一部分有手術指征的患者未能進行手術治療[14]。有研究指出在歐洲，此類患者的外科手術成功率僅 50%，重度 MR 患者的成功率約為 16%[15]。此外，在美國僅有 2%的 MR 患者進行外科治療，49%的患者因手術風險過高未進行手術[16]。據預測，在中國 65 歲以上人群中重度 MR 發病率高達 19.1%，超過 66.7%的患者由于上述原因無法進行手術治療，5 年內病死率高達 50%[17]。然而，目前沒有明確的證據表明手術治療重度 FMR 可提高生存率，經過優化藥物治療后仍有明顯癥狀的患者，在冠狀動脈搭橋手術期間處理 MR 病變是合理的[18]。
2.3 介入手術
由于部分患者藥物治療效果差且無法耐受外科手術，經導管二尖瓣修復術/TMVR 憑借微創和安全等優點在全球受到重視并得到廣泛開展，越來越多的臨床數據支持使用經導管介入手術治療嚴重的二尖瓣疾病[18-20]。TEER 手術借鑒外科二尖瓣緣對緣修復術，經股靜脈或心尖途徑，采用二尖瓣夾合裝置夾住 MR 區的前、后瓣葉并使之接合，從而減少 MR，具有創傷小、恢復快的特點，是目前循證醫學證據最多的 MR 介入技術，并已得到廣泛應用，其安全性和有效性均值得肯定[19, 21-22]。然而，TEER 手術的缺點不容忽視，并非所有解剖結構都適合（例如小葉增厚、鈣化、二尖瓣后小葉短且運動受限），此外，TEER 不能完全糾正反流和防止 MR 進展[12, 23]。其他經導管治療方案，特別是瓣環成形術，同樣正在研究中，可能會擴大適合經皮修復的患者范圍。無論選擇何種治療方法，都需要有效降低 MR 反流量，殘余的顯著反流會導致預后不良[24-25]。早期的經驗表明，TMVR 可以更好地減少 MR 的反流量，且比標準外科手術侵入性更小，可以克服 TEER 相關的一些局限性，但同樣面臨諸多挑戰，安全有效的 TMVR 技術以及嚴格把握適應證是治療二尖瓣疾病的必要條件。
3 基于 TMVR 系統臨床研究探討 TMVR 適應證
目前已進入臨床試驗階段的 TMVR 器械有 9 種，下文將結合 TMVR 系統臨床研究來探討不同 TMVR 器械的適應證。
3.1 Tendyne（SUMMIT 研究和 MAC 相關研究）
SUMMIT 臨床試驗[26]主要評價 Tendyne 二尖瓣系統治療癥狀性 MR 的安全性和有效性（NCT03433274），該研究采用經心尖入路。納入標準主要為心功能不全且紐約心臟病協會（New York Heart Association, NYHA）心功能分級≥Ⅱ級、MR≥3 級；排除標準主要為左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic dimension, LVEDD）>70 mm、肺動脈收縮壓≥70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction, LVEF）<30%。另有 2 項針對無法行二尖瓣修復的二尖瓣環鈣化（mitral annular calcification, MAC）患者的單臂研究，采用經心尖入路[27-28]。納入標準主要為有心衰癥狀且 NYHA 心功能分級≥Ⅱ級、重度 MR、重度 MAC；排除標準主要為 LVEF<30%或 LVEDD≥70 mm、肺動脈收縮壓≥70 mm Hg[27]。該瓣膜系統的相關研究共報告了 109 例患者，一項來自早期可行性隊列研究的 100 例患者[28]，另一項研究包括 9 例重度 MAC 患者[27]。其技術成功率為 97.2%，30 d 病死率和卒中率分別為 5.5%和 1.8%。最常見的主要并發癥是大出血或危及生命的復合出血，30 d 時觀察到 21 例患者出現這類并發癥（19.3%）。1 年隨訪中，病死率為 26%，主要由于心血管死亡（26 例中有 22 例）。1 年超聲心動圖顯示，所有患者均有輕度 MR 殘留。早期可行性試驗的 2 年隨訪數據顯示，累計病死率為 39%，頑固性心衰是最常見的死亡原因（14%）；超聲心動圖評估瓣膜性能佳，所有患者均有輕度 MR[28]。此外，一項心臟 CT 數據分析顯示，Tendyne 瓣膜植入后 1 個月患者左心室反向重構良好[29]。Tendyne 二尖瓣系統的研究結果讓我們看到了 TMVR 手術的廣闊前景，相比于 TEER 術后殘余 MR 增加中遠期不良預后，TMVR 改善 MR 的效果更加顯著，但在病死率和并發癥方面仍有待改進。
3.2 Tiara（TIARA 研究）
TIARA-Ⅰ研究主要評估 Neovasc Tiara 二尖瓣系統早期可行性（NCT02276547），TIARA-Ⅱ研究主要評估 Tiara TMVR（NCT03039855）[28]。兩項單臂研究[28]均采用經心尖入路，納入標準主要為嚴重癥狀性 MR（D 期）、NYHA 心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；排除標準詳見表1。接受 Tiara 瓣膜治療的 79 例患者中，73 例患者（92.4%）手術成功，早期 71 例患者術后 30 d 病死率和卒中率分別為 11.3%和 8.5%。
表1
不同瓣膜相關系統臨床研究的納入標準和排除標準
3.3 Intrepid（APOLLO 研究）
APOLLO 研究主要評估 Intrepid TMVR 系統在重度癥狀性 MR 患者中的應用（NCT03242642），另一項單臂亞組研究（APOLLO MAC Cohort）主要針對顯著 MAC 患者[30-31]。APOLLO 研究采用經心尖入路，納入標準主要為 MR≥3+級；排除標準主要為 LVEF<25%。APOLLO MAC Cohort 研究的納入標準主要為 MR≥3+級或 MR 為 3 級且合并二尖瓣狹窄；存在 MAC。早期使用該瓣膜的人數為 50 例，成功植入 48 例（一例失敗是由于尺寸計算錯誤，另一例由于經心尖入路出血而沒有嘗試）；7 例患者（14%）在手術后的最初 30 d 內死亡，2 例出現卒中（4%）。在中位隨訪 6 個月時，所有患者 MR 殘留癥狀均為輕度及以下，無左心室流出道阻塞的證據。目前 Intrepid TMVR 系統正進行多項臨床研究，后續研究結果的報道有望為臨床應用帶來更多的證據。
3.4 HighLife（HIGHLIFE 研究及擴展研究）
HIGHLIFE 研究[32]主要評估 HighLife 28 mm 經間隔 TMVR 系統的早期可行性（NCT04029337），采用經心尖入路。納入標準主要為嚴重 MR、NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；排除標準主要為 LVEF<30%、LVEDD>70 mm。15 例經心尖患者中有 3 例（20%）在術后 30 d 內死亡，左心室流出道阻塞和瓣膜血栓形成的發生率均約為 7%（每種并發癥各 1 例）。另有一項評估 HighLife 28 mm 經導管二尖瓣在中重度或重度MR高危手術患者中的擴展研究（NCT04029363）[33]。納入標準主要為 MR≥3+級，NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標準同 HIGHLIFE 研究。該研究共有 30 例嚴重 MR 患者，平均年齡 75.6 歲，27%為女性，胸外科學會死亡風險評分中位數為 5.5%，90%為 SMR，LVEF 中位數為 43%。30 例患者中 27 例成功植入 HighLife TSMVR 系統（技術成功率 90%），30 d 的成功率為 83%。1 年后，5 例（17%）患者死亡，接受二尖瓣植入的患者均無需再次介入，所有接受植入術的患者均無 MR 或微量 MR（78%）或輕度 MR（22%），HighLife 瓣膜平均梯度為 5.1 mm Hg，無左心室流出道阻塞跡象（平均梯度 2.0 mm Hg）。上述研究結果表明 HighLife 瓣膜系統的可行性和安全性及技術成功率較高，且瓣膜植入效果好，相信隨著后續研究的擴展與積累，將使更多二尖瓣疾病患者受益。
3.5 Cardiovalve（AHEAD 研究）
AHEAD 研究主要評估 Cardiovalve 經股入路二尖瓣系統治療嚴重MR高手術風險患者的可行性，該研究在歐洲（NCT03339115）和美國（NCT03813524）進行[34]。歐洲研究的納入標準為主要為 NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、MR 為 3～4+級；排除標準主要為 LVEF<30%、LVEDD>70 mm。美國研究的納入標準主要為嚴重癥狀性 MR（D 期）、心臟指數>2.0、LVEF≥30%、NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；排除標準主要為有效反流口面積<0.3 cm2、固定肺動脈收縮壓大于全身收縮壓的 2/3、LVEDD > 75 mm。已報道了 5 例經股入路心臟瓣膜系統治療患者的結果，所有患者的瓣膜植入均成功，殘余 MR 均為輕度及以下，但術后 30 d 病死率很高（60%），主要原因是大出血事件；首例人體經股入路心臟瓣膜植入術的 2 年隨訪臨床結果良好且瓣膜性能理想[34]。相較于同類產品，Cardiovalve 經股入路方式優點顯著，獨特的短瓣架設計可有效降低左心室流出道梗阻風險，提高手術安全性。
3.6 AltaValve（ALTAVALVE 研究）
ALTAVALVE 研究為 AltaValve 經股入路系統的臨床研究（NCT03997305），采用經心尖入路[35-36]。納入標準主要為 NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、嚴重 MR；排除標準主要為 LVEF≤30%。目前已報道的 2 例患者均為經心尖入路手術，成功率為 100%，術后瓣膜性能佳；1 例患者術后早期嚴重出血導致死亡，另 1 例患者在超過 12 個月的隨訪期間臨床癥狀改善明顯[35-36]。目前報道了第 1 例經股動脈路徑的病例，后續結果尚需觀察。AltaValve 系統是目前全球唯一一款全回收經房間隔、低外徑經導管二尖瓣系統，有利于瓣膜的精準定位及釋放，將瓣膜放置在左心房的獨特方法意味著不會主動與二尖瓣或左心室接觸，可降低左心室流出道梗阻風險以及血栓栓塞風險，且經股靜脈入路更方便安全，其確證性臨床試驗預計在 2024 年開展。
3.7 Sapien M3（ENCIRCLE 研究）
ENCIRCLE 研究有助于進一步確定 Sapien M3 瓣膜裝置的早期和中期結果（NCT04153292）[37]。其納入標準主要為 MR≥3+級，NYHA 心功能分級≥Ⅱ級；排除標準主要為 LVEF<25%。10 例患者首次使用 Sapien M3 瓣膜的臨床結果顯示，9 例患者（90%）植入成功，術后 30 d 所有植入瓣膜的患者均沒有死亡，瓣膜功能理想（植入失敗的病例在放置瓣膜基座時發現心包積液）[37]。美國和加拿大的早期可行性研究正在對該瓣膜系統進行進一步評估，該研究納入的前 35 例患者的結果顯示，技術成功率為 88.6%，無手術相關死亡，30 d 卒中發生率為 8.6%[28]。
3.8 Evoque（EVOQUE 研究）
EVOQUE 研究[38]主要評估 Evoque 瓣膜的早期可行性，該研究目前正在入組中（NCT02718001），采用經股入路。納入標準主要為 NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、MR≥3+級、LVEF>30%；排除標準詳見表1。最初使用該瓣膜系統治療的 14 例患者的結果顯示，除 1 例患者轉外科手術外，其余患者都植入成功；術后 30 d 隨訪中 1 例患者死亡（非心血管原因），卒中和重大/危及生命出血的發生率分別為 14.3%和 21.4%，血流動力學瓣膜性能理想（無瓣周漏病例，所有患者術后 MR 均≤輕度）[38]。
3.9 Cephea（CEPHEA 研究）
Cephea 瓣膜的早期可行性研究目前正在進行中，其采用經股入路。納入標準主要為 NYHA 心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、嚴重 PMR；排除標準主要為 LVEF<35%。目前報道使用 Cephea 瓣膜的 TMVR 患者共 4 例，均為器質性 MR；4 例瓣膜均成功植入，隨訪中所有患者的心功能均有改善，沒有觀察到瓣膜相關的并發癥，瓣膜定位和功能較好（采用 CT 和超聲心動圖評估）[39-40]。
4 TMVR 相關適應證小結
目前 TMVR 的器械研發層出不窮，評估方法日益完善，手術方式不斷改進。根據經導管主動脈瓣置換術臨床路徑專家共識的相關內容，以及影響生物瓣膜耐久性的因素，我們推薦年齡＞80 歲或預期壽命＜10 年，無 TMVR 禁忌證且不能耐受外科開胸手術的患者可選擇 TMVR；年齡 65～80 歲、無 TMVR 禁忌證的有癥狀患者，可根據患者病情及意愿，與醫師共同決策，選擇外科主動脈瓣置換術或 TMVR[41]。但目前外科手術進行瓣膜修復或置換仍然是 MR 患者的首選治療方式[5]。
綜合上述臨床研究的納入和排除標準[26-28, 30-40]（表1），我們總結了 TMVR 手術的相關適應證（對植入瓣膜系統無要求）：① 患者有 MR 導致的臨床癥狀（分期 D 期）或心功能減低（NYHA 心功能分級Ⅱ級以上）；② MR≥3+級；③ 超聲心動圖顯示 LVEF>30%、LVEDD<70 mm；④ 存在外科手術禁忌、高危或存在其他危險因素，如接受胸部放射治療、肝功能衰竭、主動脈彌漫性嚴重鈣化、極度虛弱等；⑤ 二尖瓣瓣葉、瓣環及入路解剖結構符合 TMVR 要求；⑥ 術后預期壽命＞1 年；⑦ 外科主動脈生物瓣膜毀損且再次外科手術高危或禁忌的患者。由于瓣膜功能障礙的病因各異，各種器械優勢不盡相同，因此 TMVR 治療需進行嚴謹的術前檢查，根據患者情況采取個體化和多功能的方法，盡量規避風險，達到理想的治療效果。
5 結論與展望
綜上所述，TMVR 已成為治療二尖瓣疾病的一種新方法，有助于克服 TEER 和外科手術修復/置換二尖瓣相關局限性，整體臨床研究結果振奮人心。然而，器械研發、手術技術以及術后并發癥等問題阻礙了該技術的快速推廣。除此之外，根據臨床病史和影像結果選擇合適的患者及植入系統也是保證 TMVR 手術安全性及有效性的關鍵步驟。本文通過分析相關臨床研究中患者的納入與排除標準及研究結果，總結了 TMVR 手術相關適應證，相信未來隨著臨床試驗結果的不斷發布，將進一步促進該領域的持續快速發展，為廣大患者提供更多的治療機會。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
