美國心臟協會于 2023 年 9 月 18 日在 Circulation 雜志發表了中毒導致心臟驟停及心臟危重癥患者的臨床管理指南。鑒于指南對臨床診療的指導作用，作者團隊根據藥物毒性作用的不同，將其分為 3 個部分進行詳細解讀。該文為解讀的第 2 部分，結合文獻對指南心臟毒性物質中毒相關的建議進行了解讀，主要涉及 β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、地高辛等強心苷類以及鈉通道阻滯劑中毒的臨床管理，期望通過詳細解讀指南的推薦要點，對同行的診療有所幫助。
引用本文： 廖登勇, 褚莉莉, 姚鵬, 謝旭欣, 彭愛華, 曹鈺. 2023 年美國心臟協會中毒所致心臟驟停及心臟危重癥管理指南解讀（二）：心血管系統藥物中毒的管理. 華西醫學, 2024, 39(11): 1691-1698. doi: 10.7507/1002-0179.202409126 復制
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心血管藥物中毒是導致心臟驟停和心血管系統危重癥的重要原因之一，其中 β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker, CCB）、地高辛等強心苷類以及鈉通道阻滯劑等藥物的心臟毒性尤為值得臨床醫生重視。這些藥物在過量或不當使用時，可能引發嚴重的心律失常、低血壓甚至心臟驟停，對患者的生命構成嚴重威脅。美國心臟協會（American Heart Association, AHA）于 2023 年 9 月 18 日在 Circulation 雜志發表了中毒導致心臟驟停及心臟危重癥患者的臨床管理指南（以下簡稱“2023 年 AHA 指南”）[1]。鑒于該指南對臨床診療的指導作用，我們根據藥物毒性作用不同，將其分為 3 個部分進行了詳細解讀。在先前的文章《2023 年美國心臟協會中毒所致心臟驟停及心臟危重癥管理指南解讀（一）：神經系統毒性物質中毒的管理》中，我們深入剖析了由多類藥物所引發的神經系統中毒問題[2]。本文為解讀的第 2 部分，我們將結合文獻對該指南中心臟毒性物質中毒相關的建議進行解讀，聚焦于 β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、地高辛等強心苷類以及鈉通道阻滯劑等藥物誘發心臟毒性的臨床管理，通過詳細分析這些藥物的心臟毒性機制、臨床表現以及相應的治療策略，旨在為臨床醫生提供全面的參考和指導，以優化心血管藥物中毒患者的救治流程，提高救治成功率，降低病死率。
1 β 受體阻滯劑
β 受體阻滯劑可與 β 腎上腺素能受體結合，非競爭性阻斷交感神經系統中內源性兒茶酚胺的激動作用[3-5]，從而調節心率、心肌收縮力[6-7]。過量攝入 β 受體阻滯劑不僅可以拮抗心臟 β 腎上腺素能受體，降低心肌收縮力和心率，減少心臟輸出量，同時還拮抗 α1 腎上腺素受體，導致外周血管擴張，從而引發嚴重的低血壓[8]。由于缺乏特效解毒劑，目前對 β 受體阻滯劑過量主要圍繞其導致的低血壓、心動過緩、心源性休克等開展針對性治療。
針對 β 受體阻滯劑中毒所致低血壓，2023 年 AHA 指南建議：首選血管升壓藥治療（推薦級別 1 級；證據水平 C-LD 級）；若出現血管升壓藥物抵抗，可聯合使用大劑量胰島素（推薦級別 1 級；證據水平 B-NR 級）；此外，由 β 受體阻滯劑中毒引起的低血壓或心動過緩，建議使用胰高血糖素，先靜脈注射達到負荷劑量，隨后進行持續輸注（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。
雖然血管升壓藥為治療 β 受體阻滯劑中毒導致低血壓的首選藥物[9]，但往往療效不佳[10]。這與 β1 腎上腺素受體阻滯后產生的心臟抑制有關，因此需改善心肌收縮力以提升血壓。2023 年 AHA 指南建議使用高劑量胰島素或胰高血糖素達到改善心肌收縮力的效果，其機制可能涉及以下幾方面：
Holger 等[11]發表的系列病案報道提示，高劑量胰島素治療可改善 β 受體阻滯劑中毒引起的心源性休克患者的心肌收縮力，減少血管升壓藥使用劑量。該效應的機制目前尚不明確，可能與胰島素的以下作用有關：① 調節線粒體功能，從而抑制心肌細胞凋亡，減輕心肌損傷[12]。② 調節心臟以葡萄糖作為主要的能量底物，降低心肌氧耗。生理狀態下，心臟的主要能量來源是脂肪酸 60%～70%、葡萄糖 20%、乳酸 10%，因為單個脂肪分子釋放的能量更多，但脂肪酸為底物的耗氧量也比葡萄糖多 12%[13]。在供血不足的情況下，胰島素可以將脂肪酸在底物中的比例降到 20%，主要以葡萄糖為底物，從而減少心肌氧耗，提高心臟效率。③ 增加核糖體的生物生成和蛋白質合成，刺激血管內皮生長因子，促進血管生成，抑制心肌細胞凋亡，促進心肌細胞存活，改善心肌微循環和冠狀動脈阻力，最終有利于心肌細胞收縮和舒張[14]。值得注意的是，血管升壓藥耐受患者停止使用胰島素后，可再次發生低血壓[15-16]。大劑量胰島素治療過程中還需注意糾正胰島素相關的低鉀血癥及低血糖[17]。
最初，胰高血糖素在心臟中的正性肌力作用被認為是釋放儲存的去甲腎上腺素刺激心臟中的 β 腎上腺素受體所致[18]。但隨后的研究證實，胰高血糖素是通過與胰高血糖素受體結合，增加心臟中的環磷酸腺苷，激活蛋白激酶 A 通路，從而產生正性肌力作用，此作用不會被 β 腎上腺素受體拮抗劑阻斷[19]。但目前胰高血糖素改善 β 受體阻滯劑中毒患者血流動力學的有效性證據僅限于動物實驗和病例報道[9, 20-21]，尚需更高等級研究的驗證。
針對 β 受體阻滯劑中毒所致心動過緩，2023 年 AHA 指南在 2020 年《美國心臟協會心肺復蘇和急診心血管護理指南》（以下簡稱“2020 年 AHA 指南”）建議的基礎上，增加 2 條推薦等級為 2b 級、證據水平為 C 級的治療建議：使用阿托品及電起搏治療。但是阿托品的臨床有效性僅在病例報道中證實[19]；而起搏治療效果差異較大，患者心率恢復后仍可存在低血壓，因此需要優化藥物治療方案以改善患者對起搏治療的反應性[9, 22]。
針對嚴重的危及生命安全的 β 受體阻滯劑中毒，2023 年 AHA 指南提出以下建議：使用血液透析治療危重的阿托洛爾或索他洛爾中毒（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）；對于藥物治療無效的伴有心源性休克患者，可合理利用體外生命支持技術，如靜脈-動脈體外膜肺氧合（veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation, VA-ECMO）（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。一項納入 76 項研究的系統評價結果提示，部分因阿托洛爾或索他洛爾中毒并伴有腎功能損害的患者可使用血液透析改善臨床癥狀[23]。有病例報道和觀察性研究指出，對于持續心源性休克患者，行最大支持治療無效時，推薦使用 VA-ECMO[23-25]。
2023 年 AHA 指南不建議使用脂肪乳劑治療危及生命的 β 受體阻滯劑中毒（推薦級別 3 級：無益；證據水平 C-LD 級），因為靜脈注射脂肪乳劑（intravenous lipid emulsion, ILE）不能有效改善 β 受體阻滯劑中毒患者平均動脈壓，且可引起體外膜肺氧合濾器堵塞、胰腺炎等不良反應[26-27]。
2 CCB
臨床實踐中廣泛應用的 CCB 依據其化學結構可分為兩大類：二氫吡啶類與非二氫吡啶類。二氫吡啶類藥物主要作用為促進外周血管舒張，非二氫吡啶類則更顯著地干預心肌收縮功能及心臟電生理傳導過程[28]。值得注意的是，CCB 多設計為緩釋劑型，具有較長的半衰期，這意味著一旦發生中毒，會對循環系統產生顯著負面影響，表現為極端的心動過緩、心肌收縮力減弱以及廣泛的血管擴張，嚴重時可引發心源性休克。
針對 CCB 中毒所引致的心臟危重癥，2023 年 AHA 指南綜合提出 9 項關鍵性建議，相較于 2020 年 AHA 指南，在治療策略上新增阿托品、血管升壓藥物及電起搏療法的推薦。
針對 CCB 中毒引起血壓下降的治療措施，2023 年 AHA 指南建議：使用血管升壓藥物治療 CCB 中毒導致的低血壓（推薦級別 1 級；證據水平 B-NR 級）；在單用血管升壓藥物治療效果不佳時，可給予大劑量胰島素（推薦級別 1 級；證據水平 B-NR 級）、鈣劑（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）或聯合使用以提高心肌收縮力，從而提升血壓；可將胰高血糖素輸注作為附加治療方案（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）。
一項大型回顧性病例研究顯示，使用血管升壓藥物（最常用的是去甲腎上腺素，成人劑量最高可達 100 μg/min）能有效改善低血壓癥狀，明顯提高 CCB 中毒患者的存活率，且缺血并發癥發生率低[29]，但目前對血管升壓藥物種類的選擇尚缺乏循證醫學證據指導。
一些大型病例研究報道指出，大劑量胰島素聯合血管升壓藥物可明顯改善 CCB 中毒患者的低血壓[11, 30-31]。鈣劑可通過改善心臟傳導和心肌收縮力以改善循環，但常常需要聯合其他治療方法[32-34]。關于鈣劑的使用劑量，一項系列病案報道提示，高劑量葡萄糖酸鈣（目標離子鈣濃度達到正常值的 2 倍）比低劑量更有效[32]。對嚴重 CCB 中毒患者，可考慮加用胰高血糖素改善心臟功能，但其治療的有效性目前存在爭議，并可能會導致心率過快等不良反應[35-36]。
對于 CCB 中毒引起的難治性血管擴張性休克，2023 年 AHA 指南指出亞甲藍可作為一種輔助治療藥物（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）。亞甲藍作為一氧化氮合酶抑制劑，可通過收縮血管改善 CCB 中毒所致的低血壓休克。有病例報告指出，對于 CCB（主要是氨氯地平）中毒引起的難治性休克，亞甲藍有輔助治療作用，但療效存在爭議[37]。
對于 CCB 中毒所致難治性心源性休克患者，在其他治療無效的情況下，2023 年 AHA 指南推薦使用 VA-ECMO 治療（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。病例系列報道中，接受 VA-ECMO 治療的這一類患者生存率高達 77%，此時 VA-ECMO 可能是最后的救命稻草[24-25, 38-39]。
而對于 CCB 中毒患者心臟傳導受阻滯后出現伴有血流動力學改變的心動過緩，2023 年 AHA 指南新增推薦：使用阿托品（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）；而針對 CCB 中毒合并難治性心動過緩，該指南推薦使用電起搏治療（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）。雖然阿托品通常作為心動過緩的一線治療藥物，但對于嚴重 CCB 中毒患者可能治療效果有限[40]。因此，除藥物治療外，多個病例報告描述在 CCB 中毒后存在心動過緩和血流動力學不穩定的患者中使用電起搏治療，但其有效性需要更多循證證據[29, 40-42]。在此基礎上該指南對電起搏治療的適用范圍作出進一步說明：對于存在明顯血流動力學障礙的心動過緩患者，起搏治療可能是合理的；但對于完全房室傳導阻滯或血管擴張性休克的患者，起搏治療效果不佳[40]。
2023 年 AHA 指南不推薦常規使用 ILE 治療 CCB 中毒（推薦級別 3 級：無益；證據水平：C-LD 級）。由于 ILE 可增加血脂水平，從而增加脂溶性藥物從胃腸道的吸收效率，這可能會加重 CCB 口服的中毒[43-44]。
3 地高辛及相關強心苷類藥物
目前強心苷類藥物中毒仍時有發生，臨床表現為高鉀血癥和各種類型的心律失常，這與使用過量、意外攝入、藥物的相互作用以及腎臟清除減少等原因有關。該類藥物主要是通過抑制心肌細胞膜上的鈉-鉀 ATP 酶，引起細胞內外離子水平變化（細胞內鈉、鈣濃度增加，細胞外鉀濃度升高），導致心肌收縮力增加和高鉀血癥，進而影響心臟傳導系統，誘發多種類型的心律失常，包括室性期前收縮、房室結阻滯、室性心動過速、心室顫動、心動過緩和心臟停搏等[45-48]。
對于強心苷藥物中毒，2023 年 AHA 指南強烈推薦首選地高辛特異性抗體片段（digoxin-Fab）治療地高辛和地高辛類強心苷藥物中毒（推薦級別 1 級；證據水平 B-NR 級）。此外，該指南還推薦地高辛特異性抗體片段用于治療由蟾蜍毒素和黃花夾竹桃引起的中毒（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。然而，由于目前僅有一些個案報道證明其有效性[49-53]，故對于使用地高辛特異性抗體片段治療除地高辛、洋地黃苷、蟾蜍毒素和黃花夾竹桃之外的心臟苷類藥物中毒，該指南的推薦級別較低（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）。
地高辛抗體 Fab 片段與地高辛特異結合，解除地高辛與鈉泵的結合并使之失活。此藥可通過裂解綿羊抗地高辛抗體免疫球蛋白制造，已成功應用于地高辛類藥物中毒治療[54-55]。系統性綜述表明，使用地高辛抗體 Fab 治療危及生命的心律失常有效率為 50%～90%，大多數情況下心律失常在 30～45 min 內緩解[56-63]。有觀察性研究報告顯示，經地高辛抗體 Fab 治療生存率達 54%[57]。在一項隨機對照試驗中，地高辛抗體 Fab 對血流動力學穩定的洋地黃中毒患者也具有良好的效果[64]。
對于地高辛和其他心臟苷類藥物中毒引起的緩慢性心律失常，2023 年 AHA 指南新增一條推薦：在免疫治療延遲或等待地高辛抗體 Fab 發揮作用前，可使用阿托品注射（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）或電起搏治療（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）。但使用阿托品的臨床有效性僅在一些病例報告中證實，且效果不統一[65-67]。另有報道指出，經靜脈起搏可將強心苷類中毒患者的病死率從 20% 降到 13%[68-73]。但這些報道在討論中均指出，此兩種措施的療效尚需高等級的循證醫學證據來證實。
而對于強心苷類藥物引起的快速室性心律失常，2023 年 AHA 指南推薦：在維持血鉀正常的前提下，可考慮優先使用利多卡因、苯妥英鈉或溴芐胺等藥物治療，直到使用地高辛抗體 Fab（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）。但這些藥物的療效各不相同[66, 74-76]，也均沒有高質量的隊列研究或隨機試驗證據。由于溴芐胺可引起一系列嚴重的副作用（低血壓、惡心、嘔吐等），在有更優藥物替代的情況下，該藥目前已很少生產上市[77]。
2023 年 AHA 指南明確指出，不推薦使用血液凈化方案（包括血液透析、血液濾過、血液灌流或血漿置換）來治療地高辛中毒（推薦級別 3 級：無益；證據水平 B-NR 級）。最近的一項系統評價揭示，地高辛由于其廣泛的組織分布容積，難以通過體外治療手段有效清除[78]，這進一步質疑了血液凈化在此類藥物中毒治療中的有效性。
4 鈉通道阻滯劑
2023 年 AHA 指南本節聚焦于鈉通道阻滯劑，主要涵蓋Ⅰa 和Ⅰc 類抗心律失常藥物以及三環類或四環類抗抑郁藥（tricyclic or tetracyclic antidepressant, TCA）。為便于理解，以下仍簡稱這些藥物為“鈉通道阻滯劑”。這些藥物通過減緩心肌細胞的去極化速率，延遲動作電位的起始相，從而影響心臟的傳導速度。當中毒發生時，這些變化可引發多種類型的心律失常。在嚴重中毒情況下，它們還可能降低心肌收縮力，影響心臟泵血功能，甚至導致心臟驟停。對于其他具有類似Ⅰb 類抗心律失常藥物藥理作用的鈉通道阻滯劑，如局部麻醉藥，以及毒性反應獨特的可卡因中毒，該指南分別在第 9 部分和第 6 部分進行了詳細討論。值得注意的是，由于氯喹和羥氯喹在北美地區使用頻率極低，因此并未納入該指南的討論范圍。
對于鈉通道阻滯劑中毒引起的危及生命的心臟毒性，2023 年 AHA 指南建議：① 推薦使用碳酸氫鈉治療 TCA 中毒引起的危及生命的心臟毒性（推薦級別 1 級；證據水平 B-NR 級）；② 合理使用碳酸氫鈉治療由非 TCA 的鈉通道阻滯劑中毒引起的危及生命的心臟毒性（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。
鈉通道阻滯劑所致心律失常常伴有血壓下降和 pH 值降低，多中心臨床研究證實碳酸氫鈉可通過提高 pH 值和提升細胞外鈉，治療 TCA 中毒[79-81]。其機制不明[79, 81-83]，可能與以下原因有關：堿化血液有利于降低 TCA 藥物的活性；高鈉增加心肌細胞膜上的電化學梯度，可減輕 TCA 誘導的鈉通道阻斷效應[82, 84]。在使用碳酸氫鈉的過程中，應監測和糾正低鉀[85]，避免出現高鈉血癥（血清鈉>155 mmol/L）和堿中毒（血清 pH>7.55）等[86-88]。一旦發生堿中毒可通過調整插管患者的呼吸參數來糾正[89]。
對于Ⅰa 和Ⅰc 類鈉通道阻滯劑中毒引起的心律失常，2023 年 AHA 指南指出：使用Ⅰb 類抗心律失常藥物（如利多卡因或苯妥英鈉）治療（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）[80, 90]。Ⅰb 類藥物可與Ⅰa 或Ⅰc 類抗心律失常藥物競爭結合鈉通道，并且與Ⅰa 或Ⅰc 類藥物相比能更快地解離，故不會抑制心肌細胞 0 期去極化。已有較多研究報道利多卡因或苯妥英鈉治療 TCA 過量引起的寬 QRS 波心動過速[90]，這是繼碳酸氫鈉之后的二線抗心律失常藥物[91]。
對于常規治療措施無效的危及生命的 TCA 中毒，2023 年 AHA 指南推薦可考慮使用 ILE 進行治療（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）[44]。鑒于大多數鈉通道阻滯劑具有高脂溶性，一些研究提出了使用 ILE 治療由Ⅰa 和Ⅰc 類鈉通道阻滯劑中毒引起的心律失常[81, 90]。然而，ILE 的臨床療效并不穩定且尚未明確。盡管有報道指出，使用 ILE 后患者的中毒癥狀有所改善，甚至成功救治了由 TCA 中毒導致心臟驟停的患者[92-93]，但另有研究則表明，ILE 在治療 TCA 中毒引起的低血壓和心律失常方面并未顯示出明顯益處[94]。因此，在使用 ILE 治療鈉通道阻滯劑中毒時，應謹慎評估其潛在效果與風險。
對于使用碳酸氫鈉和其他抗休克治療措施均無效的由鈉通道阻滯劑中毒引起的難治性心源性休克，2023 年 AHA 指南推薦采用體外生命支持技術，如 VA-ECMO 進行治療（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）[95-97]。
5 結語
在前期指南解析的基礎上，本文進一步解讀了 2023 年 AHA 指南中心血管系統藥物所致中毒的相關推薦建議。通過對指南中現有循證醫學證據及相關毒理/藥理文獻的綜合分析，本文詳細闡述了該指南中多種具有心臟毒性藥物中毒的處理策略，涵蓋從初步的生命維持到特異性解毒治療的全方位干預路徑，以期提升中毒心臟損傷的精細化救治水平。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
心血管藥物中毒是導致心臟驟停和心血管系統危重癥的重要原因之一，其中 β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker, CCB）、地高辛等強心苷類以及鈉通道阻滯劑等藥物的心臟毒性尤為值得臨床醫生重視。這些藥物在過量或不當使用時，可能引發嚴重的心律失常、低血壓甚至心臟驟停，對患者的生命構成嚴重威脅。美國心臟協會（American Heart Association, AHA）于 2023 年 9 月 18 日在 Circulation 雜志發表了中毒導致心臟驟停及心臟危重癥患者的臨床管理指南（以下簡稱“2023 年 AHA 指南”）[1]。鑒于該指南對臨床診療的指導作用，我們根據藥物毒性作用不同，將其分為 3 個部分進行了詳細解讀。在先前的文章《2023 年美國心臟協會中毒所致心臟驟停及心臟危重癥管理指南解讀（一）：神經系統毒性物質中毒的管理》中，我們深入剖析了由多類藥物所引發的神經系統中毒問題[2]。本文為解讀的第 2 部分，我們將結合文獻對該指南中心臟毒性物質中毒相關的建議進行解讀，聚焦于 β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、地高辛等強心苷類以及鈉通道阻滯劑等藥物誘發心臟毒性的臨床管理，通過詳細分析這些藥物的心臟毒性機制、臨床表現以及相應的治療策略，旨在為臨床醫生提供全面的參考和指導，以優化心血管藥物中毒患者的救治流程，提高救治成功率，降低病死率。
1 β 受體阻滯劑
β 受體阻滯劑可與 β 腎上腺素能受體結合，非競爭性阻斷交感神經系統中內源性兒茶酚胺的激動作用[3-5]，從而調節心率、心肌收縮力[6-7]。過量攝入 β 受體阻滯劑不僅可以拮抗心臟 β 腎上腺素能受體，降低心肌收縮力和心率，減少心臟輸出量，同時還拮抗 α1 腎上腺素受體，導致外周血管擴張，從而引發嚴重的低血壓[8]。由于缺乏特效解毒劑，目前對 β 受體阻滯劑過量主要圍繞其導致的低血壓、心動過緩、心源性休克等開展針對性治療。
針對 β 受體阻滯劑中毒所致低血壓，2023 年 AHA 指南建議：首選血管升壓藥治療（推薦級別 1 級；證據水平 C-LD 級）；若出現血管升壓藥物抵抗，可聯合使用大劑量胰島素（推薦級別 1 級；證據水平 B-NR 級）；此外，由 β 受體阻滯劑中毒引起的低血壓或心動過緩，建議使用胰高血糖素，先靜脈注射達到負荷劑量，隨后進行持續輸注（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。
雖然血管升壓藥為治療 β 受體阻滯劑中毒導致低血壓的首選藥物[9]，但往往療效不佳[10]。這與 β1 腎上腺素受體阻滯后產生的心臟抑制有關，因此需改善心肌收縮力以提升血壓。2023 年 AHA 指南建議使用高劑量胰島素或胰高血糖素達到改善心肌收縮力的效果，其機制可能涉及以下幾方面：
Holger 等[11]發表的系列病案報道提示，高劑量胰島素治療可改善 β 受體阻滯劑中毒引起的心源性休克患者的心肌收縮力，減少血管升壓藥使用劑量。該效應的機制目前尚不明確，可能與胰島素的以下作用有關：① 調節線粒體功能，從而抑制心肌細胞凋亡，減輕心肌損傷[12]。② 調節心臟以葡萄糖作為主要的能量底物，降低心肌氧耗。生理狀態下，心臟的主要能量來源是脂肪酸 60%～70%、葡萄糖 20%、乳酸 10%，因為單個脂肪分子釋放的能量更多，但脂肪酸為底物的耗氧量也比葡萄糖多 12%[13]。在供血不足的情況下，胰島素可以將脂肪酸在底物中的比例降到 20%，主要以葡萄糖為底物，從而減少心肌氧耗，提高心臟效率。③ 增加核糖體的生物生成和蛋白質合成，刺激血管內皮生長因子，促進血管生成，抑制心肌細胞凋亡，促進心肌細胞存活，改善心肌微循環和冠狀動脈阻力，最終有利于心肌細胞收縮和舒張[14]。值得注意的是，血管升壓藥耐受患者停止使用胰島素后，可再次發生低血壓[15-16]。大劑量胰島素治療過程中還需注意糾正胰島素相關的低鉀血癥及低血糖[17]。
最初，胰高血糖素在心臟中的正性肌力作用被認為是釋放儲存的去甲腎上腺素刺激心臟中的 β 腎上腺素受體所致[18]。但隨后的研究證實，胰高血糖素是通過與胰高血糖素受體結合，增加心臟中的環磷酸腺苷，激活蛋白激酶 A 通路，從而產生正性肌力作用，此作用不會被 β 腎上腺素受體拮抗劑阻斷[19]。但目前胰高血糖素改善 β 受體阻滯劑中毒患者血流動力學的有效性證據僅限于動物實驗和病例報道[9, 20-21]，尚需更高等級研究的驗證。
針對 β 受體阻滯劑中毒所致心動過緩，2023 年 AHA 指南在 2020 年《美國心臟協會心肺復蘇和急診心血管護理指南》（以下簡稱“2020 年 AHA 指南”）建議的基礎上，增加 2 條推薦等級為 2b 級、證據水平為 C 級的治療建議：使用阿托品及電起搏治療。但是阿托品的臨床有效性僅在病例報道中證實[19]；而起搏治療效果差異較大，患者心率恢復后仍可存在低血壓，因此需要優化藥物治療方案以改善患者對起搏治療的反應性[9, 22]。
針對嚴重的危及生命安全的 β 受體阻滯劑中毒，2023 年 AHA 指南提出以下建議：使用血液透析治療危重的阿托洛爾或索他洛爾中毒（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）；對于藥物治療無效的伴有心源性休克患者，可合理利用體外生命支持技術，如靜脈-動脈體外膜肺氧合（veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation, VA-ECMO）（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。一項納入 76 項研究的系統評價結果提示，部分因阿托洛爾或索他洛爾中毒并伴有腎功能損害的患者可使用血液透析改善臨床癥狀[23]。有病例報道和觀察性研究指出，對于持續心源性休克患者，行最大支持治療無效時，推薦使用 VA-ECMO[23-25]。
2023 年 AHA 指南不建議使用脂肪乳劑治療危及生命的 β 受體阻滯劑中毒（推薦級別 3 級：無益；證據水平 C-LD 級），因為靜脈注射脂肪乳劑（intravenous lipid emulsion, ILE）不能有效改善 β 受體阻滯劑中毒患者平均動脈壓，且可引起體外膜肺氧合濾器堵塞、胰腺炎等不良反應[26-27]。
2 CCB
臨床實踐中廣泛應用的 CCB 依據其化學結構可分為兩大類：二氫吡啶類與非二氫吡啶類。二氫吡啶類藥物主要作用為促進外周血管舒張，非二氫吡啶類則更顯著地干預心肌收縮功能及心臟電生理傳導過程[28]。值得注意的是，CCB 多設計為緩釋劑型，具有較長的半衰期，這意味著一旦發生中毒，會對循環系統產生顯著負面影響，表現為極端的心動過緩、心肌收縮力減弱以及廣泛的血管擴張，嚴重時可引發心源性休克。
針對 CCB 中毒所引致的心臟危重癥，2023 年 AHA 指南綜合提出 9 項關鍵性建議，相較于 2020 年 AHA 指南，在治療策略上新增阿托品、血管升壓藥物及電起搏療法的推薦。
針對 CCB 中毒引起血壓下降的治療措施，2023 年 AHA 指南建議：使用血管升壓藥物治療 CCB 中毒導致的低血壓（推薦級別 1 級；證據水平 B-NR 級）；在單用血管升壓藥物治療效果不佳時，可給予大劑量胰島素（推薦級別 1 級；證據水平 B-NR 級）、鈣劑（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）或聯合使用以提高心肌收縮力，從而提升血壓；可將胰高血糖素輸注作為附加治療方案（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）。
一項大型回顧性病例研究顯示，使用血管升壓藥物（最常用的是去甲腎上腺素，成人劑量最高可達 100 μg/min）能有效改善低血壓癥狀，明顯提高 CCB 中毒患者的存活率，且缺血并發癥發生率低[29]，但目前對血管升壓藥物種類的選擇尚缺乏循證醫學證據指導。
一些大型病例研究報道指出，大劑量胰島素聯合血管升壓藥物可明顯改善 CCB 中毒患者的低血壓[11, 30-31]。鈣劑可通過改善心臟傳導和心肌收縮力以改善循環，但常常需要聯合其他治療方法[32-34]。關于鈣劑的使用劑量，一項系列病案報道提示，高劑量葡萄糖酸鈣（目標離子鈣濃度達到正常值的 2 倍）比低劑量更有效[32]。對嚴重 CCB 中毒患者，可考慮加用胰高血糖素改善心臟功能，但其治療的有效性目前存在爭議，并可能會導致心率過快等不良反應[35-36]。
對于 CCB 中毒引起的難治性血管擴張性休克，2023 年 AHA 指南指出亞甲藍可作為一種輔助治療藥物（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）。亞甲藍作為一氧化氮合酶抑制劑，可通過收縮血管改善 CCB 中毒所致的低血壓休克。有病例報告指出，對于 CCB（主要是氨氯地平）中毒引起的難治性休克，亞甲藍有輔助治療作用，但療效存在爭議[37]。
對于 CCB 中毒所致難治性心源性休克患者，在其他治療無效的情況下，2023 年 AHA 指南推薦使用 VA-ECMO 治療（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。病例系列報道中，接受 VA-ECMO 治療的這一類患者生存率高達 77%，此時 VA-ECMO 可能是最后的救命稻草[24-25, 38-39]。
而對于 CCB 中毒患者心臟傳導受阻滯后出現伴有血流動力學改變的心動過緩，2023 年 AHA 指南新增推薦：使用阿托品（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）；而針對 CCB 中毒合并難治性心動過緩，該指南推薦使用電起搏治療（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）。雖然阿托品通常作為心動過緩的一線治療藥物，但對于嚴重 CCB 中毒患者可能治療效果有限[40]。因此，除藥物治療外，多個病例報告描述在 CCB 中毒后存在心動過緩和血流動力學不穩定的患者中使用電起搏治療，但其有效性需要更多循證證據[29, 40-42]。在此基礎上該指南對電起搏治療的適用范圍作出進一步說明：對于存在明顯血流動力學障礙的心動過緩患者，起搏治療可能是合理的；但對于完全房室傳導阻滯或血管擴張性休克的患者，起搏治療效果不佳[40]。
2023 年 AHA 指南不推薦常規使用 ILE 治療 CCB 中毒（推薦級別 3 級：無益；證據水平：C-LD 級）。由于 ILE 可增加血脂水平，從而增加脂溶性藥物從胃腸道的吸收效率，這可能會加重 CCB 口服的中毒[43-44]。
3 地高辛及相關強心苷類藥物
目前強心苷類藥物中毒仍時有發生，臨床表現為高鉀血癥和各種類型的心律失常，這與使用過量、意外攝入、藥物的相互作用以及腎臟清除減少等原因有關。該類藥物主要是通過抑制心肌細胞膜上的鈉-鉀 ATP 酶，引起細胞內外離子水平變化（細胞內鈉、鈣濃度增加，細胞外鉀濃度升高），導致心肌收縮力增加和高鉀血癥，進而影響心臟傳導系統，誘發多種類型的心律失常，包括室性期前收縮、房室結阻滯、室性心動過速、心室顫動、心動過緩和心臟停搏等[45-48]。
對于強心苷藥物中毒，2023 年 AHA 指南強烈推薦首選地高辛特異性抗體片段（digoxin-Fab）治療地高辛和地高辛類強心苷藥物中毒（推薦級別 1 級；證據水平 B-NR 級）。此外，該指南還推薦地高辛特異性抗體片段用于治療由蟾蜍毒素和黃花夾竹桃引起的中毒（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。然而，由于目前僅有一些個案報道證明其有效性[49-53]，故對于使用地高辛特異性抗體片段治療除地高辛、洋地黃苷、蟾蜍毒素和黃花夾竹桃之外的心臟苷類藥物中毒，該指南的推薦級別較低（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）。
地高辛抗體 Fab 片段與地高辛特異結合，解除地高辛與鈉泵的結合并使之失活。此藥可通過裂解綿羊抗地高辛抗體免疫球蛋白制造，已成功應用于地高辛類藥物中毒治療[54-55]。系統性綜述表明，使用地高辛抗體 Fab 治療危及生命的心律失常有效率為 50%～90%，大多數情況下心律失常在 30～45 min 內緩解[56-63]。有觀察性研究報告顯示，經地高辛抗體 Fab 治療生存率達 54%[57]。在一項隨機對照試驗中，地高辛抗體 Fab 對血流動力學穩定的洋地黃中毒患者也具有良好的效果[64]。
對于地高辛和其他心臟苷類藥物中毒引起的緩慢性心律失常，2023 年 AHA 指南新增一條推薦：在免疫治療延遲或等待地高辛抗體 Fab 發揮作用前，可使用阿托品注射（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）或電起搏治療（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）。但使用阿托品的臨床有效性僅在一些病例報告中證實，且效果不統一[65-67]。另有報道指出，經靜脈起搏可將強心苷類中毒患者的病死率從 20% 降到 13%[68-73]。但這些報道在討論中均指出，此兩種措施的療效尚需高等級的循證醫學證據來證實。
而對于強心苷類藥物引起的快速室性心律失常，2023 年 AHA 指南推薦：在維持血鉀正常的前提下，可考慮優先使用利多卡因、苯妥英鈉或溴芐胺等藥物治療，直到使用地高辛抗體 Fab（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）。但這些藥物的療效各不相同[66, 74-76]，也均沒有高質量的隊列研究或隨機試驗證據。由于溴芐胺可引起一系列嚴重的副作用（低血壓、惡心、嘔吐等），在有更優藥物替代的情況下，該藥目前已很少生產上市[77]。
2023 年 AHA 指南明確指出，不推薦使用血液凈化方案（包括血液透析、血液濾過、血液灌流或血漿置換）來治療地高辛中毒（推薦級別 3 級：無益；證據水平 B-NR 級）。最近的一項系統評價揭示，地高辛由于其廣泛的組織分布容積，難以通過體外治療手段有效清除[78]，這進一步質疑了血液凈化在此類藥物中毒治療中的有效性。
4 鈉通道阻滯劑
2023 年 AHA 指南本節聚焦于鈉通道阻滯劑，主要涵蓋Ⅰa 和Ⅰc 類抗心律失常藥物以及三環類或四環類抗抑郁藥（tricyclic or tetracyclic antidepressant, TCA）。為便于理解，以下仍簡稱這些藥物為“鈉通道阻滯劑”。這些藥物通過減緩心肌細胞的去極化速率，延遲動作電位的起始相，從而影響心臟的傳導速度。當中毒發生時，這些變化可引發多種類型的心律失常。在嚴重中毒情況下，它們還可能降低心肌收縮力，影響心臟泵血功能，甚至導致心臟驟停。對于其他具有類似Ⅰb 類抗心律失常藥物藥理作用的鈉通道阻滯劑，如局部麻醉藥，以及毒性反應獨特的可卡因中毒，該指南分別在第 9 部分和第 6 部分進行了詳細討論。值得注意的是，由于氯喹和羥氯喹在北美地區使用頻率極低，因此并未納入該指南的討論范圍。
對于鈉通道阻滯劑中毒引起的危及生命的心臟毒性，2023 年 AHA 指南建議：① 推薦使用碳酸氫鈉治療 TCA 中毒引起的危及生命的心臟毒性（推薦級別 1 級；證據水平 B-NR 級）；② 合理使用碳酸氫鈉治療由非 TCA 的鈉通道阻滯劑中毒引起的危及生命的心臟毒性（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）。
鈉通道阻滯劑所致心律失常常伴有血壓下降和 pH 值降低，多中心臨床研究證實碳酸氫鈉可通過提高 pH 值和提升細胞外鈉，治療 TCA 中毒[79-81]。其機制不明[79, 81-83]，可能與以下原因有關：堿化血液有利于降低 TCA 藥物的活性；高鈉增加心肌細胞膜上的電化學梯度，可減輕 TCA 誘導的鈉通道阻斷效應[82, 84]。在使用碳酸氫鈉的過程中，應監測和糾正低鉀[85]，避免出現高鈉血癥（血清鈉>155 mmol/L）和堿中毒（血清 pH>7.55）等[86-88]。一旦發生堿中毒可通過調整插管患者的呼吸參數來糾正[89]。
對于Ⅰa 和Ⅰc 類鈉通道阻滯劑中毒引起的心律失常，2023 年 AHA 指南指出：使用Ⅰb 類抗心律失常藥物（如利多卡因或苯妥英鈉）治療（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）[80, 90]。Ⅰb 類藥物可與Ⅰa 或Ⅰc 類抗心律失常藥物競爭結合鈉通道，并且與Ⅰa 或Ⅰc 類藥物相比能更快地解離，故不會抑制心肌細胞 0 期去極化。已有較多研究報道利多卡因或苯妥英鈉治療 TCA 過量引起的寬 QRS 波心動過速[90]，這是繼碳酸氫鈉之后的二線抗心律失常藥物[91]。
對于常規治療措施無效的危及生命的 TCA 中毒，2023 年 AHA 指南推薦可考慮使用 ILE 進行治療（推薦級別 2b 級；證據水平 C-LD 級）[44]。鑒于大多數鈉通道阻滯劑具有高脂溶性，一些研究提出了使用 ILE 治療由Ⅰa 和Ⅰc 類鈉通道阻滯劑中毒引起的心律失常[81, 90]。然而，ILE 的臨床療效并不穩定且尚未明確。盡管有報道指出，使用 ILE 后患者的中毒癥狀有所改善，甚至成功救治了由 TCA 中毒導致心臟驟停的患者[92-93]，但另有研究則表明，ILE 在治療 TCA 中毒引起的低血壓和心律失常方面并未顯示出明顯益處[94]。因此，在使用 ILE 治療鈉通道阻滯劑中毒時，應謹慎評估其潛在效果與風險。
對于使用碳酸氫鈉和其他抗休克治療措施均無效的由鈉通道阻滯劑中毒引起的難治性心源性休克，2023 年 AHA 指南推薦采用體外生命支持技術，如 VA-ECMO 進行治療（推薦級別 2a 級；證據水平 C-LD 級）[95-97]。
5 結語
在前期指南解析的基礎上，本文進一步解讀了 2023 年 AHA 指南中心血管系統藥物所致中毒的相關推薦建議。通過對指南中現有循證醫學證據及相關毒理/藥理文獻的綜合分析，本文詳細闡述了該指南中多種具有心臟毒性藥物中毒的處理策略，涵蓋從初步的生命維持到特異性解毒治療的全方位干預路徑，以期提升中毒心臟損傷的精細化救治水平。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。