引用本文： 吳雨寬, 白浪, 劉妍蘭, 韓潛, 劉俏男, 艾義翔, 徐美光, 溫暖洋, 單智偉, 尹戰海. 鎂及鎂合金植入物在運動醫學中的應用研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2024, 38(3): 380-386. doi: 10.7507/1002-1892.202401072 復制
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運動醫學是一門研究運動所致損傷的診斷、治療、康復和預防的臨床學科，運動損傷主要為軟組織（如韌帶、肌腱和軟骨）損傷[1-2]。目前，此類損傷通常采用關節鏡技術以及使用界面螺釘、帶線錨釘和內紐扣帶袢鈦板等植入物治療。上述植入物主要由不銹鋼、鈦合金和人工合成聚合物等材料制備，用于修復重建運動損傷存在愈合時間長、并發癥較多等不足。為此，近年學者們對植入物材料進行了一系列研究，以期優化植入物性能，加快損傷恢復，減少并發癥的發生。
鎂及鎂合金作為一種制造植入物的新型材料，獲得了大量關注。鎂是一種生物降解金屬，具有良好生物相容性和安全性，彈性模量接近天然骨，同時在體內降解釋放的鎂離子有助于組織再生[3-4]。目前已有鎂及鎂合金植入物用于創傷骨科、心血管內科治療的臨床研究報道，初步應用結果顯示其滿足臨床使用安全標準且治療效果優于現有其他材料制造的同類產品[5-6]，但尚無用于修復重建運動損傷的臨床研究報道。現對鎂及鎂合金植入物在運動醫學中的應用研究進展進行綜述，為其用于臨床運動損傷修復重建提供參考。
1 運動損傷修復重建特點
1.1 修復重建解剖基礎
運動醫學重點關注肌腱、韌帶和軟組織損傷，這些損傷的解剖學特征是腱-骨界面損傷[1]，因此盡可能修復重建并恢復腱-骨界面功能是治療首要目標。腱-骨界面位于肌腱在骨骼附著點處，由一系列高度特異性排列的纖維結構組成，其作用是傳導從軟組織至骨的機械應力[7]。腱-骨界面有纖維軟骨性和纖維性兩種類型。纖維軟骨性腱-骨界面包括岡上肌腱在肱骨大結節的止點和跟腱在跟骨的止點等，傳統觀點認為沿力施加方向可將其分為結構分明的4層，分別為肌腱、未鈣化的纖維軟骨、鈣化纖維軟骨和骨骼，兩側的肌腱和骨組織主要由Ⅰ型膠原構成，而纖維軟骨主要由Ⅱ型膠原構成[8]；但隨著表征技術發展，越來越多證據表明該腱-骨界面實際為組成、結構和功能逐漸過渡的結構，并無顯著分界[8-9]。纖維性腱-骨界面包括三角肌腱在肱骨的止點和大收肌腱在股骨粗線的止點等，由單層鈣化纖維結締組織構成[8]。人體中大多為纖維軟骨性腱-骨界面，其足跡區域面積更小，因此纖維軟骨性腱-骨界面損傷多于纖維性腱-骨界面，故目前臨床診治的運動損傷主要是纖維軟骨性腱-骨界面[7-8, 10-11]。
腱-骨界面主要修復重建方法包括縫線修復受損軟組織、借助植入物使用自體或同種異體組織重建兩類。腱-骨界面愈合質量決定了運動損傷的治療效果，愈合是一個涉及多種組分和細胞的復雜動態過程，通常可以分為炎性滲出、纖維增生和改造重塑3個階段[1, 12]。其中，炎性滲出需要1～2周，主要為細胞因子釋放和炎癥細胞聚集；纖維增生需要3個月，主要為成纖維細胞增殖并合成細胞外基質；改造重塑往往持續1年以上，主要涉及細胞外基質的重塑。
1.2 修復重建植入物
運動醫學相關手術中使用的植入物包括界面螺釘、帶線錨釘和內紐扣帶袢鈦板等。傳統植入物主要選擇以不銹鋼和鈦為代表的不可吸收金屬制備，具有出色的機械強度和耐腐蝕性且成本相對較低，但存在以下缺點[1, 13-14]：① 彈性模量與天然骨不匹配，會由于“應力屏蔽”效應引起植入物周圍骨質疏松與骨消融，遠期可能導致植入物滑落；② 生物相容性較差，不利于骨整合；③ 影像學檢查會產生金屬偽影，不利于術后隨訪；④ 植入體內時間較長，可能刺激軟組織，引發疼痛和不適。
針對不可吸收金屬植入物的缺點，學者們研制出人工合成聚合物，包括不可吸收及可吸收兩種類型。其中，不可吸收聚合物包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚醚醚酮等，可吸收聚合物包括聚乳酸（polylactic acid，PLA）、聚乙醇酸和聚己內酯等。人工合成聚合物解決了影像學檢查金屬偽影以及產生“應力屏蔽”效應相關并發癥的問題，目前臨床上大多使用以其制作的植入物[15]。但是上述材料仍存在不足：① 聚醚醚酮存在生物惰性，不具備良好骨整合能力，植入體內后有毒殘留單體和磨損顆粒，不利于組織愈合；同時，不可吸收植入物存在需二次手術取出的可能[13, 16]。② PLA生物相容性較差，降解過程中會產生酸性產物影響正常機體微環境，且降解速率難以控制，同時單體D-乳酸不參與人體代謝[17]，過量降解有潛在毒性[1]；PLA-羥基乙酸共聚物機械強度差，誘導骨整合能力欠佳[1]。有研究將不同種類單體聚合加工為植入物，但也存在局限性。例如，將PLA和聚乙醇酸與碳酸酯混合制成聚乳酸碳酸酯，以其制備的植入物植入體內后可導致滑膜炎和膝關節腫脹，且降解模式難以預測[18]。此外，可吸收聚合物存在不可控吸收行為，有報道其可導致骨道擴大和囊腫形成等并發癥[19]。因此，目前臨床運動損傷治療中使用的植入物材料有待進一步改良。
2 鎂及鎂合金植入物優勢
2.1 機械性能
純鎂彈性模量為41 GPa、鎂合金為35～69 GPa，與天然骨皮質（7～30 GPa）接近，有助于減少植入物與骨界面負載傳遞過程中的“應力屏蔽”，減少植入物周圍骨量下降，防止繼發損傷[13, 20]。同時鎂和鎂合金材料密度與天然骨皮質相近，可模擬天然骨力學性能，為其提供理想支撐[20-23]。一項有限元分析對比了鈦和鎂植入物周圍骨組織的應力分布，鎂植入物組等效應力分布高于鈦植入物組，減小了植入物與骨界面負載傳遞過程中的“應力屏蔽”[13]。
2.2 生物安全性
鎂是人體必需元素之一，作為人體內第4大常見金屬元素，參與數百種生化反應，對人體生理活動至關重要[14]。鎂攝入過量不會對健康個體有負面影響，鎂離子可通過循環系統運輸并迅速通過尿液和糞便排出體外，不會產生不良反應[14]。相關動物實驗和臨床試驗證明了鎂和鎂合金材料的生物安全性[5, 24-26]，提示其用于臨床運動損傷修復重建安全。
2.3 促進腱-骨界面愈合能力
腱-骨界面及其周圍微環境是一個復雜的有機系統，由多種干細胞、成骨細胞、破骨細胞、肌腱細胞、成纖維細胞和免疫細胞等組成，它們的增殖分化受細胞外基質中各類生長因子、陰離子和陽離子的調控，在許多運動損傷動物模型中，鎂離子展示出促腱-骨界面愈合能力。Chen等[27]使用具有鎂離子緩釋功能的水凝膠修復兔肩袖損傷模型，結果顯示鎂離子可以增強BMSCs黏附和遷移，并促進其向軟骨分化以及增強腱-骨界面的愈合。Wang等[26]使用純鎂界面螺釘進行前交叉韌帶重建，界面螺釘在動物體內降解釋放的鎂離子通過增強移植物周圍的纖維組織礦化來促進肌腱移植物與骨整合。Cheng等[28-29]開展了使用純鎂界面螺釘行兔前交叉韌帶重建的系列實驗，結果顯示界面螺釘降解產生的鎂離子通過刺激腱-骨界面處的BMP-2和VEGF表達，促進肌腱移植物與骨骼之間的纖維軟骨過渡區再生；同時鎂離子可通過選擇性激活AKT1和PI3K/AKT途徑促進巨噬細胞表型轉化為M2型，抑制炎癥反應，促進腱-骨界面愈合。因此，鎂離子可能通過促進修復細胞的增殖分化和抑制炎癥細胞的過度炎癥反應來促進腱-骨界面愈合。相比之下，目前臨床常用的人工合成聚合物生物活性低[1]，遠不及鎂和鎂合金材料促腱-骨界面愈合能力。見表1。
表1
運動損傷治療中常用植入物材料和天然骨生物力學特性比較
Table1.
Comparison of mechanical properties between common sports medicine implants materials and natural bones
3 在各部位運動損傷應用研究進展
3.1 肩關節
運動醫學中肩部損傷主要累及肩袖和盂唇，修復重建主要使用帶線錨釘或骨釘將斷裂的肌腱和軟骨固定到骨組織上。
帶線錨釘的出現對肩關節鏡手術產生了革命性影響，其能對軟組織（肌腱和韌帶）與骨骼進行簡單而高效的固定，目前已經成為肩部損傷修復重建的主要植入物[38]。帶線錨釘主要功能是將軟組織固定在適當位置，并在生理愈合完成之前保持其位置，不出現松動或過度張力。理想的帶線錨釘應易于操作、滿足固定力學要求以及可吸收材料在分解過程中不產生不良反應[39]。 現階段對于鎂和鎂合金帶線錨釘僅有初步探索。Chen等[40]使用高純度鎂帶線錨釘修復綿羊肩袖損傷，術后12周組織學檢查顯示腱-骨界面愈合良好，無局部炎癥反應，無肝、腎毒性，盡管帶線錨釘降解產物氫氣在錨釘周圍堆積后會產生一定氣隙，但對植入物固定和腱-骨界面愈合無負面影響。Ma等[41]研究結果顯示鎂合金帶線錨釘在大鼠腱-骨界面愈合過程中未發生失效，且術后愈合組織的生物力學強度優于鈦合金錨釘。一項鎂合金帶線錨釘的有限元分析表明，鎂合金材料制造的帶線錨釘可以減小植入物與骨之間的界面應力，提高固定穩定性[42]。除帶線錨釘之外，也有學者探索使用含鎂的組織工程材料修復肩部損傷。Chen等[27, 43]設計了負載鎂離子的水凝膠并修復兔肩袖損傷模型，結果顯示該水凝膠發揮了抗炎和促細胞分化作用，顯著促進腱-骨界面的纖維軟骨再生和提高再生組織的生物力學強度。
除了上述常見的肩袖撕裂，Bockmann等[44]嘗試在Latarjet手術（切開行喙突截骨移位固定）中使用MAGNEZIX鎂合金骨釘治療復發性肩關節前脫位，但尸體生物力學研究發現骨釘存在斷裂風險。
目前鎂和鎂合金植入物用于肩部運動損傷相關研究獲得了積極結果，但臨床前研究較少，未來還需要更多、更系統的臨床前研究探討其臨床應用可行性，以推進該類植入物的臨床轉化。
3.2 膝關節
運動醫學中膝關節損傷主要累及交叉韌帶和半月板，關節鏡手術中主要使用界面螺釘、內紐扣帶袢鈦板和橫穿釘等方式固定重建的交叉韌帶，使用半月板箭和縫線等修復半月板。
在交叉韌帶損傷，尤其是前交叉韌帶損傷中，界面螺釘已成為主要固定方式之一。界面螺釘是一種擠壓固定裝置，依賴螺釘上的螺紋擠壓來固定移植物。大量研究顯示鎂及鎂合金界面螺釘具有極大臨床應用潛力。Song等[45]在尸體標本使用高純度鎂界面螺釘固定前交叉韌帶移植物，生物力學測試顯示高純度鎂界面螺釘與臨床使用的PLA界面螺釘具有相同初始機械穩定性；Wang等[26, 46]和Cheng等[28-29]開展的高純度鎂界面螺釘固定新西蘭白兔前交叉韌帶移植物系列實驗顯示，該界面螺釘能加速腱-骨界面愈合，并在前交叉韌帶移植物愈合過程中提供了足夠強度的固定，無螺釘斷裂和不良反應發生。Wang等[47]另一項使用Mg-6Zn-0.5Sr鎂合金界面螺釘和Diekmann等[48]使用MgYREZr鎂合金界面螺釘固定前交叉韌帶移植物的動物實驗也獲得類似結果。除界面螺釘之外，還有其他用于交叉韌帶修復重建的鎂和鎂合金植入物研究報道。Fu等[49]使用ZK60鎂合金橫穿釘進行了犬前交叉韌帶重建實驗，結果表明該橫穿釘有誘導新骨生長并促進腱-骨愈合的作用，具有用于前交叉韌帶重建的潛在價值。
半月板撕裂也是膝關節常見運動損傷，部分患者需要手術修復。目前，臨床修復方法包括采用縫線由內向外或由外向內縫合，以及使用基于縫線的半月板縫合系統和半月板箭、半月板鏢、半月板螺釘等植入物以全內方法修復[50-52]。Zhang等[53]使用高純度鎂縫線由外向內縫合修復兔半月板，發現通過鎂離子對于滑液來源MSCs的招募，能促進半月板組織再生和減少軟骨退化。全內修復方法中，半月板箭、半月板鏢或半月板螺釘為PLA等可吸收材料制造，尚無鎂和鎂合金制造研究，而且由于上述植入物會引起滑膜炎和軟骨損傷等，已逐漸退出市場，目前以半月板縫合系統為主[52]。也有學者探索使用含鎂的組織工程材料修復半月板損傷。Sun等[54]采用3D打印技術制備的半月板支架具有鎂離子緩釋功能，在兔半月板損傷模型中，半月板支架緩釋的鎂離子可促進干細胞遷移并增強血管生成。Liu等[55]制備的含磷酸銨鎂的水凝膠在體外可促進細胞遷移，并上調成骨和成血管相關基因的表達。
鎂和鎂合金植入物在膝關節運動損傷治療中具有較大臨床轉化前景，尤其針對交叉韌帶的損傷，已有大量臨床前研究驗證了其降解速度和機械強度滿足臨床交叉韌帶修復重建要求。針對半月板損傷修復的研究較少，還需更多臨床前研究來驗證其可行性。
4 臨床轉化挑戰及解決策略
4.1 鎂及鎂合金的降解
純鎂的標準電極電勢（?2.372 V）小于氫氣（0 V），可以在水溶液中自發發生氧化還原，變成鎂離子并釋放氫氣，而氫氣在植入物周圍堆積會形成氣隙，抑制細胞遷移、黏附和組織修復[20]。同時植入物降解也會導致固定強度下降，因此需要減緩鎂及鎂合金植入物的降解速率。
鎂的合金化是最早也是應用最廣泛的減緩降解速率策略，但是需要合理選擇合金元素并優化成分設計。例如，鎂-鋅和鎂-鈣合金因為金屬之間發生的電化學反應會導致耐腐蝕性降低，但是在鎂-鈣合金中添加適當鋅后，由于第2相腐蝕電位變化而增強了耐腐蝕性能[13]；稀土元素也是使用較多的合金元素之一，可以提高合金耐腐蝕性，但是存在潛在毒性[21]。鎂合金相關動物實驗已證實設計合理的鎂合金降解不會干擾組織愈合修復[41, 47-48]。
高純度鎂降解較慢，純度較低的鎂由于存在雜質會發生點蝕反應，加速降解過程，同時會在植入物表面形成無規律分布的小坑，嚴重影響植入物機械強度[13, 56-57]。Xin等[58]通過模擬體內環境中純鎂降解速率，發現純度99.99%鎂降解速率僅為99.9%鎂的10%；Han等[56]使用高純度鎂骨釘固定兔股骨髁骨折，鎂骨釘在體內表現出均一且緩慢的降解，且在愈合階段提供了足夠機械支持。使用高純度鎂制造植入物也是一種減緩降解速率策略，且排除了潛在毒性合金元素帶來的風險。
表面處理也是減緩材料降解速率策略之一，可分為化學涂層、物理沉積和機械處理三類[13]。Xie等[59]發現由于鈣磷石涂層的保護作用，無涂層鎂合金植入物在Hank溶液中降解速率為0.54 mm/年，而有涂層的僅為0.39 mm/年，降低了28%；Yang等[60]發現聚己內酯涂層可以減緩純鎂降解速率，無涂層對照樣品表面表現出了顯著裂紋腐蝕。
4.2 鎂及鎂合金的機械強度
大量研究表明鎂和鎂合金植入物，尤其是純鎂植入物本身機械強度較低，可能不適用于固定強度要求高的損傷，如四肢長骨骨折[13-14, 20, 61]。Wang等[14]報道了純鎂髓內釘固定大鼠股骨干骨折失敗案例。對于鎂和鎂合金植入物在運動醫學中的應用，關鍵在于腱-骨界面愈合，以前交叉韌帶重建為例，植入物固定強度至少需要維持12周才能保證腱-骨界面充分重建[62]，而對于一般骨折中骨與骨界面的愈合，其固定強度僅需維持4周[25]，因此運動醫學中對于植入物固定強度要求較高。Chen等[40]開展的高純度鎂帶線錨釘修復綿羊肩袖損傷實驗，術后12周內帶線錨釘展現出了良好固定強度，無斷裂發生；Cheng等[28]使用純鎂界面螺釘行兔前交叉韌帶重建，界面螺釘在術后12周內無斷裂，術后功能恢復良好。上述研究結果提示，鎂和鎂合金植入物的機械強度能滿足運動損傷修復重建的力學要求。
目前已有多種加強鎂和鎂合金材料機械強度的策略。鎂的合金化可以提高機械強度，簡單的二元鎂合金（包括鎂-鋅、鎂-鈣和鎂-銀）即能顯著提高機械強度，但許多鎂合金的降解過快，需要在兩者之間找到平衡點或優化合金成分設計[13]；多種表面處理方法如表面機械研磨處理、微弧氧化等也可以提高機械強度[14]。
5 總結與展望
目前，鎂與鎂合金植入物用于運動損傷修復重建體外及動物實驗獲得了滿意結果，尤其針對常見的前交叉韌帶撕裂和肩袖損傷等。與臨床常用的人工聚合物植入物相比，采用鎂與鎂合金制備的植入物具有無有害降解產物以及降解過程產生的鎂離子可以促進腱-骨界面愈合優勢。但目前尚無相關臨床研究報道，其臨床轉化還需解決機械強度和降解行為問題，合金化和表面處理是具有潛力的解決方案。
此外，鎂與鎂合金植入物臨床應用前還需要大規模生物安全性測試，尤其針對代謝清除能力下降的慢性肝、腎功能損傷患者，以進一步確定其適用對象和范圍；同時可以考慮設計鎂和鎂合金與人工合成聚合物的復合植入物，將前者促腱-骨界面愈合能力和后者可控降解速率結合，實現優勢互補。隨著更多針對鎂和鎂合金材料的研究開展，鎂和鎂合金植入物有望在運動醫學實現臨床轉化。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點和報道
作者貢獻聲明 吳雨寬：論文構思及設計、文獻檢索、論文撰寫；白浪、劉妍蘭、韓潛、劉俏男、艾義翔、徐美光、溫暖洋：文獻檢索、論文審校；單智偉、尹戰海：論文審校
運動醫學是一門研究運動所致損傷的診斷、治療、康復和預防的臨床學科，運動損傷主要為軟組織（如韌帶、肌腱和軟骨）損傷[1-2]。目前，此類損傷通常采用關節鏡技術以及使用界面螺釘、帶線錨釘和內紐扣帶袢鈦板等植入物治療。上述植入物主要由不銹鋼、鈦合金和人工合成聚合物等材料制備，用于修復重建運動損傷存在愈合時間長、并發癥較多等不足。為此，近年學者們對植入物材料進行了一系列研究，以期優化植入物性能，加快損傷恢復，減少并發癥的發生。
鎂及鎂合金作為一種制造植入物的新型材料，獲得了大量關注。鎂是一種生物降解金屬，具有良好生物相容性和安全性，彈性模量接近天然骨，同時在體內降解釋放的鎂離子有助于組織再生[3-4]。目前已有鎂及鎂合金植入物用于創傷骨科、心血管內科治療的臨床研究報道，初步應用結果顯示其滿足臨床使用安全標準且治療效果優于現有其他材料制造的同類產品[5-6]，但尚無用于修復重建運動損傷的臨床研究報道。現對鎂及鎂合金植入物在運動醫學中的應用研究進展進行綜述，為其用于臨床運動損傷修復重建提供參考。
1 運動損傷修復重建特點
1.1 修復重建解剖基礎
運動醫學重點關注肌腱、韌帶和軟組織損傷，這些損傷的解剖學特征是腱-骨界面損傷[1]，因此盡可能修復重建并恢復腱-骨界面功能是治療首要目標。腱-骨界面位于肌腱在骨骼附著點處，由一系列高度特異性排列的纖維結構組成，其作用是傳導從軟組織至骨的機械應力[7]。腱-骨界面有纖維軟骨性和纖維性兩種類型。纖維軟骨性腱-骨界面包括岡上肌腱在肱骨大結節的止點和跟腱在跟骨的止點等，傳統觀點認為沿力施加方向可將其分為結構分明的4層，分別為肌腱、未鈣化的纖維軟骨、鈣化纖維軟骨和骨骼，兩側的肌腱和骨組織主要由Ⅰ型膠原構成，而纖維軟骨主要由Ⅱ型膠原構成[8]；但隨著表征技術發展，越來越多證據表明該腱-骨界面實際為組成、結構和功能逐漸過渡的結構，并無顯著分界[8-9]。纖維性腱-骨界面包括三角肌腱在肱骨的止點和大收肌腱在股骨粗線的止點等，由單層鈣化纖維結締組織構成[8]。人體中大多為纖維軟骨性腱-骨界面，其足跡區域面積更小，因此纖維軟骨性腱-骨界面損傷多于纖維性腱-骨界面，故目前臨床診治的運動損傷主要是纖維軟骨性腱-骨界面[7-8, 10-11]。
腱-骨界面主要修復重建方法包括縫線修復受損軟組織、借助植入物使用自體或同種異體組織重建兩類。腱-骨界面愈合質量決定了運動損傷的治療效果，愈合是一個涉及多種組分和細胞的復雜動態過程，通常可以分為炎性滲出、纖維增生和改造重塑3個階段[1, 12]。其中，炎性滲出需要1～2周，主要為細胞因子釋放和炎癥細胞聚集；纖維增生需要3個月，主要為成纖維細胞增殖并合成細胞外基質；改造重塑往往持續1年以上，主要涉及細胞外基質的重塑。
1.2 修復重建植入物
運動醫學相關手術中使用的植入物包括界面螺釘、帶線錨釘和內紐扣帶袢鈦板等。傳統植入物主要選擇以不銹鋼和鈦為代表的不可吸收金屬制備，具有出色的機械強度和耐腐蝕性且成本相對較低，但存在以下缺點[1, 13-14]：① 彈性模量與天然骨不匹配，會由于“應力屏蔽”效應引起植入物周圍骨質疏松與骨消融，遠期可能導致植入物滑落；② 生物相容性較差，不利于骨整合；③ 影像學檢查會產生金屬偽影，不利于術后隨訪；④ 植入體內時間較長，可能刺激軟組織，引發疼痛和不適。
針對不可吸收金屬植入物的缺點，學者們研制出人工合成聚合物，包括不可吸收及可吸收兩種類型。其中，不可吸收聚合物包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚醚醚酮等，可吸收聚合物包括聚乳酸（polylactic acid，PLA）、聚乙醇酸和聚己內酯等。人工合成聚合物解決了影像學檢查金屬偽影以及產生“應力屏蔽”效應相關并發癥的問題，目前臨床上大多使用以其制作的植入物[15]。但是上述材料仍存在不足：① 聚醚醚酮存在生物惰性，不具備良好骨整合能力，植入體內后有毒殘留單體和磨損顆粒，不利于組織愈合；同時，不可吸收植入物存在需二次手術取出的可能[13, 16]。② PLA生物相容性較差，降解過程中會產生酸性產物影響正常機體微環境，且降解速率難以控制，同時單體D-乳酸不參與人體代謝[17]，過量降解有潛在毒性[1]；PLA-羥基乙酸共聚物機械強度差，誘導骨整合能力欠佳[1]。有研究將不同種類單體聚合加工為植入物，但也存在局限性。例如，將PLA和聚乙醇酸與碳酸酯混合制成聚乳酸碳酸酯，以其制備的植入物植入體內后可導致滑膜炎和膝關節腫脹，且降解模式難以預測[18]。此外，可吸收聚合物存在不可控吸收行為，有報道其可導致骨道擴大和囊腫形成等并發癥[19]。因此，目前臨床運動損傷治療中使用的植入物材料有待進一步改良。
2 鎂及鎂合金植入物優勢
2.1 機械性能
純鎂彈性模量為41 GPa、鎂合金為35～69 GPa，與天然骨皮質（7～30 GPa）接近，有助于減少植入物與骨界面負載傳遞過程中的“應力屏蔽”，減少植入物周圍骨量下降，防止繼發損傷[13, 20]。同時鎂和鎂合金材料密度與天然骨皮質相近，可模擬天然骨力學性能，為其提供理想支撐[20-23]。一項有限元分析對比了鈦和鎂植入物周圍骨組織的應力分布，鎂植入物組等效應力分布高于鈦植入物組，減小了植入物與骨界面負載傳遞過程中的“應力屏蔽”[13]。
2.2 生物安全性
鎂是人體必需元素之一，作為人體內第4大常見金屬元素，參與數百種生化反應，對人體生理活動至關重要[14]。鎂攝入過量不會對健康個體有負面影響，鎂離子可通過循環系統運輸并迅速通過尿液和糞便排出體外，不會產生不良反應[14]。相關動物實驗和臨床試驗證明了鎂和鎂合金材料的生物安全性[5, 24-26]，提示其用于臨床運動損傷修復重建安全。
2.3 促進腱-骨界面愈合能力
腱-骨界面及其周圍微環境是一個復雜的有機系統，由多種干細胞、成骨細胞、破骨細胞、肌腱細胞、成纖維細胞和免疫細胞等組成，它們的增殖分化受細胞外基質中各類生長因子、陰離子和陽離子的調控，在許多運動損傷動物模型中，鎂離子展示出促腱-骨界面愈合能力。Chen等[27]使用具有鎂離子緩釋功能的水凝膠修復兔肩袖損傷模型，結果顯示鎂離子可以增強BMSCs黏附和遷移，并促進其向軟骨分化以及增強腱-骨界面的愈合。Wang等[26]使用純鎂界面螺釘進行前交叉韌帶重建，界面螺釘在動物體內降解釋放的鎂離子通過增強移植物周圍的纖維組織礦化來促進肌腱移植物與骨整合。Cheng等[28-29]開展了使用純鎂界面螺釘行兔前交叉韌帶重建的系列實驗，結果顯示界面螺釘降解產生的鎂離子通過刺激腱-骨界面處的BMP-2和VEGF表達，促進肌腱移植物與骨骼之間的纖維軟骨過渡區再生；同時鎂離子可通過選擇性激活AKT1和PI3K/AKT途徑促進巨噬細胞表型轉化為M2型，抑制炎癥反應，促進腱-骨界面愈合。因此，鎂離子可能通過促進修復細胞的增殖分化和抑制炎癥細胞的過度炎癥反應來促進腱-骨界面愈合。相比之下，目前臨床常用的人工合成聚合物生物活性低[1]，遠不及鎂和鎂合金材料促腱-骨界面愈合能力。見表1。
表1
運動損傷治療中常用植入物材料和天然骨生物力學特性比較
Table1.
Comparison of mechanical properties between common sports medicine implants materials and natural bones
3 在各部位運動損傷應用研究進展
3.1 肩關節
運動醫學中肩部損傷主要累及肩袖和盂唇，修復重建主要使用帶線錨釘或骨釘將斷裂的肌腱和軟骨固定到骨組織上。
帶線錨釘的出現對肩關節鏡手術產生了革命性影響，其能對軟組織（肌腱和韌帶）與骨骼進行簡單而高效的固定，目前已經成為肩部損傷修復重建的主要植入物[38]。帶線錨釘主要功能是將軟組織固定在適當位置，并在生理愈合完成之前保持其位置，不出現松動或過度張力。理想的帶線錨釘應易于操作、滿足固定力學要求以及可吸收材料在分解過程中不產生不良反應[39]。 現階段對于鎂和鎂合金帶線錨釘僅有初步探索。Chen等[40]使用高純度鎂帶線錨釘修復綿羊肩袖損傷，術后12周組織學檢查顯示腱-骨界面愈合良好，無局部炎癥反應，無肝、腎毒性，盡管帶線錨釘降解產物氫氣在錨釘周圍堆積后會產生一定氣隙，但對植入物固定和腱-骨界面愈合無負面影響。Ma等[41]研究結果顯示鎂合金帶線錨釘在大鼠腱-骨界面愈合過程中未發生失效，且術后愈合組織的生物力學強度優于鈦合金錨釘。一項鎂合金帶線錨釘的有限元分析表明，鎂合金材料制造的帶線錨釘可以減小植入物與骨之間的界面應力，提高固定穩定性[42]。除帶線錨釘之外，也有學者探索使用含鎂的組織工程材料修復肩部損傷。Chen等[27, 43]設計了負載鎂離子的水凝膠并修復兔肩袖損傷模型，結果顯示該水凝膠發揮了抗炎和促細胞分化作用，顯著促進腱-骨界面的纖維軟骨再生和提高再生組織的生物力學強度。
除了上述常見的肩袖撕裂，Bockmann等[44]嘗試在Latarjet手術（切開行喙突截骨移位固定）中使用MAGNEZIX鎂合金骨釘治療復發性肩關節前脫位，但尸體生物力學研究發現骨釘存在斷裂風險。
目前鎂和鎂合金植入物用于肩部運動損傷相關研究獲得了積極結果，但臨床前研究較少，未來還需要更多、更系統的臨床前研究探討其臨床應用可行性，以推進該類植入物的臨床轉化。
3.2 膝關節
運動醫學中膝關節損傷主要累及交叉韌帶和半月板，關節鏡手術中主要使用界面螺釘、內紐扣帶袢鈦板和橫穿釘等方式固定重建的交叉韌帶，使用半月板箭和縫線等修復半月板。
在交叉韌帶損傷，尤其是前交叉韌帶損傷中，界面螺釘已成為主要固定方式之一。界面螺釘是一種擠壓固定裝置，依賴螺釘上的螺紋擠壓來固定移植物。大量研究顯示鎂及鎂合金界面螺釘具有極大臨床應用潛力。Song等[45]在尸體標本使用高純度鎂界面螺釘固定前交叉韌帶移植物，生物力學測試顯示高純度鎂界面螺釘與臨床使用的PLA界面螺釘具有相同初始機械穩定性；Wang等[26, 46]和Cheng等[28-29]開展的高純度鎂界面螺釘固定新西蘭白兔前交叉韌帶移植物系列實驗顯示，該界面螺釘能加速腱-骨界面愈合，并在前交叉韌帶移植物愈合過程中提供了足夠強度的固定，無螺釘斷裂和不良反應發生。Wang等[47]另一項使用Mg-6Zn-0.5Sr鎂合金界面螺釘和Diekmann等[48]使用MgYREZr鎂合金界面螺釘固定前交叉韌帶移植物的動物實驗也獲得類似結果。除界面螺釘之外，還有其他用于交叉韌帶修復重建的鎂和鎂合金植入物研究報道。Fu等[49]使用ZK60鎂合金橫穿釘進行了犬前交叉韌帶重建實驗，結果表明該橫穿釘有誘導新骨生長并促進腱-骨愈合的作用，具有用于前交叉韌帶重建的潛在價值。
半月板撕裂也是膝關節常見運動損傷，部分患者需要手術修復。目前，臨床修復方法包括采用縫線由內向外或由外向內縫合，以及使用基于縫線的半月板縫合系統和半月板箭、半月板鏢、半月板螺釘等植入物以全內方法修復[50-52]。Zhang等[53]使用高純度鎂縫線由外向內縫合修復兔半月板，發現通過鎂離子對于滑液來源MSCs的招募，能促進半月板組織再生和減少軟骨退化。全內修復方法中，半月板箭、半月板鏢或半月板螺釘為PLA等可吸收材料制造，尚無鎂和鎂合金制造研究，而且由于上述植入物會引起滑膜炎和軟骨損傷等，已逐漸退出市場，目前以半月板縫合系統為主[52]。也有學者探索使用含鎂的組織工程材料修復半月板損傷。Sun等[54]采用3D打印技術制備的半月板支架具有鎂離子緩釋功能，在兔半月板損傷模型中，半月板支架緩釋的鎂離子可促進干細胞遷移并增強血管生成。Liu等[55]制備的含磷酸銨鎂的水凝膠在體外可促進細胞遷移，并上調成骨和成血管相關基因的表達。
鎂和鎂合金植入物在膝關節運動損傷治療中具有較大臨床轉化前景，尤其針對交叉韌帶的損傷，已有大量臨床前研究驗證了其降解速度和機械強度滿足臨床交叉韌帶修復重建要求。針對半月板損傷修復的研究較少，還需更多臨床前研究來驗證其可行性。
4 臨床轉化挑戰及解決策略
4.1 鎂及鎂合金的降解
純鎂的標準電極電勢（?2.372 V）小于氫氣（0 V），可以在水溶液中自發發生氧化還原，變成鎂離子并釋放氫氣，而氫氣在植入物周圍堆積會形成氣隙，抑制細胞遷移、黏附和組織修復[20]。同時植入物降解也會導致固定強度下降，因此需要減緩鎂及鎂合金植入物的降解速率。
鎂的合金化是最早也是應用最廣泛的減緩降解速率策略，但是需要合理選擇合金元素并優化成分設計。例如，鎂-鋅和鎂-鈣合金因為金屬之間發生的電化學反應會導致耐腐蝕性降低，但是在鎂-鈣合金中添加適當鋅后，由于第2相腐蝕電位變化而增強了耐腐蝕性能[13]；稀土元素也是使用較多的合金元素之一，可以提高合金耐腐蝕性，但是存在潛在毒性[21]。鎂合金相關動物實驗已證實設計合理的鎂合金降解不會干擾組織愈合修復[41, 47-48]。
高純度鎂降解較慢，純度較低的鎂由于存在雜質會發生點蝕反應，加速降解過程，同時會在植入物表面形成無規律分布的小坑，嚴重影響植入物機械強度[13, 56-57]。Xin等[58]通過模擬體內環境中純鎂降解速率，發現純度99.99%鎂降解速率僅為99.9%鎂的10%；Han等[56]使用高純度鎂骨釘固定兔股骨髁骨折，鎂骨釘在體內表現出均一且緩慢的降解，且在愈合階段提供了足夠機械支持。使用高純度鎂制造植入物也是一種減緩降解速率策略，且排除了潛在毒性合金元素帶來的風險。
表面處理也是減緩材料降解速率策略之一，可分為化學涂層、物理沉積和機械處理三類[13]。Xie等[59]發現由于鈣磷石涂層的保護作用，無涂層鎂合金植入物在Hank溶液中降解速率為0.54 mm/年，而有涂層的僅為0.39 mm/年，降低了28%；Yang等[60]發現聚己內酯涂層可以減緩純鎂降解速率，無涂層對照樣品表面表現出了顯著裂紋腐蝕。
4.2 鎂及鎂合金的機械強度
大量研究表明鎂和鎂合金植入物，尤其是純鎂植入物本身機械強度較低，可能不適用于固定強度要求高的損傷，如四肢長骨骨折[13-14, 20, 61]。Wang等[14]報道了純鎂髓內釘固定大鼠股骨干骨折失敗案例。對于鎂和鎂合金植入物在運動醫學中的應用，關鍵在于腱-骨界面愈合，以前交叉韌帶重建為例，植入物固定強度至少需要維持12周才能保證腱-骨界面充分重建[62]，而對于一般骨折中骨與骨界面的愈合，其固定強度僅需維持4周[25]，因此運動醫學中對于植入物固定強度要求較高。Chen等[40]開展的高純度鎂帶線錨釘修復綿羊肩袖損傷實驗，術后12周內帶線錨釘展現出了良好固定強度，無斷裂發生；Cheng等[28]使用純鎂界面螺釘行兔前交叉韌帶重建，界面螺釘在術后12周內無斷裂，術后功能恢復良好。上述研究結果提示，鎂和鎂合金植入物的機械強度能滿足運動損傷修復重建的力學要求。
目前已有多種加強鎂和鎂合金材料機械強度的策略。鎂的合金化可以提高機械強度，簡單的二元鎂合金（包括鎂-鋅、鎂-鈣和鎂-銀）即能顯著提高機械強度，但許多鎂合金的降解過快，需要在兩者之間找到平衡點或優化合金成分設計[13]；多種表面處理方法如表面機械研磨處理、微弧氧化等也可以提高機械強度[14]。
5 總結與展望
目前，鎂與鎂合金植入物用于運動損傷修復重建體外及動物實驗獲得了滿意結果，尤其針對常見的前交叉韌帶撕裂和肩袖損傷等。與臨床常用的人工聚合物植入物相比，采用鎂與鎂合金制備的植入物具有無有害降解產物以及降解過程產生的鎂離子可以促進腱-骨界面愈合優勢。但目前尚無相關臨床研究報道，其臨床轉化還需解決機械強度和降解行為問題，合金化和表面處理是具有潛力的解決方案。
此外，鎂與鎂合金植入物臨床應用前還需要大規模生物安全性測試，尤其針對代謝清除能力下降的慢性肝、腎功能損傷患者，以進一步確定其適用對象和范圍；同時可以考慮設計鎂和鎂合金與人工合成聚合物的復合植入物，將前者促腱-骨界面愈合能力和后者可控降解速率結合，實現優勢互補。隨著更多針對鎂和鎂合金材料的研究開展，鎂和鎂合金植入物有望在運動醫學實現臨床轉化。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點和報道
作者貢獻聲明 吳雨寬：論文構思及設計、文獻檢索、論文撰寫；白浪、劉妍蘭、韓潛、劉俏男、艾義翔、徐美光、溫暖洋：文獻檢索、論文審校；單智偉、尹戰海：論文審校
