引用本文： 劉漢杰, 喻樂保, 王博, 劉丕楠, 劉松, 李德志. Ⅰ型神經纖維瘤病相關神經纖維瘤的臨床特點與手術治療. 中國修復重建外科雜志, 2024, 38(10): 1186-1192. doi: 10.7507/1002-1892.202407007 復制
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Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是NF1 基因突變引起的常染色體顯性遺傳性腫瘤性疾病[1]。神經纖維瘤是NF1最常見和具有特征性的癥狀之一，NF1患者伴發的神經纖維瘤常為多發、表現多樣，依據腫瘤部位和大體形態可分為皮膚型神經纖維瘤（cutaneous neurofibroma，CNF）、局限結節型神經纖維瘤、彌漫型神經纖維瘤和叢狀神經纖維瘤（plexiform neurofibroma，PNF）[2-4]。其中，CNF最常見，表現為皮膚和皮下組織多發質軟、小結節性腫瘤；彌漫型神經纖維瘤表現為皮下組織彌漫性整塊增大，可導致區域性或單個肢體腫大；上述兩類常嚴重影響患者外觀。局限結節型神經纖維瘤是位于皮下深層組織中界限清楚的腫塊，可累及神經干、神經叢或周圍神經；PNF則是NF1特征性表現，表現為沿神經生長的多結節腫塊，可延伸至周圍神經分支，常累及主要神經造成神經功能障礙；上述兩類可以惡變為惡性周圍神經鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST），患者生存期極短。
NF1伴發的各種類型神經纖維瘤因臨床癥狀不同，其治療目的、方法以及預后也不同[5-6]。手術是治療此類神經纖維瘤的主要方法，手術方案取決于腫瘤類型及其對相鄰組織的影響，治療原則為在保留神經功能基礎上最大程度切除腫瘤，但存在腫瘤不能全切除、術后復發和發生術后并發癥的風險，因此該病治療仍然是研究熱點[5，7-8]。2018年12月—2024年4月，我們對41例NF1患者不同類型神經纖維瘤選擇恰當術式進行治療，獲得較好療效。現回顧患者臨床資料，總結臨床特點、手術治療策略及療效，以期為NF1相關神經纖維瘤的治療提供參考。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
本組男15例，女26例；年齡5～61歲，平均27.5歲；其中≤30歲29例、>30歲12例。患者均符合NF1診斷標準[9-10]，其中17例存在NF1家族史。3例患者僅存在1種類型神經纖維瘤，其中CNF、局限結節型神經纖維瘤和PNF各1例；其余患者存在2種及以上類型神經纖維瘤。本組14例CNF表現為多發、增大且邊界清晰的皮膚、皮下腫物，部分瘤體較大，最大徑達2～5 cm。18例彌漫型神經纖維瘤表現為局部皮膚、皮下組織彌漫性緩慢增大，瘤體最大徑達10～50 cm，其中1例累及耳部的患者聽力下降。13例局限結節型神經纖維瘤患者表現為局部腫物增大，5例伴局部壓痛及肢體放射痛，1例為體檢行腹部影像學檢查時發現腹部多發腫物。15例PNF患者表現為肢體或軀干增大的腫物，10例伴局部壓痛及放射痛。
1.2 治療原則及方法
本組3例采用局部麻醉，其余患者均選擇經口氣管插管全身麻醉。根據神經纖維瘤類型選擇不同手術策略。本組18例患者一次手術僅切除1個部位神經纖維瘤；其余23例因多個部位存在較大腫瘤，應患者要求一次性切除不同部位多個腫瘤，包括不同類型神經纖維瘤。根據腫瘤切除程度，手術分為全切除（≥95%）、近全切除（80%～95%）、次全切除（50%～80%）、部分切除（<50%）。
1.2.1 CNF
CNF數量多、瘤體較大時影響患者容貌和生活，應患者要求選擇切除1個或多個CNF。本組14例患者共完成15次手術，其中1例患者2次住院手術；除1例患者手術僅切除多個CNF外，其余患者均為切除其他類型神經纖維瘤的同時切除CNF。術中沿腫瘤邊界切開皮膚和皮下組織，完整切除CNF。所有CNF均獲得全切除。
1.2.2 彌漫型神經纖維瘤
彌漫型神經纖維瘤為良性病變，體積大、血運豐富，手術創面大，止血困難、出血多，手術目標是盡量切除腫瘤，改善其對功能和外形的影響。對于位于肢體、基底寬、出血較易控制的腫瘤，沿其邊緣全切除或近全切除后，取腹部或股部游離皮瓣移植修復皮膚缺損；對較大腫瘤則選擇近全切除或次全切除，通過縮小腫瘤以恢復外觀。同時，通過術中血回收、設計鄰近皮瓣、直接縫合創面以及局部加壓包扎，盡量減少出血及輸血。
本組18例患者共完成19次手術切除19個腫瘤，其中1例患者2次住院手術。3個腫瘤位于肢體，均沿腫瘤邊緣近全切除后，取游離皮瓣移植修復缺損；6個腫瘤位于軀干部，3個次全切除、3個近全切除，保留腫瘤基底皮膚，設計鄰近皮瓣修復后直接縫合；10個腫瘤位于頭面部，3個次全切除、7個近全切除，減少腫瘤容積，保留腫瘤基底皮膚并直接縫合。
1.2.3 局限結節型神經纖維瘤
局限結節型神經纖維瘤如瘤體較大、伴疼痛、進展性神經功能障礙或不能排除腫瘤惡變時，選擇手術切除，注意保留神經功能。術中采用包膜下切除技術，首先充分暴露腫瘤，通過顯微外科技術及術中持續神經電刺激，在腫瘤表面無神經束區沿神經縱向切開腫瘤包膜，分離包膜及神經束，逐步暴露瘤體并將其與神經束分離，包膜下剝除腫瘤，找到載瘤神經，明確電刺激無反應后，離斷載瘤神經，完整切除腫瘤。
本組13例患者共完成14次手術，其中1例患者2次住院手術。9例為良性神經纖維瘤，切除腫瘤中位于軀干脊神經2個、肢體主要神經9個、臂叢2個、頭頸部3個，均在神經電生理監測下應用包膜下切除技術行腫瘤全切除。4例為MPNST，其中1例肩背皮下深部孤立結節病灶行擴大切除，術后未行放、化療。3例位于頸部病灶因局部后組顱神經、頸部大血管限制，僅行包膜下腫瘤全切除以及包膜大部切除，未能行擴大切除。其中1例上頸部MPNST位于后組顱神經和頸動脈鞘淺方，腫瘤全切除及包膜大部切除，術后未行放、化療；1例頸部MPNST為外院術后復發，再次手術治療，腫瘤侵犯后組顱神經和頸內動脈，手術近全切除腫瘤，術后行放療及4次化療（具體不詳）；另1例下頸部MPNST，腫瘤侵犯頸內靜脈、鎖骨下靜脈，行包膜下腫瘤全切除，保護迷走神經，修復縫合鎖骨下靜脈、頸內靜脈，術后1個月復發并侵犯后組顱神經、頸動脈鞘，聲音嘶啞、吞咽困難，再次手術，術中頸動脈損傷縫合，術后患者病情重，未行放、化療。
1.2.4 PNF
PNF增大時因有惡變風險，需要手術切除，旨在切除腫瘤減壓，盡最大程度保留神經功能、改善癥狀。PNF廣泛累及多個神經束，手術均在神經電生理監測下進行。對于位于淺部感覺神經的腫瘤，充分暴露后行近全切除；對于位于深部累及主要神經的腫瘤，充分暴露后僅切除較大結節病變。
本組15例PNF患者中，5例同時切除位于淺部和深部感覺神經的PNF，2例僅切除淺部PNF，8例僅切除深部PNF較大結節病變。7例患者經9次手術（其中2例患者2次住院手術）切除淺部PNF，均為良性，在神經電生理監測下全切除。13例患者經17次手術（其中4例患者2次住院手術）切除深部PNF較大結節病變；其中7次手術切除深部良性PNF，病變分別位于臂叢（2例）、大腿坐骨神經（3例）、大腿股神經（1例）和迷走神經（1例），僅切除較大的孤立結節性病灶；10次手術切除深部惡性PNF，其中8例患者為MPNST，且2例為腫瘤復發，均接受2次手術治療。8例MPNST患者中，1例腫瘤位于頭頂部，作擴大切除后植皮，術后行輔助放療；其余4例位于坐骨神經、2例位于盆腔腹膜后股神經、1例位于大腿股神經，患者及家屬要求保留神經功能，在神經電生理監測下行包膜下腫瘤全切除和包膜大部切除。其中1例大腿坐骨神經患者術后未行放療，口服達爾西利靶向治療；1例腹膜后股神經患者術后未行放、化療；1例大腿股神經患者術后行質子刀治療；其余患者術后均接受普通放療。
2 結果
術后患者均獲隨訪，隨訪時間3～66個月，平均25.0個月。
14例CNF患者腫瘤全切除后愈合好，無感染、血腫等相關并發癥發生，獲得理想美容效果，隨訪期間無復發。
18例彌漫型神經纖維瘤患者中，3例術中、1例術后輸血。1例位于足部的巨大彌漫型神經纖維瘤，術后皮瓣發生局部壞死及感染，經反復換藥后愈合；因瘤體減小，術后外觀、功能改善。3例位于頭面部次全切除者隨訪期間復發，其余患者隨訪期間均無復發。見圖1。
圖1
患者，女，17歲，右手彌漫型神經纖維瘤
a. 術前外觀； b. 全切除腫瘤聯合腹部游離皮瓣移植修復皮膚缺損術后10 d；c. 術后2年外觀
Figure1. A 17-year-old female patient with diffuse neurofibroma of the right handa. Appearance before surgery; b. Appearance at 10 days after tumor total resection and free abdominal flap transplantation repairing; c. Appearance at 2 years after surgery
13例局限結節型神經纖維瘤患者，9例良性患者中4例術前腫物局部壓痛癥狀緩解；1例術前無明顯癥狀，術后出現局部神經痛，給予營養神經、止痛藥物對癥治療，術后1個月疼痛消失；其余4例手術前后均無不適；隨訪期間均無復發。4例MPNST患者，1例肩背部患者隨訪18個月無局部復發及遠處轉移。3例頸部患者術前局部疼痛癥狀緩解，其中1例術后未行放、化療的上頸部患者，3.5個月后原位復發伴肺部多發轉移死亡；1例下頸部患者術后1個月局部復發，再次手術切除，術后未行放、化療，于第1次術后5個月因肺部轉移死亡；1例頸部外院術后復發患者，再次手術后隨訪22個月復查MRI示腫瘤控制滿意，無進展。
15例PNF患者中，7例良性患者術前局部壓痛癥狀均全部消失，隨訪期間未見復發。淺部PNF患者術后無神經功能缺失。深部PNF患者中，2例累及臂叢患者術后出現肩外展困難，行康復鍛煉治療，1例隨訪4年肩外展肌力和活動度接近正常，1例隨訪4個月肩關節功能改善（肩外展45°、肌力Ⅳ級）；1例累及迷走神經患者術后出現聲音嘶啞，隨訪5年無好轉。見圖2、3。8例MPNST患者中，1例腫瘤位于頭頂部患者隨訪期間無局部復發和轉移，因全身衰竭于術后2年3個月死亡。1例腫瘤位于坐骨神經且術后行靶向治療者，術后5個月因局部復發再次手術廣泛切除，術后局部放療，隨訪期間無局部復發，第2次術后1個月肺部轉移行安羅替尼靶向治療，第2次術后5個月因肺部廣泛轉移死亡。1例腫瘤位于腹膜后股神經且術后未行放、化療者，術后18個月復發，再次切除后行放療，隨訪46個月無腫瘤復發和轉移。其余5例隨訪期間未見腫瘤復發和轉移。
圖2
患者，男，23歲，右胸背部皮下廣泛PNF
a. 術前冠狀位增強MRI示皮下廣泛PNF（箭頭）；b. 術中在神經電生理監測下行腫瘤全切除；c. 術后3個月切口愈合良好
Figure2. A 23-year-old male patient with extensive subcutaneous PNF in the right chest and backa. Coronal enhanced MRI showed extensive subcutaneous PNF (arrow) before surgery; b. The tumor was completely removed under neurophysiological monitoring during surgery; c. The incision healed well at 3 months after surgery
圖3
患者，女，30歲，左側坐骨神經PNF
a. 術前MRI示PNF（箭頭）；b、c. 神經電生理監測下包膜下全切除局灶腫瘤（箭頭）前、后；d. 術后3個月MRI
Figure3. A 30-year-old female patient with left sciatic PNFa. MRI showed the PNF (arrow) before surgery; b, c. Before and after total sub-capsular resection of focal tumor (arrow) under neurophysiological monitoring, resepectively; d. MRI at 3 months after surgery
3 討論
NF1患者伴發的各種類型神經纖維瘤因表現和臨床癥狀不同，其治療目的、方法和預后也不同[5-6]。CNF沒有惡變風險、生長慢，除非影響功能、容貌或出現疼痛、出血，一般不需要治療[11]。其治療方法較多，包括手術、激光切除或電干燥術等[12]。手術治療優勢是可以完全切除瘤體，獲得理想美容效果，并能留取組織樣本進行病理檢查[13]。本組14例CNF患者均因病變對外觀影響較大，選擇手術全切除多個CNF，術后愈合好，無并發癥發生，隨訪期間無復發。
彌漫型神經纖維瘤患者常因明顯影響外觀和生活而尋求治療。一線治療方式為手術切除，目標是盡量切除腫瘤，減少對功能和外觀的影響。但該類神經纖維瘤內部血運豐富，常呈血竇樣改變，血管彈性差，手術治療存在術中止血困難、出血多以及術后創面滲血多的問題[14-15]。本組此類患者中4例行術中或術后輸血。對于此類神經纖維瘤，我們總結了以下手術經驗：① 充分術前準備，進行多學科病例討論、充分備血，請相應科室協助手術。② 術中應用自體血回收技術，沿正常組織與腫瘤之間的間隙進行快速手術操作，連續縫扎止血，在切除腫瘤同時盡可能減少出血。③ 對于腫瘤基底較小病變，大部或近全切除后游離腫瘤基底皮瓣直接縫合；對基底較寬病變，沿腫瘤邊緣近全切除腫瘤，于腹部或股部取皮瓣移植修復皮膚缺損。皮瓣移植后需要注意避免發生缺血壞死，本組1例足部巨大彌漫型神經纖維瘤，術后發生移植皮瓣局部壞死及感染，經反復換藥后愈合。④ 彌漫型神經纖維瘤術后復發與腫瘤切除程度、部位相關[16]。本組5例頭面部患者因切除困難，次全切除術后3例復發；而位于軀干和肢體腫瘤經近全切除后，隨訪期間未見復發。
局限結節型神經纖維瘤常發生于NF1患者深部主要神經。如腫瘤較大、伴疼痛、存在進展性神經功能障礙或不能排除腫瘤惡變可能時，有必要進行手術切除[17-18]。手術切除腫瘤主要采用包膜下切除技術，主要風險是術后神經功能障礙。但通過包膜下切除技術切除神經纖維瘤很少有長期神經功能障礙。Kim等 [17]采用該技術治療99例NF1相關神經纖維瘤，大多數神經纖維瘤成功摘除且沒有嚴重神經功能障礙發生。我們采用術中充分暴露、神經電生理監測、包膜下切除、顯微神經外科操作等技術切除9例良性局限結節型神經纖維瘤，術后患者無嚴重神經功能缺損，隨訪期間無復發。
PNF是NF1特征性表現，30%～50% NF1患者體內有PNF[19-20]。對瘤體較大或增長快速、伴有疼痛等神經功能障礙以及不能排除腫瘤惡變可能的PNF，首選手術治療。由于PNF常廣泛累及多個重要神經，術后容易發生神經功能障礙等并發癥，因此手術切除腫瘤同時保留神經功能是治療目標[21]。淺部PNF因來源于感覺神經可以近全切除。而位于深部主要神經的PNF常影響到主要運動神經，手術切除困難。通過術前MRI、CT及PET等影像學檢查充分評估瘤體的生長模式、累及范圍、良惡性，術中充分暴露腫瘤以及采用顯微外科技術、持續神經電生理監測，可以降低手術風險。本組7例接受淺部PNF切除的患者，腫瘤起源于淺表脊神經末端和頸叢，手術風險小，近全切除病變，術后無明顯并發癥，隨訪無復發。而7次切除位于深部主要神經的良性PNF手術中，盡管在神經電生理監測下小心操作，術后3例仍出現神經功能缺損，包括2例臂叢PNF術后肩外展功能障礙，1例迷走神經神經來源的PNF留下永久聲音嘶啞。
NF1中的局限結節型神經纖維瘤和PNF均可發生惡變[22]，NF1患者發生MPNST的終生風險為8%～13%[23]，年齡越大，風險越高。惡性轉化通常表現為幾周或幾個月內快速增大的包塊，局部腫物伴有觸痛或叩擊痛，輕微功能障礙突然快速加重。MRI檢查顯示超過5 cm的大型腫瘤、腫物內出血、壞死、邊界不清、侵犯脂肪層面、腫瘤不均勻增強以及腫瘤周圍水腫均提示腫瘤為惡性可能性[24-25]。本組共發現MPNST12例，其中8例發生于PNF，4例出現在深部局限結節型神經纖維瘤；術前均表現為腫瘤增大，伴局部壓痛或肢體放射痛，其中2例表現為巨大腫物，伴肢體疼痛活動受限以及體質量下降、消瘦。為了避免腫瘤復發，完全切除是最有效治療方法[26]，切除范圍包括起源神經、周圍軟組織、相鄰正常神經段[27]。但腫瘤廣泛切除會造成神經功能永久性喪失，因此切除程度需要取得患者及家屬知情同意。本組7例根據患者及家屬意愿為了保證患者肢體功能，未做腫瘤廣泛切除，僅行腫瘤全切除和腫瘤包膜大體切除、保留神經束的邊緣切除術[28]。位于頭頸部MPNST因局部重要器官的限制，易發生術中血管損傷和術后嚴重神經功能喪失，因此不能廣泛切除[29]。
MPNST預后差，5年生存率為34%～64%[27，30-31]。預后不良征象包括腫瘤>5 cm、級別較高、伴發于NF1、高齡、診斷時存在遠處轉移和無法達到無瘤切緣[30-31]。輔助放療在僅通過手術難以獲得廣泛切緣的情況下，可控制局部復發，可以在術前或術后使用[32-33]。輔助化療仍有爭議，大多建議對無法手術切除的腫瘤或者術后腫瘤殘留、復發者可行化療[34-35]。本組4例死亡患者中3例為肺部轉移死亡，1例因全身衰竭死亡。1例肩背部MPNST患者擴大切除術后未行放、化療，隨訪無復發及遠處轉移。2例頸部MPNST患者包膜下全切除，未行放療，分別于術后5個月和3.5個月原位復發轉移死亡；而1例接受放療患者隨訪22個月復查MRI腫瘤控制滿意，無進展。本組7例肢體和軀干MPNST患者中，2例術后未行放療，局部復發，再次手術后放療，1例長期隨訪無復發及轉移，另1例因肺部轉移術后5個月死亡。
綜上述，NF1患者神經纖維瘤常為多發，需根據神經纖維瘤類型采用不同手術方法。CNF可以沿腫瘤邊緣全切除較大腫瘤；巨大彌漫型神經纖維瘤可選擇近全切除或次全切除，通過縮小瘤體以恢復外觀，盡量減少出血，以防止出血相關并發癥的發生；孤立局限性神經纖維瘤和深部PNF中較大的孤立結合病變，在神經電生理監測下行包膜下切除；MPNST手術治療困難，術后并發癥多，預后最差，其治療仍然是一個重大挑戰，早期發現、早期治療，全切除手術后輔助放療可以減少局部復發。本研究為回顧性設計，另由于NF1為罕見病，納入患者有限且部分患者隨訪時間短，下一步我們擬根據回顧性研究結果，設計前瞻性隨機研究，進一步增加患者樣本量及隨訪時間，以期獲得更有參考價值的研究結果。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突
倫理聲明 研究方案經首都醫科大學附屬北京天壇醫院醫學倫理委員會批準（KY2020-095-02）
作者貢獻聲明 劉漢杰、李德志：研究實施、數據收集、論文撰寫；喻樂保、王博：數據整理；劉丕楠、劉松：論文修改、行政支持；李德志：研究設計、經費支持
Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是NF1 基因突變引起的常染色體顯性遺傳性腫瘤性疾病[1]。神經纖維瘤是NF1最常見和具有特征性的癥狀之一，NF1患者伴發的神經纖維瘤常為多發、表現多樣，依據腫瘤部位和大體形態可分為皮膚型神經纖維瘤（cutaneous neurofibroma，CNF）、局限結節型神經纖維瘤、彌漫型神經纖維瘤和叢狀神經纖維瘤（plexiform neurofibroma，PNF）[2-4]。其中，CNF最常見，表現為皮膚和皮下組織多發質軟、小結節性腫瘤；彌漫型神經纖維瘤表現為皮下組織彌漫性整塊增大，可導致區域性或單個肢體腫大；上述兩類常嚴重影響患者外觀。局限結節型神經纖維瘤是位于皮下深層組織中界限清楚的腫塊，可累及神經干、神經叢或周圍神經；PNF則是NF1特征性表現，表現為沿神經生長的多結節腫塊，可延伸至周圍神經分支，常累及主要神經造成神經功能障礙；上述兩類可以惡變為惡性周圍神經鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST），患者生存期極短。
NF1伴發的各種類型神經纖維瘤因臨床癥狀不同，其治療目的、方法以及預后也不同[5-6]。手術是治療此類神經纖維瘤的主要方法，手術方案取決于腫瘤類型及其對相鄰組織的影響，治療原則為在保留神經功能基礎上最大程度切除腫瘤，但存在腫瘤不能全切除、術后復發和發生術后并發癥的風險，因此該病治療仍然是研究熱點[5，7-8]。2018年12月—2024年4月，我們對41例NF1患者不同類型神經纖維瘤選擇恰當術式進行治療，獲得較好療效。現回顧患者臨床資料，總結臨床特點、手術治療策略及療效，以期為NF1相關神經纖維瘤的治療提供參考。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
本組男15例，女26例；年齡5～61歲，平均27.5歲；其中≤30歲29例、>30歲12例。患者均符合NF1診斷標準[9-10]，其中17例存在NF1家族史。3例患者僅存在1種類型神經纖維瘤，其中CNF、局限結節型神經纖維瘤和PNF各1例；其余患者存在2種及以上類型神經纖維瘤。本組14例CNF表現為多發、增大且邊界清晰的皮膚、皮下腫物，部分瘤體較大，最大徑達2～5 cm。18例彌漫型神經纖維瘤表現為局部皮膚、皮下組織彌漫性緩慢增大，瘤體最大徑達10～50 cm，其中1例累及耳部的患者聽力下降。13例局限結節型神經纖維瘤患者表現為局部腫物增大，5例伴局部壓痛及肢體放射痛，1例為體檢行腹部影像學檢查時發現腹部多發腫物。15例PNF患者表現為肢體或軀干增大的腫物，10例伴局部壓痛及放射痛。
1.2 治療原則及方法
本組3例采用局部麻醉，其余患者均選擇經口氣管插管全身麻醉。根據神經纖維瘤類型選擇不同手術策略。本組18例患者一次手術僅切除1個部位神經纖維瘤；其余23例因多個部位存在較大腫瘤，應患者要求一次性切除不同部位多個腫瘤，包括不同類型神經纖維瘤。根據腫瘤切除程度，手術分為全切除（≥95%）、近全切除（80%～95%）、次全切除（50%～80%）、部分切除（<50%）。
1.2.1 CNF
CNF數量多、瘤體較大時影響患者容貌和生活，應患者要求選擇切除1個或多個CNF。本組14例患者共完成15次手術，其中1例患者2次住院手術；除1例患者手術僅切除多個CNF外，其余患者均為切除其他類型神經纖維瘤的同時切除CNF。術中沿腫瘤邊界切開皮膚和皮下組織，完整切除CNF。所有CNF均獲得全切除。
1.2.2 彌漫型神經纖維瘤
彌漫型神經纖維瘤為良性病變，體積大、血運豐富，手術創面大，止血困難、出血多，手術目標是盡量切除腫瘤，改善其對功能和外形的影響。對于位于肢體、基底寬、出血較易控制的腫瘤，沿其邊緣全切除或近全切除后，取腹部或股部游離皮瓣移植修復皮膚缺損；對較大腫瘤則選擇近全切除或次全切除，通過縮小腫瘤以恢復外觀。同時，通過術中血回收、設計鄰近皮瓣、直接縫合創面以及局部加壓包扎，盡量減少出血及輸血。
本組18例患者共完成19次手術切除19個腫瘤，其中1例患者2次住院手術。3個腫瘤位于肢體，均沿腫瘤邊緣近全切除后，取游離皮瓣移植修復缺損；6個腫瘤位于軀干部，3個次全切除、3個近全切除，保留腫瘤基底皮膚，設計鄰近皮瓣修復后直接縫合；10個腫瘤位于頭面部，3個次全切除、7個近全切除，減少腫瘤容積，保留腫瘤基底皮膚并直接縫合。
1.2.3 局限結節型神經纖維瘤
局限結節型神經纖維瘤如瘤體較大、伴疼痛、進展性神經功能障礙或不能排除腫瘤惡變時，選擇手術切除，注意保留神經功能。術中采用包膜下切除技術，首先充分暴露腫瘤，通過顯微外科技術及術中持續神經電刺激，在腫瘤表面無神經束區沿神經縱向切開腫瘤包膜，分離包膜及神經束，逐步暴露瘤體并將其與神經束分離，包膜下剝除腫瘤，找到載瘤神經，明確電刺激無反應后，離斷載瘤神經，完整切除腫瘤。
本組13例患者共完成14次手術，其中1例患者2次住院手術。9例為良性神經纖維瘤，切除腫瘤中位于軀干脊神經2個、肢體主要神經9個、臂叢2個、頭頸部3個，均在神經電生理監測下應用包膜下切除技術行腫瘤全切除。4例為MPNST，其中1例肩背皮下深部孤立結節病灶行擴大切除，術后未行放、化療。3例位于頸部病灶因局部后組顱神經、頸部大血管限制，僅行包膜下腫瘤全切除以及包膜大部切除，未能行擴大切除。其中1例上頸部MPNST位于后組顱神經和頸動脈鞘淺方，腫瘤全切除及包膜大部切除，術后未行放、化療；1例頸部MPNST為外院術后復發，再次手術治療，腫瘤侵犯后組顱神經和頸內動脈，手術近全切除腫瘤，術后行放療及4次化療（具體不詳）；另1例下頸部MPNST，腫瘤侵犯頸內靜脈、鎖骨下靜脈，行包膜下腫瘤全切除，保護迷走神經，修復縫合鎖骨下靜脈、頸內靜脈，術后1個月復發并侵犯后組顱神經、頸動脈鞘，聲音嘶啞、吞咽困難，再次手術，術中頸動脈損傷縫合，術后患者病情重，未行放、化療。
1.2.4 PNF
PNF增大時因有惡變風險，需要手術切除，旨在切除腫瘤減壓，盡最大程度保留神經功能、改善癥狀。PNF廣泛累及多個神經束，手術均在神經電生理監測下進行。對于位于淺部感覺神經的腫瘤，充分暴露后行近全切除；對于位于深部累及主要神經的腫瘤，充分暴露后僅切除較大結節病變。
本組15例PNF患者中，5例同時切除位于淺部和深部感覺神經的PNF，2例僅切除淺部PNF，8例僅切除深部PNF較大結節病變。7例患者經9次手術（其中2例患者2次住院手術）切除淺部PNF，均為良性，在神經電生理監測下全切除。13例患者經17次手術（其中4例患者2次住院手術）切除深部PNF較大結節病變；其中7次手術切除深部良性PNF，病變分別位于臂叢（2例）、大腿坐骨神經（3例）、大腿股神經（1例）和迷走神經（1例），僅切除較大的孤立結節性病灶；10次手術切除深部惡性PNF，其中8例患者為MPNST，且2例為腫瘤復發，均接受2次手術治療。8例MPNST患者中，1例腫瘤位于頭頂部，作擴大切除后植皮，術后行輔助放療；其余4例位于坐骨神經、2例位于盆腔腹膜后股神經、1例位于大腿股神經，患者及家屬要求保留神經功能，在神經電生理監測下行包膜下腫瘤全切除和包膜大部切除。其中1例大腿坐骨神經患者術后未行放療，口服達爾西利靶向治療；1例腹膜后股神經患者術后未行放、化療；1例大腿股神經患者術后行質子刀治療；其余患者術后均接受普通放療。
2 結果
術后患者均獲隨訪，隨訪時間3～66個月，平均25.0個月。
14例CNF患者腫瘤全切除后愈合好，無感染、血腫等相關并發癥發生，獲得理想美容效果，隨訪期間無復發。
18例彌漫型神經纖維瘤患者中，3例術中、1例術后輸血。1例位于足部的巨大彌漫型神經纖維瘤，術后皮瓣發生局部壞死及感染，經反復換藥后愈合；因瘤體減小，術后外觀、功能改善。3例位于頭面部次全切除者隨訪期間復發，其余患者隨訪期間均無復發。見圖1。
圖1
患者，女，17歲，右手彌漫型神經纖維瘤
a. 術前外觀； b. 全切除腫瘤聯合腹部游離皮瓣移植修復皮膚缺損術后10 d；c. 術后2年外觀
Figure1. A 17-year-old female patient with diffuse neurofibroma of the right handa. Appearance before surgery; b. Appearance at 10 days after tumor total resection and free abdominal flap transplantation repairing; c. Appearance at 2 years after surgery
13例局限結節型神經纖維瘤患者，9例良性患者中4例術前腫物局部壓痛癥狀緩解；1例術前無明顯癥狀，術后出現局部神經痛，給予營養神經、止痛藥物對癥治療，術后1個月疼痛消失；其余4例手術前后均無不適；隨訪期間均無復發。4例MPNST患者，1例肩背部患者隨訪18個月無局部復發及遠處轉移。3例頸部患者術前局部疼痛癥狀緩解，其中1例術后未行放、化療的上頸部患者，3.5個月后原位復發伴肺部多發轉移死亡；1例下頸部患者術后1個月局部復發，再次手術切除，術后未行放、化療，于第1次術后5個月因肺部轉移死亡；1例頸部外院術后復發患者，再次手術后隨訪22個月復查MRI示腫瘤控制滿意，無進展。
15例PNF患者中，7例良性患者術前局部壓痛癥狀均全部消失，隨訪期間未見復發。淺部PNF患者術后無神經功能缺失。深部PNF患者中，2例累及臂叢患者術后出現肩外展困難，行康復鍛煉治療，1例隨訪4年肩外展肌力和活動度接近正常，1例隨訪4個月肩關節功能改善（肩外展45°、肌力Ⅳ級）；1例累及迷走神經患者術后出現聲音嘶啞，隨訪5年無好轉。見圖2、3。8例MPNST患者中，1例腫瘤位于頭頂部患者隨訪期間無局部復發和轉移，因全身衰竭于術后2年3個月死亡。1例腫瘤位于坐骨神經且術后行靶向治療者，術后5個月因局部復發再次手術廣泛切除，術后局部放療，隨訪期間無局部復發，第2次術后1個月肺部轉移行安羅替尼靶向治療，第2次術后5個月因肺部廣泛轉移死亡。1例腫瘤位于腹膜后股神經且術后未行放、化療者，術后18個月復發，再次切除后行放療，隨訪46個月無腫瘤復發和轉移。其余5例隨訪期間未見腫瘤復發和轉移。
圖2
患者，男，23歲，右胸背部皮下廣泛PNF
a. 術前冠狀位增強MRI示皮下廣泛PNF（箭頭）；b. 術中在神經電生理監測下行腫瘤全切除；c. 術后3個月切口愈合良好
Figure2. A 23-year-old male patient with extensive subcutaneous PNF in the right chest and backa. Coronal enhanced MRI showed extensive subcutaneous PNF (arrow) before surgery; b. The tumor was completely removed under neurophysiological monitoring during surgery; c. The incision healed well at 3 months after surgery
圖3
患者，女，30歲，左側坐骨神經PNF
a. 術前MRI示PNF（箭頭）；b、c. 神經電生理監測下包膜下全切除局灶腫瘤（箭頭）前、后；d. 術后3個月MRI
Figure3. A 30-year-old female patient with left sciatic PNFa. MRI showed the PNF (arrow) before surgery; b, c. Before and after total sub-capsular resection of focal tumor (arrow) under neurophysiological monitoring, resepectively; d. MRI at 3 months after surgery
3 討論
NF1患者伴發的各種類型神經纖維瘤因表現和臨床癥狀不同，其治療目的、方法和預后也不同[5-6]。CNF沒有惡變風險、生長慢，除非影響功能、容貌或出現疼痛、出血，一般不需要治療[11]。其治療方法較多，包括手術、激光切除或電干燥術等[12]。手術治療優勢是可以完全切除瘤體，獲得理想美容效果，并能留取組織樣本進行病理檢查[13]。本組14例CNF患者均因病變對外觀影響較大，選擇手術全切除多個CNF，術后愈合好，無并發癥發生，隨訪期間無復發。
彌漫型神經纖維瘤患者常因明顯影響外觀和生活而尋求治療。一線治療方式為手術切除，目標是盡量切除腫瘤，減少對功能和外觀的影響。但該類神經纖維瘤內部血運豐富，常呈血竇樣改變，血管彈性差，手術治療存在術中止血困難、出血多以及術后創面滲血多的問題[14-15]。本組此類患者中4例行術中或術后輸血。對于此類神經纖維瘤，我們總結了以下手術經驗：① 充分術前準備，進行多學科病例討論、充分備血，請相應科室協助手術。② 術中應用自體血回收技術，沿正常組織與腫瘤之間的間隙進行快速手術操作，連續縫扎止血，在切除腫瘤同時盡可能減少出血。③ 對于腫瘤基底較小病變，大部或近全切除后游離腫瘤基底皮瓣直接縫合；對基底較寬病變，沿腫瘤邊緣近全切除腫瘤，于腹部或股部取皮瓣移植修復皮膚缺損。皮瓣移植后需要注意避免發生缺血壞死，本組1例足部巨大彌漫型神經纖維瘤，術后發生移植皮瓣局部壞死及感染，經反復換藥后愈合。④ 彌漫型神經纖維瘤術后復發與腫瘤切除程度、部位相關[16]。本組5例頭面部患者因切除困難，次全切除術后3例復發；而位于軀干和肢體腫瘤經近全切除后，隨訪期間未見復發。
局限結節型神經纖維瘤常發生于NF1患者深部主要神經。如腫瘤較大、伴疼痛、存在進展性神經功能障礙或不能排除腫瘤惡變可能時，有必要進行手術切除[17-18]。手術切除腫瘤主要采用包膜下切除技術，主要風險是術后神經功能障礙。但通過包膜下切除技術切除神經纖維瘤很少有長期神經功能障礙。Kim等 [17]采用該技術治療99例NF1相關神經纖維瘤，大多數神經纖維瘤成功摘除且沒有嚴重神經功能障礙發生。我們采用術中充分暴露、神經電生理監測、包膜下切除、顯微神經外科操作等技術切除9例良性局限結節型神經纖維瘤，術后患者無嚴重神經功能缺損，隨訪期間無復發。
PNF是NF1特征性表現，30%～50% NF1患者體內有PNF[19-20]。對瘤體較大或增長快速、伴有疼痛等神經功能障礙以及不能排除腫瘤惡變可能的PNF，首選手術治療。由于PNF常廣泛累及多個重要神經，術后容易發生神經功能障礙等并發癥，因此手術切除腫瘤同時保留神經功能是治療目標[21]。淺部PNF因來源于感覺神經可以近全切除。而位于深部主要神經的PNF常影響到主要運動神經，手術切除困難。通過術前MRI、CT及PET等影像學檢查充分評估瘤體的生長模式、累及范圍、良惡性，術中充分暴露腫瘤以及采用顯微外科技術、持續神經電生理監測，可以降低手術風險。本組7例接受淺部PNF切除的患者，腫瘤起源于淺表脊神經末端和頸叢，手術風險小，近全切除病變，術后無明顯并發癥，隨訪無復發。而7次切除位于深部主要神經的良性PNF手術中，盡管在神經電生理監測下小心操作，術后3例仍出現神經功能缺損，包括2例臂叢PNF術后肩外展功能障礙，1例迷走神經神經來源的PNF留下永久聲音嘶啞。
NF1中的局限結節型神經纖維瘤和PNF均可發生惡變[22]，NF1患者發生MPNST的終生風險為8%～13%[23]，年齡越大，風險越高。惡性轉化通常表現為幾周或幾個月內快速增大的包塊，局部腫物伴有觸痛或叩擊痛，輕微功能障礙突然快速加重。MRI檢查顯示超過5 cm的大型腫瘤、腫物內出血、壞死、邊界不清、侵犯脂肪層面、腫瘤不均勻增強以及腫瘤周圍水腫均提示腫瘤為惡性可能性[24-25]。本組共發現MPNST12例，其中8例發生于PNF，4例出現在深部局限結節型神經纖維瘤；術前均表現為腫瘤增大，伴局部壓痛或肢體放射痛，其中2例表現為巨大腫物，伴肢體疼痛活動受限以及體質量下降、消瘦。為了避免腫瘤復發，完全切除是最有效治療方法[26]，切除范圍包括起源神經、周圍軟組織、相鄰正常神經段[27]。但腫瘤廣泛切除會造成神經功能永久性喪失，因此切除程度需要取得患者及家屬知情同意。本組7例根據患者及家屬意愿為了保證患者肢體功能，未做腫瘤廣泛切除，僅行腫瘤全切除和腫瘤包膜大體切除、保留神經束的邊緣切除術[28]。位于頭頸部MPNST因局部重要器官的限制，易發生術中血管損傷和術后嚴重神經功能喪失，因此不能廣泛切除[29]。
MPNST預后差，5年生存率為34%～64%[27，30-31]。預后不良征象包括腫瘤>5 cm、級別較高、伴發于NF1、高齡、診斷時存在遠處轉移和無法達到無瘤切緣[30-31]。輔助放療在僅通過手術難以獲得廣泛切緣的情況下，可控制局部復發，可以在術前或術后使用[32-33]。輔助化療仍有爭議，大多建議對無法手術切除的腫瘤或者術后腫瘤殘留、復發者可行化療[34-35]。本組4例死亡患者中3例為肺部轉移死亡，1例因全身衰竭死亡。1例肩背部MPNST患者擴大切除術后未行放、化療，隨訪無復發及遠處轉移。2例頸部MPNST患者包膜下全切除，未行放療，分別于術后5個月和3.5個月原位復發轉移死亡；而1例接受放療患者隨訪22個月復查MRI腫瘤控制滿意，無進展。本組7例肢體和軀干MPNST患者中，2例術后未行放療，局部復發，再次手術后放療，1例長期隨訪無復發及轉移，另1例因肺部轉移術后5個月死亡。
綜上述，NF1患者神經纖維瘤常為多發，需根據神經纖維瘤類型采用不同手術方法。CNF可以沿腫瘤邊緣全切除較大腫瘤；巨大彌漫型神經纖維瘤可選擇近全切除或次全切除，通過縮小瘤體以恢復外觀，盡量減少出血，以防止出血相關并發癥的發生；孤立局限性神經纖維瘤和深部PNF中較大的孤立結合病變，在神經電生理監測下行包膜下切除；MPNST手術治療困難，術后并發癥多，預后最差，其治療仍然是一個重大挑戰，早期發現、早期治療，全切除手術后輔助放療可以減少局部復發。本研究為回顧性設計，另由于NF1為罕見病，納入患者有限且部分患者隨訪時間短，下一步我們擬根據回顧性研究結果，設計前瞻性隨機研究，進一步增加患者樣本量及隨訪時間，以期獲得更有參考價值的研究結果。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突
倫理聲明 研究方案經首都醫科大學附屬北京天壇醫院醫學倫理委員會批準（KY2020-095-02）
作者貢獻聲明 劉漢杰、李德志：研究實施、數據收集、論文撰寫；喻樂保、王博：數據整理；劉丕楠、劉松：論文修改、行政支持；李德志：研究設計、經費支持
