引用本文： 朱坤, 林宏遠, 龔嘉淼, 安康, 鄭哲, 侯劍峰. 基于LASSO-logistic回歸的老年瓣膜病患者術后院內死亡風險預測模型. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(1): 35-43. doi: 10.7507/1007-4848.202301032 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
心臟瓣膜病是最常見的心血管疾病之一，隨著人口老齡化的加劇，退行性病變已逐漸替代風濕性病變成為瓣膜病的首要病因，需要接受心臟瓣膜手術治療的患者數量逐年攀升[1-2]。世界范圍內每年心臟瓣膜手術約27萬例，占所有心臟外科手術的20%～35%，在美國及歐洲發達國家，術后住院期間死亡率為2.6%～6.8%，如同期行多瓣膜手術或聯合冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG），死亡率高達13.29%以上[3-4]。我國每年心臟瓣膜手術約8萬例，術后死亡率約2.3%[5]。當前心臟瓣膜病發病率高，手術合并癥多，技術難度大，術后并發癥及死亡風險高，給個人、家庭及社會帶來了沉重的醫療負擔[6]。
隨著心臟瓣膜病發病率升高，手術例數增加，外科醫生重視程度提高，logistic回歸等研究方法的成熟和應用，國內外基于大型心臟瓣膜手術患者數據庫的建立及術后并發癥、死亡風險因素分析結果的發布，已建立了一系列適用于接受心臟瓣膜病手術患者的風險預測模型，例如STS-NCD評分[7]、EuroSCORE評分[8-9]及SinoSCORE風險評估系統[10]等，但是仍存在區分度、準確度、適用性欠佳等問題[11]。目前有較多研究驗證了LASSO-logistic回歸在心臟瓣膜手術中的相關應用前景。本研究擬通過回顧性分析中國心血管外科注冊登記研究數據庫（Chinese Cardiac Surgery Registry，CCSR）[12]老年患者的臨床資料，探索心臟瓣膜術后死亡率及風險因素，采用LASSO-logistic回歸及多種機器學習算法構建預測模型，并與傳統的EuroSCOREⅡ等模型進行比較，為心臟瓣膜術后死亡風險評估提供新思路。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選取2016—2018年CCSR數據庫老年患者為研究對象，納入標準：（1）接受心臟瓣膜手術患者，包括二尖瓣、三尖瓣、主動脈瓣、肺動脈瓣手術；（2）年齡≥65歲。排除標準：（1）未完成手術治療；（2）重要臨床數據不完整影響研究，如缺少術前年齡、左室射血分數等心臟超聲結果、化驗結果、手術時間、體外循環時間等臨床變量數據。將2016年1月—2018年6月期間手術患者納入訓練隊列，2018年7—12月期間手術患者納入測試隊列。
1.2 資料收集
所有患者術前均行心臟超聲檢查，記錄術前射血分數、左室舒張期末內徑、左房內徑、瓣膜病變情況等，所記錄的臨床資料包括患者年齡、性別、身高、體重、合并癥、術前用藥、煙酒嗜好、營養狀態、紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）分級、既往心臟病史，既往手術史、術前危重狀態、手術狀態、手術方式、體外循環時間、主動脈阻斷時間、累計輔助通氣時間、術中出血量、輸血量、麻醉用藥、住院時間、重癥監護室（intensive care unit，ICU）停留時間、并發癥、引流量等圍手術期資料，以及手術前后總膽固醇、低密度脂蛋白、血糖、血清肌酐等化驗結果。合并癥病史如高血壓病［收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓≥90 mm Hg且除外繼發因素所致高血壓］、糖尿病、脂代謝紊亂、腦血管事件、慢性腎臟病、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、周圍血管病、心功能不全、心律失常、冠心病、既往手術史等。研究終點為患者院內死亡，即心臟瓣膜術后患者住院期間任何原因導致的死亡。
1.3 統計學分析
本研究采用SPSS 26.0及GraphPad Prism 9.3.1軟件進行統計學分析，LASSO-logistic回歸采用R 4.2.1軟件進行開發。分類變量以頻數（百分比）表示，無序分類變量組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；有序分類變量（等級變量）組間比較采用秩和檢驗。將連續變量采用Kolmogorov-Smirnov法進行正態性檢驗，若服從正態分布，以均數±標準差（
±s）描述，組間比較采用t檢驗；不服從正態正態分布以中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。
在訓練隊列中，采用單因素分析進行變量篩選，基于LASSO回歸得到可用于模型擬合的變量并應用Forward LR法構建LASSO-logistic回歸模型。根據logistic回歸模型的結果，進行系數轉化和賦分后，生成列線圖。在測試隊列中，對上述模型進行驗證。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算模型ROC曲線下面積（area under the curve，AUC），評估預測模型的區分度，應用校準曲線及Brier評分分析其校準度。采用Delong檢驗比較列線圖模型與EuroSCOREⅡ。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已經通過阜外醫院倫理委員會批準，批準編號：2021-1477。
2 結果
2.1 患者基線資料
共納入7 163例接受心臟瓣膜手術的老年患者，其中男3 939例（55.0%）、女3 224例（45.0%），平均年齡（69.8±4.5）歲。患者術前射血分數59.6%±8.8%，左室舒張期末內徑（54.2±10.5）mm，左房內徑（47.0±11.0）mm。3 757例接受主動脈瓣手術，4 354例接受二尖瓣手術，2 623例接受三尖瓣手術，1例患者接受肺動脈瓣手術，其中1 268例接受聯合瓣膜手術。2016年患者2 073例（28.9%），2017年2 325例（32.5%），2018年2 765例（38.6%）。
290例（4.0%）患者術后院內死亡。死亡組和非死亡組相比，年齡、吸煙史、高脂血癥、卒中史、充血性心力衰竭（心衰）史、加拿大心血管病（Canadian Cardiovascular Society，CCS）分級等變量差異有統計學意義（P<0.05）；見表1。
表1
死亡與未死亡患者的臨床資料比較［例（%）/
/M（P25，P75）］
2.2 預測模型自變量的篩選結果
根據變量的臨床意義及是否有既往研究支持，共篩選出以下可能的預測自變量，供模型的初步構建：年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）、吸煙史、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、COPD、外周血管病、既往卒中史、充血性心衰史、CCS分級、NYHA分級、心房顫動（房顫）、既往心肌梗死史、既往心臟手術史、術前肌酐值、肌酐清除率、膽固醇、低密度脂蛋白、血糖、左室射血分數、左室舒張期末內徑、體外循環時間、阻斷時間、合并CABG手術等術前及術中變量。
2.3 LASSO-logistic回歸預測模型的構建
訓練隊列5 774例患者中，以患者心臟瓣膜術后院內是否死亡作為應變量，使用LASSO回歸算法進行變量篩選；見圖1～2。通過交叉驗證選擇最佳λ值，折疊次數為10次。在保證擬合度的同時納入最少變量，以得到最精簡的預測模型。本研究選取lambda.1se作為最佳λ值，LASSO回歸篩選后的變量包括年齡、左室射血分數、合并CABG手術、肌酐清除率、既往心臟手術史、體外循環時間、NYHA分級；見表2。
圖1
Log（λ）值與模型誤差
圖中2條虛線分別表示lambda.min及lambda.1se，lambda.min表示模型誤差最小時的λ值，lambda.1se表示模型誤差一個標準誤差范圍內的λ值
圖2
Log（λ）值與LASSO回歸系數
表2
LASSO回歸變量篩選
LASSO-logistic回歸方程為logit（P）=?5.669+0.036×年齡（歲）+0.928×既往心臟手術?0.026×左室射血分數（%）+0.01×體外循環時間（min）+0.389×CABG手術?0.021×肌酐清除率［mL/（min·1.73 m2）］+0.328×NYHA分級。訓練隊列中LASSO-logistic預測模型的AUC為0.785［95%CI（0.746，0.824）］。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗χ2=10.731，P=0.217。EuroSCOREⅡ預測模型的AUC為0.627［95%CI（0.582，0.672）］。測試隊列（1 389例）中LASSO-logistic預測模型的AUC為0.739［95%CI（0.673，0.805）］。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗χ2=6.640，P=0.576。EuroSCOREⅡ預測模型的AUC為0.642［95%CI（0.562，0.722）］。LASSO-logistic回歸模型的區分度、校準度方面均優于EuroSCOREⅡ預測模型；見圖3～4。
圖3
預測模型的ROC曲線
a：訓練隊列中LASSO-logistic回歸模型及EuroSCOREⅡ的ROC曲線；b：測試隊列中LASSO-logistic回歸模型及EuroSCOREⅡ的ROC曲線；ROC：受試者工作特征
圖4
模型的校準曲線
a：訓練隊列中LASSO-logistic回歸模型的校準曲線；b：測試隊列中LASSO-logistic回歸模型的校準曲線
2.4 列線圖預測模型的構建
根據LASSO-logistic回歸分析結果，納入年齡、左室射血分數、既往心臟手術史、體外循環時間、NYHA分級、肌酐清除率等風險因素，構建心臟瓣膜術后院內死亡風險預測列線圖模型；見圖5。
圖5
老年瓣膜病患者術后死亡風險列線圖預測模型
Age：年齡；LVEF：左室射血分數；CABG：冠狀動脈旁路移植術；CPB：體外循環；CCr：肌酐清除率；Presurgery：既往心臟手術史；NYHA：紐約心臟協會
3 討論
瓣膜性心臟病日益成為重要的公共衛生問題，總體患病率及需要接受手術治療的患者比例較高，高收入國家以退行性病變及功能性病變為主要病因，中低收入國家仍以風濕性病變為主要病因。根據《中國心血管健康與疾病報告2021》，我國心血管病患病人數約3.3億，其中，瓣膜疾病患病率為3.8%，約2 500萬人受到瓣膜病影響[5]。建立心臟瓣膜病手術風險評估系統，可以精準識別高危病例、充分評估手術風險、有針對性地進行圍術期管理，最終降低圍術期風險，最大程度提高診療水平。
瓣膜性心臟病的患病率隨年齡增長而明顯增加，18～54歲人群患病率約0.7%～2.1%，在65歲老年患者中患病率可高達7.6%～15.9%[13]。隨著我國人口老齡化的加劇，心臟瓣膜病疾病負擔日益加重，需要接受手術治療的患者尤其是老年患者數量明顯增多。國外研究[1, 14]同樣發現，主動脈瓣鈣化、退行性二尖瓣病變患病率近年來呈明顯上升趨勢。研究[13, 15]顯示，中度或重度瓣膜性心臟病的患病率估計為2.5%，65歲后顯著增加。與中青年患者相比，老年患者的高血壓、糖尿病、腦血管病、慢性腎臟病、房顫等合并癥患病率高，耐受體外循環手術打擊能力更弱，退行性病變比例高，瓣環鈣化、瓣葉增厚、瓣葉脫垂等病理解剖更為復雜，手術方式多樣，手術難度較大，術后死亡及相關并發癥的發生風險遠遠高于其他患者[16]。接受心臟瓣膜手術的老年患者的圍術期管理更需要引起我們的臨床重視，同時既往以老年瓣膜病患者為研究對象的研究偏少，欠缺相應的死亡風險預測模型，因此本研究建立≥65歲老年患者心臟瓣膜術后死亡風險評估模型，為老年患者提供更為精準的治療方案。
接受心臟瓣膜手術的患者尤其老年患者術后死亡率較高，一直受到心臟外科醫生高度重視。本研究的老年患者中，接受心臟瓣膜手術術后死亡率約4.0%，明顯高于總體人群的死亡率（2.16%～2.64%），略低于既往研究[13,15]報道的老年患者死亡率（8%～20%）。研究[15]報道≥65歲老年患者瓣膜術后死亡率為9.6%，而在<65歲患者中，死亡率為3.2%。Kodali等[13]分析發現80歲以上瓣膜手術患者術后死亡率可高達20%，如多個瓣膜受累或合并CABG手術，這一比例可能更高，患者年齡升高意味著更高的合并癥患病率及術后死亡率。本研究中納入患者的平均年齡為69.8歲，4 470例（62.4%）患者處于65～70歲內，因此老年患者死亡率偏低，一方面得益于國內大型心臟中心診療水平的進步。Hu等[17]發現，隨著心臟外科手術的進步及政府改善人口健康的努力，我國心臟外科手術的死亡率持續降低，現有SinoSCORE風險模型高估了術后死亡率，需要進一步更新。另一方面納入本研究患者年齡并不太高，死亡風險相對較低。研究[18]發現，國內45.29%的>60歲二尖瓣關閉不全患者未行手術治療，在>80歲患者中這一比例約10%，高齡、左室射血分數下降、反流程度較低、EuroSCOREⅡ高風險分層及合并糖尿病是未行手術治療的影響因素。對于高齡患者，手術決策的制定更為謹慎。
心臟瓣膜術后死亡風險因素一直是心臟外科研究中的重點和熱點，既往研究較多的影響因素包括：年齡、左室射血分數、手術方式、既往心臟手術史，術前腎功能、急診手術、合并CABG、NYHA分級、外周血管病史等。本研究采用了LASSO回歸進行變量篩選，納入年齡、術前左室射血分數、合并CABG手術、肌酐清除率、既往心臟手術史、體外循環時間、NYHA分級。相較于既往研究，本研究納入了2個既往預測模型納入較少的變量。其一，本研究發現既往心臟手術史是瓣膜術后患者死亡的獨立風險因素［OR=2.529，95%CI（1.572，4.070），P<0.001］，總體患者而言，既往接受心臟手術的比例為5.5%，在死亡組患者中，這一比例為12.1%，大多數患者曾接受過瓣膜手術，少部分患者接受過CABG手術。2004年，Nowicki等[19]收集分析北新英格蘭心血管疾病研究組數據庫中1991—2001年8 943例心臟瓣膜手術患者的資料，應用logistic回歸分析建立了主動脈瓣、二尖瓣手術的院內死亡風險預測模型，納入了既往心臟手術史這一危險因素。由于初次手術造成了嚴重的心包及縱隔粘連，再次手術時技術難度更高，出血量增加，手術時間延長，心臟損傷的風險增高，由此引起的術后死亡風險增加易于理解。隨著心臟手術后總體壽命的延長和生存率的提高，需要治療的復雜先天性心臟病成年患者增加，冠狀動脈疾病的持續存在，生物瓣膜的大量使用，尤其是二尖瓣成形術的快速發展，增加了二次手術的可能性。Lin等[20]發現CCSR數據庫中，二尖瓣成形術比例呈現快速增長趨勢，3年內上漲11.9%。總體而言，接受再次切開術進行心臟再手術的患者人數仍在繼續增加。這提醒我們需要對再次心臟手術的患者予以足夠重視，術前做好充分評估及準備，術中可采用不同入路、插管方式及更恰當的手術設備以減少再次手術的并發癥發生及死亡風險。其二，本研究的預測模型納入了研究較少的體外循環時間，體外循環時間是瓣膜術中重要的影響因素，死亡組患者平均體外循環時間為196.4 min，未死亡組為126.4 min，體外循環時間每增加1 min，死亡風險升高1%［OR=1.010，95%CI（1.009，1.012），P<0.001］。Salis等[21]分析5006例接受體外循環心臟手術患者的臨床資料，發現以30 min作為增量分組，體外循環時間是術后死亡的獨立危險因素［OR=1.57，95%CI（1.43，1.73），P<0.0001］，同時體外循環時間延長會導致腎臟、呼吸系統、神經系統并發癥及多器官功能障礙、多次輸血等并發癥發生率明顯增加。Lin等[22]的A型夾層術后30 d內死亡風險預測列線圖同樣納入體外循環時間>4 h作為獨立危險因素。目前認為體外循環時間與各種炎性介質釋放所引起的炎癥級聯反應的激活有關，導致器官功能障礙及死亡風險升高[21, 23-24]。另一方面，體外循環時間延長意味著手術時間及輔助時間的延長，可以部分反映手術難度較大及患者病情較為危重。
本研究使用LASSO回歸進行變量篩選，再將篩選后的變量應用于logistic回歸分析建模，所構建的預測模型在訓練隊列及測試隊列中的區分度、校準度等指標均優于傳統的EuroSCOREⅡ預測模型（P<0.05），更適用于心臟瓣膜術后患者死亡風險的評估。本研究相較于EuroSCOREⅡ評分，有以下優勢：（1）既往STS-NCD評分、EuroSCORE評分等預測模型的建立均基于西方人群的數據，不同地域人群的疾病特點、診療策略、手術水平等均存在明顯差異。本研究依托于CCSR數據庫，該數據庫成立于2013年，是一個全國性的多中心注冊登記中心，用于中國成人心臟手術的風險評估、結果評價和質量改進，具有參與中心多、代表性強、數據質量高的優勢[12, 17]，因此本研究能更好地反映中國心臟外科診療情況，對于瓣膜術后死亡風險的預測更為準確。（2）Nashef等[8]在1999年提出EuroSCOREⅠ評分系統，2012年更新為EuroSCOREⅡ[9]，基于10余年前患者的臨床資料，隨著過去10年心臟外科診療水平的提高及疾病特點的演變，既往研究中的瓣膜手術死亡風險及預測因素已無法代表當前臨床實際。（3）EuroSCOREⅡ共納入18個預測變量，本預測模型僅納入7個預測變量，操作更為簡便。總體而言，我們的預測模型可以作為評估中國老年人群心臟瓣膜術后死亡風險的評估工具，未來可以在其他地區或人群中研究其潛在的適用性。
自1999年Jamieson等[7]依托STS-NCD數據庫建立第1個心臟瓣膜手術風險評估系統起，國內外已建立了10余個成熟的適用于不同人群的預測系統。上述傳統模型的構建在技術層面多采用傳統的logistic回歸分析和additive疊加法等多因素分析的建模方法，屬于逐步回歸法的范疇，需要逐步加入或去掉變量，方差較大，且靈活度欠佳。近年來回歸分析的一個重大突破就是引入了正則化回歸的概念，其中應用最多的就是LASSO回歸，可以對所有獨立變量進行同時處理，運算速度快，建模穩定性高，可以用于處理大量共線性變量的數據。本研究使用LASSO回歸進行變量篩選，再將篩選后的變量應用于logistic回歸分析建模，所構建的預測模型在訓練隊列及測試隊列中的區分度、校準度等指標均優于EuroSCOREⅡ預測模型，更適用于中國心臟瓣膜術后患者死亡風險的評估。
當然，本研究存在部分局限性，首先，由于CCSR數據庫的限制，我們的主要終點事件為瓣膜術后住院期間死亡率，而不是其他研究采用較多的術后30 d內死亡率；其次，我們的預測模型納入了體外循環時間這一術中變量，因此在臨床應用中有所受限；第三，本研究依托CCSR數據庫，構建了老年患者心臟瓣膜術后死亡風險預測，而心臟瓣膜手術占心臟外科手術的20%～35%左右，未來仍需應用LASSO-logistic回歸分析建立CABG等其他手術方式的預測模型；第四，我們的研究受到缺乏生存情況和其他主要結果的隨訪數據的限制，未來有進一步改進的空間。
利益沖突：無。
作者貢獻：朱坤負責數據采集、分析，論文設計、撰寫；林宏遠和侯劍峰負責論文設計和審閱；龔嘉淼和安康負責數據分析整理和論文審閱；鄭哲和侯劍峰負責對文章的知識性內容作批評性審閱。
心臟瓣膜病是最常見的心血管疾病之一，隨著人口老齡化的加劇，退行性病變已逐漸替代風濕性病變成為瓣膜病的首要病因，需要接受心臟瓣膜手術治療的患者數量逐年攀升[1-2]。世界范圍內每年心臟瓣膜手術約27萬例，占所有心臟外科手術的20%～35%，在美國及歐洲發達國家，術后住院期間死亡率為2.6%～6.8%，如同期行多瓣膜手術或聯合冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG），死亡率高達13.29%以上[3-4]。我國每年心臟瓣膜手術約8萬例，術后死亡率約2.3%[5]。當前心臟瓣膜病發病率高，手術合并癥多，技術難度大，術后并發癥及死亡風險高，給個人、家庭及社會帶來了沉重的醫療負擔[6]。
隨著心臟瓣膜病發病率升高，手術例數增加，外科醫生重視程度提高，logistic回歸等研究方法的成熟和應用，國內外基于大型心臟瓣膜手術患者數據庫的建立及術后并發癥、死亡風險因素分析結果的發布，已建立了一系列適用于接受心臟瓣膜病手術患者的風險預測模型，例如STS-NCD評分[7]、EuroSCORE評分[8-9]及SinoSCORE風險評估系統[10]等，但是仍存在區分度、準確度、適用性欠佳等問題[11]。目前有較多研究驗證了LASSO-logistic回歸在心臟瓣膜手術中的相關應用前景。本研究擬通過回顧性分析中國心血管外科注冊登記研究數據庫（Chinese Cardiac Surgery Registry，CCSR）[12]老年患者的臨床資料，探索心臟瓣膜術后死亡率及風險因素，采用LASSO-logistic回歸及多種機器學習算法構建預測模型，并與傳統的EuroSCOREⅡ等模型進行比較，為心臟瓣膜術后死亡風險評估提供新思路。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選取2016—2018年CCSR數據庫老年患者為研究對象，納入標準：（1）接受心臟瓣膜手術患者，包括二尖瓣、三尖瓣、主動脈瓣、肺動脈瓣手術；（2）年齡≥65歲。排除標準：（1）未完成手術治療；（2）重要臨床數據不完整影響研究，如缺少術前年齡、左室射血分數等心臟超聲結果、化驗結果、手術時間、體外循環時間等臨床變量數據。將2016年1月—2018年6月期間手術患者納入訓練隊列，2018年7—12月期間手術患者納入測試隊列。
1.2 資料收集
所有患者術前均行心臟超聲檢查，記錄術前射血分數、左室舒張期末內徑、左房內徑、瓣膜病變情況等，所記錄的臨床資料包括患者年齡、性別、身高、體重、合并癥、術前用藥、煙酒嗜好、營養狀態、紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）分級、既往心臟病史，既往手術史、術前危重狀態、手術狀態、手術方式、體外循環時間、主動脈阻斷時間、累計輔助通氣時間、術中出血量、輸血量、麻醉用藥、住院時間、重癥監護室（intensive care unit，ICU）停留時間、并發癥、引流量等圍手術期資料，以及手術前后總膽固醇、低密度脂蛋白、血糖、血清肌酐等化驗結果。合并癥病史如高血壓病［收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓≥90 mm Hg且除外繼發因素所致高血壓］、糖尿病、脂代謝紊亂、腦血管事件、慢性腎臟病、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、周圍血管病、心功能不全、心律失常、冠心病、既往手術史等。研究終點為患者院內死亡，即心臟瓣膜術后患者住院期間任何原因導致的死亡。
1.3 統計學分析
本研究采用SPSS 26.0及GraphPad Prism 9.3.1軟件進行統計學分析，LASSO-logistic回歸采用R 4.2.1軟件進行開發。分類變量以頻數（百分比）表示，無序分類變量組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；有序分類變量（等級變量）組間比較采用秩和檢驗。將連續變量采用Kolmogorov-Smirnov法進行正態性檢驗，若服從正態分布，以均數±標準差（±s）描述，組間比較采用t檢驗；不服從正態正態分布以中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。
在訓練隊列中，采用單因素分析進行變量篩選，基于LASSO回歸得到可用于模型擬合的變量并應用Forward LR法構建LASSO-logistic回歸模型。根據logistic回歸模型的結果，進行系數轉化和賦分后，生成列線圖。在測試隊列中，對上述模型進行驗證。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算模型ROC曲線下面積（area under the curve，AUC），評估預測模型的區分度，應用校準曲線及Brier評分分析其校準度。采用Delong檢驗比較列線圖模型與EuroSCOREⅡ。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已經通過阜外醫院倫理委員會批準，批準編號：2021-1477。
2 結果
2.1 患者基線資料
共納入7 163例接受心臟瓣膜手術的老年患者，其中男3 939例（55.0%）、女3 224例（45.0%），平均年齡（69.8±4.5）歲。患者術前射血分數59.6%±8.8%，左室舒張期末內徑（54.2±10.5）mm，左房內徑（47.0±11.0）mm。3 757例接受主動脈瓣手術，4 354例接受二尖瓣手術，2 623例接受三尖瓣手術，1例患者接受肺動脈瓣手術，其中1 268例接受聯合瓣膜手術。2016年患者2 073例（28.9%），2017年2 325例（32.5%），2018年2 765例（38.6%）。
290例（4.0%）患者術后院內死亡。死亡組和非死亡組相比，年齡、吸煙史、高脂血癥、卒中史、充血性心力衰竭（心衰）史、加拿大心血管病（Canadian Cardiovascular Society，CCS）分級等變量差異有統計學意義（P<0.05）；見表1。
表1
死亡與未死亡患者的臨床資料比較［例（%）//M（P25，P75）］
2.2 預測模型自變量的篩選結果
根據變量的臨床意義及是否有既往研究支持，共篩選出以下可能的預測自變量，供模型的初步構建：年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）、吸煙史、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、COPD、外周血管病、既往卒中史、充血性心衰史、CCS分級、NYHA分級、心房顫動（房顫）、既往心肌梗死史、既往心臟手術史、術前肌酐值、肌酐清除率、膽固醇、低密度脂蛋白、血糖、左室射血分數、左室舒張期末內徑、體外循環時間、阻斷時間、合并CABG手術等術前及術中變量。
2.3 LASSO-logistic回歸預測模型的構建
訓練隊列5 774例患者中，以患者心臟瓣膜術后院內是否死亡作為應變量，使用LASSO回歸算法進行變量篩選；見圖1～2。通過交叉驗證選擇最佳λ值，折疊次數為10次。在保證擬合度的同時納入最少變量，以得到最精簡的預測模型。本研究選取lambda.1se作為最佳λ值，LASSO回歸篩選后的變量包括年齡、左室射血分數、合并CABG手術、肌酐清除率、既往心臟手術史、體外循環時間、NYHA分級；見表2。
圖1
Log（λ）值與模型誤差
圖中2條虛線分別表示lambda.min及lambda.1se，lambda.min表示模型誤差最小時的λ值，lambda.1se表示模型誤差一個標準誤差范圍內的λ值
圖2
Log（λ）值與LASSO回歸系數
表2
LASSO回歸變量篩選
LASSO-logistic回歸方程為logit（P）=?5.669+0.036×年齡（歲）+0.928×既往心臟手術?0.026×左室射血分數（%）+0.01×體外循環時間（min）+0.389×CABG手術?0.021×肌酐清除率［mL/（min·1.73 m2）］+0.328×NYHA分級。訓練隊列中LASSO-logistic預測模型的AUC為0.785［95%CI（0.746，0.824）］。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗χ2=10.731，P=0.217。EuroSCOREⅡ預測模型的AUC為0.627［95%CI（0.582，0.672）］。測試隊列（1 389例）中LASSO-logistic預測模型的AUC為0.739［95%CI（0.673，0.805）］。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗χ2=6.640，P=0.576。EuroSCOREⅡ預測模型的AUC為0.642［95%CI（0.562，0.722）］。LASSO-logistic回歸模型的區分度、校準度方面均優于EuroSCOREⅡ預測模型；見圖3～4。
圖3
預測模型的ROC曲線
a：訓練隊列中LASSO-logistic回歸模型及EuroSCOREⅡ的ROC曲線；b：測試隊列中LASSO-logistic回歸模型及EuroSCOREⅡ的ROC曲線；ROC：受試者工作特征
圖4
模型的校準曲線
a：訓練隊列中LASSO-logistic回歸模型的校準曲線；b：測試隊列中LASSO-logistic回歸模型的校準曲線
2.4 列線圖預測模型的構建
根據LASSO-logistic回歸分析結果，納入年齡、左室射血分數、既往心臟手術史、體外循環時間、NYHA分級、肌酐清除率等風險因素，構建心臟瓣膜術后院內死亡風險預測列線圖模型；見圖5。
圖5
老年瓣膜病患者術后死亡風險列線圖預測模型
Age：年齡；LVEF：左室射血分數；CABG：冠狀動脈旁路移植術；CPB：體外循環；CCr：肌酐清除率；Presurgery：既往心臟手術史；NYHA：紐約心臟協會
3 討論
瓣膜性心臟病日益成為重要的公共衛生問題，總體患病率及需要接受手術治療的患者比例較高，高收入國家以退行性病變及功能性病變為主要病因，中低收入國家仍以風濕性病變為主要病因。根據《中國心血管健康與疾病報告2021》，我國心血管病患病人數約3.3億，其中，瓣膜疾病患病率為3.8%，約2 500萬人受到瓣膜病影響[5]。建立心臟瓣膜病手術風險評估系統，可以精準識別高危病例、充分評估手術風險、有針對性地進行圍術期管理，最終降低圍術期風險，最大程度提高診療水平。
瓣膜性心臟病的患病率隨年齡增長而明顯增加，18～54歲人群患病率約0.7%～2.1%，在65歲老年患者中患病率可高達7.6%～15.9%[13]。隨著我國人口老齡化的加劇，心臟瓣膜病疾病負擔日益加重，需要接受手術治療的患者尤其是老年患者數量明顯增多。國外研究[1, 14]同樣發現，主動脈瓣鈣化、退行性二尖瓣病變患病率近年來呈明顯上升趨勢。研究[13, 15]顯示，中度或重度瓣膜性心臟病的患病率估計為2.5%，65歲后顯著增加。與中青年患者相比，老年患者的高血壓、糖尿病、腦血管病、慢性腎臟病、房顫等合并癥患病率高，耐受體外循環手術打擊能力更弱，退行性病變比例高，瓣環鈣化、瓣葉增厚、瓣葉脫垂等病理解剖更為復雜，手術方式多樣，手術難度較大，術后死亡及相關并發癥的發生風險遠遠高于其他患者[16]。接受心臟瓣膜手術的老年患者的圍術期管理更需要引起我們的臨床重視，同時既往以老年瓣膜病患者為研究對象的研究偏少，欠缺相應的死亡風險預測模型，因此本研究建立≥65歲老年患者心臟瓣膜術后死亡風險評估模型，為老年患者提供更為精準的治療方案。
接受心臟瓣膜手術的患者尤其老年患者術后死亡率較高，一直受到心臟外科醫生高度重視。本研究的老年患者中，接受心臟瓣膜手術術后死亡率約4.0%，明顯高于總體人群的死亡率（2.16%～2.64%），略低于既往研究[13,15]報道的老年患者死亡率（8%～20%）。研究[15]報道≥65歲老年患者瓣膜術后死亡率為9.6%，而在<65歲患者中，死亡率為3.2%。Kodali等[13]分析發現80歲以上瓣膜手術患者術后死亡率可高達20%，如多個瓣膜受累或合并CABG手術，這一比例可能更高，患者年齡升高意味著更高的合并癥患病率及術后死亡率。本研究中納入患者的平均年齡為69.8歲，4 470例（62.4%）患者處于65～70歲內，因此老年患者死亡率偏低，一方面得益于國內大型心臟中心診療水平的進步。Hu等[17]發現，隨著心臟外科手術的進步及政府改善人口健康的努力，我國心臟外科手術的死亡率持續降低，現有SinoSCORE風險模型高估了術后死亡率，需要進一步更新。另一方面納入本研究患者年齡并不太高，死亡風險相對較低。研究[18]發現，國內45.29%的>60歲二尖瓣關閉不全患者未行手術治療，在>80歲患者中這一比例約10%，高齡、左室射血分數下降、反流程度較低、EuroSCOREⅡ高風險分層及合并糖尿病是未行手術治療的影響因素。對于高齡患者，手術決策的制定更為謹慎。
心臟瓣膜術后死亡風險因素一直是心臟外科研究中的重點和熱點，既往研究較多的影響因素包括：年齡、左室射血分數、手術方式、既往心臟手術史，術前腎功能、急診手術、合并CABG、NYHA分級、外周血管病史等。本研究采用了LASSO回歸進行變量篩選，納入年齡、術前左室射血分數、合并CABG手術、肌酐清除率、既往心臟手術史、體外循環時間、NYHA分級。相較于既往研究，本研究納入了2個既往預測模型納入較少的變量。其一，本研究發現既往心臟手術史是瓣膜術后患者死亡的獨立風險因素［OR=2.529，95%CI（1.572，4.070），P<0.001］，總體患者而言，既往接受心臟手術的比例為5.5%，在死亡組患者中，這一比例為12.1%，大多數患者曾接受過瓣膜手術，少部分患者接受過CABG手術。2004年，Nowicki等[19]收集分析北新英格蘭心血管疾病研究組數據庫中1991—2001年8 943例心臟瓣膜手術患者的資料，應用logistic回歸分析建立了主動脈瓣、二尖瓣手術的院內死亡風險預測模型，納入了既往心臟手術史這一危險因素。由于初次手術造成了嚴重的心包及縱隔粘連，再次手術時技術難度更高，出血量增加，手術時間延長，心臟損傷的風險增高，由此引起的術后死亡風險增加易于理解。隨著心臟手術后總體壽命的延長和生存率的提高，需要治療的復雜先天性心臟病成年患者增加，冠狀動脈疾病的持續存在，生物瓣膜的大量使用，尤其是二尖瓣成形術的快速發展，增加了二次手術的可能性。Lin等[20]發現CCSR數據庫中，二尖瓣成形術比例呈現快速增長趨勢，3年內上漲11.9%。總體而言，接受再次切開術進行心臟再手術的患者人數仍在繼續增加。這提醒我們需要對再次心臟手術的患者予以足夠重視，術前做好充分評估及準備，術中可采用不同入路、插管方式及更恰當的手術設備以減少再次手術的并發癥發生及死亡風險。其二，本研究的預測模型納入了研究較少的體外循環時間，體外循環時間是瓣膜術中重要的影響因素，死亡組患者平均體外循環時間為196.4 min，未死亡組為126.4 min，體外循環時間每增加1 min，死亡風險升高1%［OR=1.010，95%CI（1.009，1.012），P<0.001］。Salis等[21]分析5006例接受體外循環心臟手術患者的臨床資料，發現以30 min作為增量分組，體外循環時間是術后死亡的獨立危險因素［OR=1.57，95%CI（1.43，1.73），P<0.0001］，同時體外循環時間延長會導致腎臟、呼吸系統、神經系統并發癥及多器官功能障礙、多次輸血等并發癥發生率明顯增加。Lin等[22]的A型夾層術后30 d內死亡風險預測列線圖同樣納入體外循環時間>4 h作為獨立危險因素。目前認為體外循環時間與各種炎性介質釋放所引起的炎癥級聯反應的激活有關，導致器官功能障礙及死亡風險升高[21, 23-24]。另一方面，體外循環時間延長意味著手術時間及輔助時間的延長，可以部分反映手術難度較大及患者病情較為危重。
本研究使用LASSO回歸進行變量篩選，再將篩選后的變量應用于logistic回歸分析建模，所構建的預測模型在訓練隊列及測試隊列中的區分度、校準度等指標均優于傳統的EuroSCOREⅡ預測模型（P<0.05），更適用于心臟瓣膜術后患者死亡風險的評估。本研究相較于EuroSCOREⅡ評分，有以下優勢：（1）既往STS-NCD評分、EuroSCORE評分等預測模型的建立均基于西方人群的數據，不同地域人群的疾病特點、診療策略、手術水平等均存在明顯差異。本研究依托于CCSR數據庫，該數據庫成立于2013年，是一個全國性的多中心注冊登記中心，用于中國成人心臟手術的風險評估、結果評價和質量改進，具有參與中心多、代表性強、數據質量高的優勢[12, 17]，因此本研究能更好地反映中國心臟外科診療情況，對于瓣膜術后死亡風險的預測更為準確。（2）Nashef等[8]在1999年提出EuroSCOREⅠ評分系統，2012年更新為EuroSCOREⅡ[9]，基于10余年前患者的臨床資料，隨著過去10年心臟外科診療水平的提高及疾病特點的演變，既往研究中的瓣膜手術死亡風險及預測因素已無法代表當前臨床實際。（3）EuroSCOREⅡ共納入18個預測變量，本預測模型僅納入7個預測變量，操作更為簡便。總體而言，我們的預測模型可以作為評估中國老年人群心臟瓣膜術后死亡風險的評估工具，未來可以在其他地區或人群中研究其潛在的適用性。
自1999年Jamieson等[7]依托STS-NCD數據庫建立第1個心臟瓣膜手術風險評估系統起，國內外已建立了10余個成熟的適用于不同人群的預測系統。上述傳統模型的構建在技術層面多采用傳統的logistic回歸分析和additive疊加法等多因素分析的建模方法，屬于逐步回歸法的范疇，需要逐步加入或去掉變量，方差較大，且靈活度欠佳。近年來回歸分析的一個重大突破就是引入了正則化回歸的概念，其中應用最多的就是LASSO回歸，可以對所有獨立變量進行同時處理，運算速度快，建模穩定性高，可以用于處理大量共線性變量的數據。本研究使用LASSO回歸進行變量篩選，再將篩選后的變量應用于logistic回歸分析建模，所構建的預測模型在訓練隊列及測試隊列中的區分度、校準度等指標均優于EuroSCOREⅡ預測模型，更適用于中國心臟瓣膜術后患者死亡風險的評估。
當然，本研究存在部分局限性，首先，由于CCSR數據庫的限制，我們的主要終點事件為瓣膜術后住院期間死亡率，而不是其他研究采用較多的術后30 d內死亡率；其次，我們的預測模型納入了體外循環時間這一術中變量，因此在臨床應用中有所受限；第三，本研究依托CCSR數據庫，構建了老年患者心臟瓣膜術后死亡風險預測，而心臟瓣膜手術占心臟外科手術的20%～35%左右，未來仍需應用LASSO-logistic回歸分析建立CABG等其他手術方式的預測模型；第四，我們的研究受到缺乏生存情況和其他主要結果的隨訪數據的限制，未來有進一步改進的空間。
利益沖突：無。
作者貢獻：朱坤負責數據采集、分析，論文設計、撰寫；林宏遠和侯劍峰負責論文設計和審閱；龔嘉淼和安康負責數據分析整理和論文審閱；鄭哲和侯劍峰負責對文章的知識性內容作批評性審閱。
