引用本文： 郭志鵬, 張建, 李瑞, 梁漢青, 劉竹賢, 辛芳冉, 尹宗濤, 韓勁松. 術前應用右美托咪定影響冠狀動脈旁路移植術后新發心房顫動的傾向性評分匹配分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(3): 428-433. doi: 10.7507/1007-4848.202206049 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
心房顫動（atrial fibrillation，AF）是心臟手術術后最常見的心律失常[1]。文獻[2]報道，冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）術后心房顫動（postoperative atrial fibrillation，POAF）發生率為20%～40%，POAF會增加住院費用、延長重癥監護室停留時間和住院時間[3]，由于AF對一般治療有抵抗力，通常在被藥物干預抑制后會再次復發，而且AF的長期共存會顯著增加術后中遠期腦卒中和死亡風險[4-6]。此外，AF也是術后再次住院的原因之一[7]。CABG患者術前經常會焦慮，影響睡眠情況，所以術前1 d給予患者鎮靜藥物。常用的鎮靜藥物有右美托咪定和地西泮。目前有研究[8-10]表明行CABG的患者，術后應用右美托咪定可以降低POAF發生率，但是對于術前應用右美托咪定能否降低POAF發生率，尚無明確結論。因此，我們設計了本項研究，通過傾向性評分匹配分析（propensity score-matching analysis，PSM）對比術前應用右美托咪定與地西泮患者POAF發生率，為臨床上預防POAF發生提供一定的參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2020年10月—2021年6月中國人民解放軍北部戰區總醫院心血管外科于全身麻醉非體外循環下行CABG患者的臨床資料。通過電子信息系統提取患者病史、手術記錄、7 d動態心電圖監測（檢測AF時間＞30 s為POAF）、醫囑等相關臨床數據。納入標準：（1）擇期行非體外循環下CABG；（2）年齡18～80歲；（3）術前1 d應用右美托咪定或地西泮的患者。排除標準：（1）術前7 d動態心電圖提示有AF；（2）術前肝腎功能不全；（3）術前心肌梗死：（4）臨床數據不完整。
1.2 研究方法
患者右美托咪定用法為0.3 μg/（kg·h）[11]，地西泮用法為5 mg口服。PSM以兩組患者的性別、年齡、身高、體重、心率、高血壓、糖尿病、卒中及肢體栓塞、吸煙、左房內徑、左室舒張末期內徑、左室收縮末期內徑、左室舒張末期容積、左室收縮末期容積、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、白細胞、中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板等參數作為協變量。觀察配對后的兩組患者POAF發生率有無區別及POAF的獨立預測因素。
1.3 統計學分析
采用SPSS 26.0軟件進行數據分析。計量資料若符合正態分布以均數±標準差（
±s）描述，兩組比較采用兩獨立樣本t檢驗，當方差齊性不滿足t檢驗條件時采用Mann-Whitney U檢驗。分類變量以例數和百分比（%）描述，兩組比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究經中國人民解放軍北部戰區總醫院倫理委員會批準，批號：倫審Y（2022）052號。
2 結果
2.1 傾向性評分匹配前后兩組患者基線特征比較
共納入207例患者，其中男 150 例、女 57 例，平均年齡（62.02±8.38）歲。術前應用右美托咪定患者53例，術前應用地西泮患者154例，PSM前兩組高血壓、吸煙患者占比差異有統計學意義（P＜0.05）。PSM后，兩組共 53對匹配成功，兩組基線資料差異無統計學意義（P＞0.05）；見表1。
表1
傾向性評分匹配前后兩組患者基線特征比較［
/例（%）］
2.2 兩組移植血管數量比較
PSM后，兩組患者冠狀動脈旁路移植血管數量差異無統計學意義（P＞0.05）；見表2。
表2
傾向性評分匹配后兩組患者冠狀動脈旁路移植血管數量比較［例（%）］
2.3 兩組患者術后早期結果比較
PSM后，右美托咪定組患者POAF發生率為9.43%，而地西泮組POAF發生率為30.19%，右美托咪定組POAF發生率明顯低于地西泮組（P=0.007）。右美托咪定組機械通氣時間（P=0.002）、監護室停留時間（P=0.004）較地西泮組更短。兩組患者術后均無低心排血量綜合征、肺部感染、肝功能不全、死亡及二次開胸止血，術后24 h肌鈣蛋白、術后48 h肌鈣蛋白差異也無統計學意義（P＞0.05）；見表3。
表3
傾向性評分匹配后兩組患者術后早期臨床結果比較［
/例（%）］
2.4 術后房顫發生的預測因素分析
在單因素回歸分析中發現，術前應用右美托咪定、年齡、吸煙和糖尿病是POAF發生的預測因子（P＜0.05）。將術前應用鎮靜藥物種類、年齡、吸煙和糖尿病納入多元回歸模型后，術前應用鎮靜藥物種類、年齡、吸煙和糖尿病是POAF的獨立預測因素（P＜0.05），其中術前應用右美托咪定是保護因素，高齡、吸煙和糖尿病是POAF的危險因素；見表4。
表4
術后心房顫動影響因素的logistic回歸分析
3 討論
目前術前應用的鎮靜藥物通常為地西泮和右美托咪定。右美托咪定是一種相對選擇性α2-腎上腺素受體激動劑，具有抗焦慮作用，越來越多地應用于接受心臟手術的患者[12]。有研究[8-10]表明術后應用右美托咪定可降低心臟手術患者的POAF發生率。最近的一項Meta分析[13]結果也提示術后應用右美托咪定可以降低心臟手術患者的POAF發生率。但目前還沒有關于術前應用右美托咪定能否降低CABG的POAF發生率的研究。
本研究發現：（1）術前應用地西泮的患者POAF發生率為30.19%，而應用右美托咪定的患者POAF發生率為9.43%，低于文獻[2]報道的CABG患者POAF發生率（20%～40%）。（2）對POAF預測因素的分析發現，術前應用右美托咪定是保護因素，高齡、吸煙和糖尿病是POAF的危險因素。Krishna 等[14]報道99例在非體外循環下行CABG患者的研究，將有無POAF分為兩組，結果提示高齡、糖尿病和輸血/血液制品等是POAF的危險因素，CHA2DS2-VASc分數越高，POAF發生率越高。Dogan 等[15]對104例行CABG患者有無POAF進行分組，研究發現吸煙、外周動脈疾病、體外循環時間、左房內徑等會增加POAF發生率。Kievi?as 等[16]報道617例行CABG患者的前瞻性研究，多因素回歸分析發現結構性心臟缺損、高齡、既往POAF史和術前低血鉀等是POAF的獨立預測因素。Pollock 等 [17]對8 976例行CABG患者進行分析，結果提示高齡、種族、周圍血管疾病、吸煙、術前應用主動脈內球囊反搏等與POAF發生有關。這些文獻中的研究結果與本文基本一致。
右美托咪定的安全性：本文所納入的患者，術后均無低心排血量綜合征、肺部感染、肝功能不全、死亡及二次開胸止血，術后24 h肌鈣蛋白、術后48 h肌鈣蛋白差異也無統計學意義（P＞0.05）。且應用右美托咪定的患者縮短了術后機械通氣時間（P=0.002）、監護室停留時間（P=0.004）。也有Meta分析[18]得出結論，盡管右美托咪定相較于傳統的鎮靜藥物會增加心動過緩和低血壓的風險，但不會延長患者的住院時間和增加在院死亡率。右美托咪定作為鎮靜藥物，也可能會有精神并發癥的副作用，但Massoumi等[19]對88例行CABG的患者進行研究，結果發現右美托咪定可以預防術后譫妄。因此右美托咪定不僅可以作為術前的鎮靜藥物，而且還可以用來預防POAF的發生。
右美托咪定能預防POAF發生的原因可能有以下幾點。第一，CABG由于手術創傷可能引起炎癥反應，并且術后心包積液具有高度的氧化性且含有血液、白細胞、血紅蛋白和高水平的炎癥，當心包積液浸透左心房和右心房會影響心房傳導，從而引起AF[20-21]。最近有動物實驗研究[22]說明，右美托咪定是通過上調Cx43和抑制炎癥反應及纖維化起到抗心律失常作用，其中抑制炎癥反應可能是通過磷酸化AMPK，然后抑制NF-κB活化介導的。也有臨床試驗研究[23]說明，右美托咪定可降低CABG患者白細胞介素-6、C反應蛋白等相關炎性指標。第二，在心臟手術后，血液中去甲腎上腺素濃度升高與POAF發生有關[24]。所以術前應用抑制交感神經的藥物或者興奮迷走神經的藥物，會降低POAF發生率。而右美托咪定可以抑制交感神經，降低兒茶酚胺濃度[25]，也可以增強迷走神經活性，引起細胞膜上鈣離子電流的改變[26]，這可能會導致去極化和有效不應期的延長。第三，POAF發生也與心臟的缺血-再灌注損傷有關，Riquelme 等[27]的研究提示右美托咪定需要與內皮細胞相互作用，通過激活eNOS/NO信號通路來保護心肌的缺血-再灌注損傷。Zhang 等[28]的動物實驗提示右美托咪定可以通過PI3K-Akt-mTOR途徑來實現對缺血-再灌注損傷的心肌提供保護作用，從而消除氧自由基，減輕氧化應激損傷。基于右美托咪定的抗炎、抑制交感神經和興奮副交感神經、缺血-再灌注損傷保護作用，術前預防性應用右美托咪定會降低POAF發生率是有可能的。
本研究有以下幾點不足：所納入的研究對象術前無心肌梗死、肝腎功能不全，癥狀較輕，可能會對結果有所影響；本研究為回顧性臨床研究，盡管通過PSM消除了部分患者的選擇性偏倚，但仍需進一步行大樣本的隨機對照試驗來驗證；其作用通路及作用機制也需要進一步基礎研究來探索及發現。
利益沖突：無。
作者貢獻：郭志鵬負責論文設計和撰寫，資料收集；尹宗濤、韓勁松、張建、辛芳冉負責研究實施；李瑞、梁漢青、劉竹賢負責資料收集和分析；韓勁松負責論文審校。
心房顫動（atrial fibrillation，AF）是心臟手術術后最常見的心律失常[1]。文獻[2]報道，冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）術后心房顫動（postoperative atrial fibrillation，POAF）發生率為20%～40%，POAF會增加住院費用、延長重癥監護室停留時間和住院時間[3]，由于AF對一般治療有抵抗力，通常在被藥物干預抑制后會再次復發，而且AF的長期共存會顯著增加術后中遠期腦卒中和死亡風險[4-6]。此外，AF也是術后再次住院的原因之一[7]。CABG患者術前經常會焦慮，影響睡眠情況，所以術前1 d給予患者鎮靜藥物。常用的鎮靜藥物有右美托咪定和地西泮。目前有研究[8-10]表明行CABG的患者，術后應用右美托咪定可以降低POAF發生率，但是對于術前應用右美托咪定能否降低POAF發生率，尚無明確結論。因此，我們設計了本項研究，通過傾向性評分匹配分析（propensity score-matching analysis，PSM）對比術前應用右美托咪定與地西泮患者POAF發生率，為臨床上預防POAF發生提供一定的參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2020年10月—2021年6月中國人民解放軍北部戰區總醫院心血管外科于全身麻醉非體外循環下行CABG患者的臨床資料。通過電子信息系統提取患者病史、手術記錄、7 d動態心電圖監測（檢測AF時間＞30 s為POAF）、醫囑等相關臨床數據。納入標準：（1）擇期行非體外循環下CABG；（2）年齡18～80歲；（3）術前1 d應用右美托咪定或地西泮的患者。排除標準：（1）術前7 d動態心電圖提示有AF；（2）術前肝腎功能不全；（3）術前心肌梗死：（4）臨床數據不完整。
1.2 研究方法
患者右美托咪定用法為0.3 μg/（kg·h）[11]，地西泮用法為5 mg口服。PSM以兩組患者的性別、年齡、身高、體重、心率、高血壓、糖尿病、卒中及肢體栓塞、吸煙、左房內徑、左室舒張末期內徑、左室收縮末期內徑、左室舒張末期容積、左室收縮末期容積、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、白細胞、中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板等參數作為協變量。觀察配對后的兩組患者POAF發生率有無區別及POAF的獨立預測因素。
1.3 統計學分析
采用SPSS 26.0軟件進行數據分析。計量資料若符合正態分布以均數±標準差（±s）描述，兩組比較采用兩獨立樣本t檢驗，當方差齊性不滿足t檢驗條件時采用Mann-Whitney U檢驗。分類變量以例數和百分比（%）描述，兩組比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究經中國人民解放軍北部戰區總醫院倫理委員會批準，批號：倫審Y（2022）052號。
2 結果
2.1 傾向性評分匹配前后兩組患者基線特征比較
共納入207例患者，其中男 150 例、女 57 例，平均年齡（62.02±8.38）歲。術前應用右美托咪定患者53例，術前應用地西泮患者154例，PSM前兩組高血壓、吸煙患者占比差異有統計學意義（P＜0.05）。PSM后，兩組共 53對匹配成功，兩組基線資料差異無統計學意義（P＞0.05）；見表1。
表1
傾向性評分匹配前后兩組患者基線特征比較［/例（%）］
2.2 兩組移植血管數量比較
PSM后，兩組患者冠狀動脈旁路移植血管數量差異無統計學意義（P＞0.05）；見表2。
表2
傾向性評分匹配后兩組患者冠狀動脈旁路移植血管數量比較［例（%）］
2.3 兩組患者術后早期結果比較
PSM后，右美托咪定組患者POAF發生率為9.43%，而地西泮組POAF發生率為30.19%，右美托咪定組POAF發生率明顯低于地西泮組（P=0.007）。右美托咪定組機械通氣時間（P=0.002）、監護室停留時間（P=0.004）較地西泮組更短。兩組患者術后均無低心排血量綜合征、肺部感染、肝功能不全、死亡及二次開胸止血，術后24 h肌鈣蛋白、術后48 h肌鈣蛋白差異也無統計學意義（P＞0.05）；見表3。
表3
傾向性評分匹配后兩組患者術后早期臨床結果比較［/例（%）］
2.4 術后房顫發生的預測因素分析
在單因素回歸分析中發現，術前應用右美托咪定、年齡、吸煙和糖尿病是POAF發生的預測因子（P＜0.05）。將術前應用鎮靜藥物種類、年齡、吸煙和糖尿病納入多元回歸模型后，術前應用鎮靜藥物種類、年齡、吸煙和糖尿病是POAF的獨立預測因素（P＜0.05），其中術前應用右美托咪定是保護因素，高齡、吸煙和糖尿病是POAF的危險因素；見表4。
表4
術后心房顫動影響因素的logistic回歸分析
3 討論
目前術前應用的鎮靜藥物通常為地西泮和右美托咪定。右美托咪定是一種相對選擇性α2-腎上腺素受體激動劑，具有抗焦慮作用，越來越多地應用于接受心臟手術的患者[12]。有研究[8-10]表明術后應用右美托咪定可降低心臟手術患者的POAF發生率。最近的一項Meta分析[13]結果也提示術后應用右美托咪定可以降低心臟手術患者的POAF發生率。但目前還沒有關于術前應用右美托咪定能否降低CABG的POAF發生率的研究。
本研究發現：（1）術前應用地西泮的患者POAF發生率為30.19%，而應用右美托咪定的患者POAF發生率為9.43%，低于文獻[2]報道的CABG患者POAF發生率（20%～40%）。（2）對POAF預測因素的分析發現，術前應用右美托咪定是保護因素，高齡、吸煙和糖尿病是POAF的危險因素。Krishna 等[14]報道99例在非體外循環下行CABG患者的研究，將有無POAF分為兩組，結果提示高齡、糖尿病和輸血/血液制品等是POAF的危險因素，CHA2DS2-VASc分數越高，POAF發生率越高。Dogan 等[15]對104例行CABG患者有無POAF進行分組，研究發現吸煙、外周動脈疾病、體外循環時間、左房內徑等會增加POAF發生率。Kievi?as 等[16]報道617例行CABG患者的前瞻性研究，多因素回歸分析發現結構性心臟缺損、高齡、既往POAF史和術前低血鉀等是POAF的獨立預測因素。Pollock 等 [17]對8 976例行CABG患者進行分析，結果提示高齡、種族、周圍血管疾病、吸煙、術前應用主動脈內球囊反搏等與POAF發生有關。這些文獻中的研究結果與本文基本一致。
右美托咪定的安全性：本文所納入的患者，術后均無低心排血量綜合征、肺部感染、肝功能不全、死亡及二次開胸止血，術后24 h肌鈣蛋白、術后48 h肌鈣蛋白差異也無統計學意義（P＞0.05）。且應用右美托咪定的患者縮短了術后機械通氣時間（P=0.002）、監護室停留時間（P=0.004）。也有Meta分析[18]得出結論，盡管右美托咪定相較于傳統的鎮靜藥物會增加心動過緩和低血壓的風險，但不會延長患者的住院時間和增加在院死亡率。右美托咪定作為鎮靜藥物，也可能會有精神并發癥的副作用，但Massoumi等[19]對88例行CABG的患者進行研究，結果發現右美托咪定可以預防術后譫妄。因此右美托咪定不僅可以作為術前的鎮靜藥物，而且還可以用來預防POAF的發生。
右美托咪定能預防POAF發生的原因可能有以下幾點。第一，CABG由于手術創傷可能引起炎癥反應，并且術后心包積液具有高度的氧化性且含有血液、白細胞、血紅蛋白和高水平的炎癥，當心包積液浸透左心房和右心房會影響心房傳導，從而引起AF[20-21]。最近有動物實驗研究[22]說明，右美托咪定是通過上調Cx43和抑制炎癥反應及纖維化起到抗心律失常作用，其中抑制炎癥反應可能是通過磷酸化AMPK，然后抑制NF-κB活化介導的。也有臨床試驗研究[23]說明，右美托咪定可降低CABG患者白細胞介素-6、C反應蛋白等相關炎性指標。第二，在心臟手術后，血液中去甲腎上腺素濃度升高與POAF發生有關[24]。所以術前應用抑制交感神經的藥物或者興奮迷走神經的藥物，會降低POAF發生率。而右美托咪定可以抑制交感神經，降低兒茶酚胺濃度[25]，也可以增強迷走神經活性，引起細胞膜上鈣離子電流的改變[26]，這可能會導致去極化和有效不應期的延長。第三，POAF發生也與心臟的缺血-再灌注損傷有關，Riquelme 等[27]的研究提示右美托咪定需要與內皮細胞相互作用，通過激活eNOS/NO信號通路來保護心肌的缺血-再灌注損傷。Zhang 等[28]的動物實驗提示右美托咪定可以通過PI3K-Akt-mTOR途徑來實現對缺血-再灌注損傷的心肌提供保護作用，從而消除氧自由基，減輕氧化應激損傷。基于右美托咪定的抗炎、抑制交感神經和興奮副交感神經、缺血-再灌注損傷保護作用，術前預防性應用右美托咪定會降低POAF發生率是有可能的。
本研究有以下幾點不足：所納入的研究對象術前無心肌梗死、肝腎功能不全，癥狀較輕，可能會對結果有所影響；本研究為回顧性臨床研究，盡管通過PSM消除了部分患者的選擇性偏倚，但仍需進一步行大樣本的隨機對照試驗來驗證；其作用通路及作用機制也需要進一步基礎研究來探索及發現。
利益沖突：無。
作者貢獻：郭志鵬負責論文設計和撰寫，資料收集；尹宗濤、韓勁松、張建、辛芳冉負責研究實施；李瑞、梁漢青、劉竹賢負責資料收集和分析；韓勁松負責論文審校。
