引用本文： 王凱鈺, 方昱燊, 馬堅銳, 袁海云, 莊建. 性激素水平對育齡期女性先天性心臟病手術圍術期結局影響的回顧性隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(6): 878-884. doi: 10.7507/1007-4848.202310063 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
先天性心臟病（先心病）是世界上最常見的先天性畸形，嚴重影響患者的生活質量和預期壽命[1]。合理的手術干預可以成功修復結構缺陷，提高長期生存率，并降低死亡率[2]。然而，性激素水平變化可能導致心肌收縮能力受損[3-4]，免疫反應應答[5-6]和凝血功能紊亂[7-8]，從而延長心室功能恢復時間，增加感染和失血風險。我們假設性激素水平可能對心臟手術早期結果產生不利影響。迄今為止，較少研究直接闡明性激素對先心病患者心臟手術圍手術期結局的影響。此外，通過術前注射外源性黃體酮推遲月經的安全性存在爭議。本研究將回顧性分析不同月經周期階段內源性類固醇水平變化是否會影響先心病患者手術結果，為術前注射外源性黃體酮推遲月經提供間接證據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
2015年1月1日—2019年7月30日，納入我中心先心病患者。先心病的數據收集和診斷均由兩名年資超過7年的醫生獨立完成。排除標準：（1）年齡不在20～40歲之間；（2）月經不調；（3）沒有手術或再次手術治療；（4）使用避孕藥物或性類固醇治療；（5）不完整的臨床數據；（6）術前抗凝治療；（7）術前搶救史；（8）伴有其他疾病。根據月經周期中血清孕酮水平，先心病患者分為低孕酮組和高孕酮組，旨在評估孕酮的作用。為了評估雌激素的作用，將候選患者分為低雌激素組、中雌激素組和高雌激素組，月經前注射黃體酮的患者被納入黃體酮對照組（圖1）。所有患者均行心臟手術，并接受了同一醫療團隊的標準圍術期管理。我們收集每例患者術后住院時間、重癥監護時間、胸腔引流量、抗生素使用時間、動脈血氧飽和度、射血分數和血細胞壓積的數據，并比較不同組的所有結果特征。
表3
低雌激素組、高雌激素組、中雌激素組和黃體酮對照組的圍術期資料比較［M（P25，P75）/x±s］
不同月經周期階段示意不同激素水平，并根據性激素水平對患者進行分組。入選患者的分布趨勢如圖1a和圖1b中的彩色陰影所示。
圖1
月經周期和激素水平
不同月經周期階段意味不同激素水平，并根據性激素水平對患者進行分組；a～b：入選患者的分布趨勢彩色陰影所示；c～d： 分組結果；FSH：卵泡刺激素；LH：促黃體生成素；E2：雌激素；P4：孕酮；LEG：低雌激素組；HEG：高雌激素組；MEG：中雌激素組；PCG：孕酮對照組；LPG：低孕酮組；HPG：高孕酮組
1.2 統計學分析
使用SPSS 23.0版（IBM Corporation，Armonk，NY）進行統計分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差（x±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗或方差分析，并用Bonferonni法進行多重比較；不服從正態分布的計量資料以中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，組間比較采用非參數檢驗。計數資料以例數和率（%）描述，組間比較采用四格表χ2檢驗或列聯表χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.3 倫理審查
該回顧性單中心研究符合《赫爾辛基宣言》的倫理準則，并獲得廣東省人民醫院倫理委員會的批準，編號為GDREC2019338H[R2]。
2 結果
全組184例女性，平均年齡（27.6±5.7）歲， 均接受手術治療 。術后住院時間7.0（6.0，8.0）d，中位重癥監護時間21.0（18.0，41.0）h，中位標準化胸腔引流量350.0（243.0，585.0）mL。術后使用抗生素中位時間5.0（3.0，6.0）d，平均動脈血氧飽和度98.3%±6.9%。中位射血分數和紅細胞壓積分別為65.0%（61.0%，70.0%）和32.0%（30.0%，35.0%）；見表1。
表1
184例患者的臨床資料［M（P25，P75）/x±s/例（%）］
低孕酮組和高孕酮組的圍術期資料以及低雌激素組、高雌激素組、中雌激素組、黃體酮對照組的圍術期資料見表2～3。
表2
低孕酮組和高孕酮組的圍術期資料比較［M（P25，P75）/x±s ］
與低孕酮組相比，高孕酮組的標準胸腔引流總量增加（P=0.049），白蛋白水平稍降低（P=0.038）。低孕酮組（大約等于卵泡期）和高孕酮組（大約等于黃體期）（月經周期為1∶1）之間的其他結局指標差異無統計學意義（P>0.05）；見表4。
表4
低孕酮組和高孕酮組的早期手術結局指標的對比［M（P25，P75）/x±s］
低雌激素組（約等于卵泡早期）、高雌激素組（約等于排卵期）、中雌激素組（大約等于黃體期）（月經周期為10∶6∶12）和黃體酮對照組的術后血尿素氮（P=0.041）、術后住院時間（P=0.023）和標準胸腔引流總量（P=0.035）差異有統計學意義，其他結局指標差異無統計學意義（P>0.05）；見表5。
表5
低雌激素組、高雌激素組、中雌激素組和黃體酮對照組早期手術結局指標比較［M（P25，P75）/x±s］
3 討論
盡管心肌收縮力、免疫和凝血功能受性激素調節[3–8]，不同月經周期階段表現為不同的性激素水平（圖1），但少數臨床研究調查了月經周期階段對先心病患者手術結果的影響。Zengin等[9]發現，內源性雌激素可以改善正常女性月經周期黃體期左右心室的收縮功能，性類固醇水平的變化在心臟應激反應中也很明顯[10]。我們的研究顯示先心病育齡婦女圍術期心功能指標具有相似結果，這可能是由于標準的圍術期管理減弱性激素的影響。
不同月經周期階段性激素水平的變化可能會影響免疫細胞的活性和免疫細胞因子的分布[11-12]。在我中心，免疫細胞恢復正常范圍3 d且沒有發燒是停止抗生素使用的一般指征，因此，本研究選擇使用抗生素的時間作為評估不同月經周期階段的免疫功能的指標較為粗略，與同一分組標準的其他組相比，高孕酮組和高雌激素組使用抗生素的時間增加，但差異無統計學意義（表4～5），性激素水平的變化對接受心臟手術的先心病患者的免疫功能影響較小。
研究[13]表明，與健康女性的卵泡期相比，黃體期產生的內源性凝血酶總量更高。另外一項研究[14]證實，月經周期不同階段性激素的變化可能會改變凝血和其他血液參數。然而，本研究顯示凝血和術中或術后失血的結果相似（表4～5），這可能是因為在對性激素水平不太敏感的部位進行手術時，如腹部手術，月經期不會影響圍手術期的失血量[6,15]。
我們的研究納入了外源性注射黃體酮作為對照組，研究結果從側面反映注射外源性黃體酮延遲月經的合理性。與大多數的研究結果相反，我們的研究表明，內源性或外源性性激素對先心病育齡期女性的圍手術期結局影響不大，并且為注射外源性黃體酮延遲月經提供間接依據。
本回顧性研究的局限性如下。首先，研究隊列中包括的患者數量相對較少。其次，患者人群和數據存在異質性。第三，術前檢測的性激素水平，術后可能略有變化[16]，這可能會干擾術后結局指標的分析。因此，一些結果需要謹慎解釋，并應在進一步的研究中予以修正。
綜上所述，我們證明了內源性類固醇水平或外源性黃體酮注射導致的性激素變化對先心病患者心臟手術圍術期的免疫反應、心功能和術中出血幾乎沒有影響，并且為通過注射外源性黃體酮延遲月經提供間接依據。這些結果可能歸因于標準化的圍術期管理，減弱了性激素對手術結果的多重影響。綜上所述，性激素水平的生理變化不會顯著影響復雜先心病育齡期女性的圍手術期結果。
利益沖突：無。
作者貢獻：王凱鈺是本研究的執行人，完成數據分析、論文初稿撰寫；方昱燊、馬堅銳參與資料和結果分析；莊建、袁海云是項目的構思者及負責人，指導研究設計、數據分析、論文寫作與修改；全體作者閱讀并同意最終的文本。
先天性心臟病（先心病）是世界上最常見的先天性畸形，嚴重影響患者的生活質量和預期壽命[1]。合理的手術干預可以成功修復結構缺陷，提高長期生存率，并降低死亡率[2]。然而，性激素水平變化可能導致心肌收縮能力受損[3-4]，免疫反應應答[5-6]和凝血功能紊亂[7-8]，從而延長心室功能恢復時間，增加感染和失血風險。我們假設性激素水平可能對心臟手術早期結果產生不利影響。迄今為止，較少研究直接闡明性激素對先心病患者心臟手術圍手術期結局的影響。此外，通過術前注射外源性黃體酮推遲月經的安全性存在爭議。本研究將回顧性分析不同月經周期階段內源性類固醇水平變化是否會影響先心病患者手術結果，為術前注射外源性黃體酮推遲月經提供間接證據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
2015年1月1日—2019年7月30日，納入我中心先心病患者。先心病的數據收集和診斷均由兩名年資超過7年的醫生獨立完成。排除標準：（1）年齡不在20～40歲之間；（2）月經不調；（3）沒有手術或再次手術治療；（4）使用避孕藥物或性類固醇治療；（5）不完整的臨床數據；（6）術前抗凝治療；（7）術前搶救史；（8）伴有其他疾病。根據月經周期中血清孕酮水平，先心病患者分為低孕酮組和高孕酮組，旨在評估孕酮的作用。為了評估雌激素的作用，將候選患者分為低雌激素組、中雌激素組和高雌激素組，月經前注射黃體酮的患者被納入黃體酮對照組（圖1）。所有患者均行心臟手術，并接受了同一醫療團隊的標準圍術期管理。我們收集每例患者術后住院時間、重癥監護時間、胸腔引流量、抗生素使用時間、動脈血氧飽和度、射血分數和血細胞壓積的數據，并比較不同組的所有結果特征。
表3
低雌激素組、高雌激素組、中雌激素組和黃體酮對照組的圍術期資料比較［M（P25，P75）/x±s］
不同月經周期階段示意不同激素水平，并根據性激素水平對患者進行分組。入選患者的分布趨勢如圖1a和圖1b中的彩色陰影所示。
圖1
月經周期和激素水平
不同月經周期階段意味不同激素水平，并根據性激素水平對患者進行分組；a～b：入選患者的分布趨勢彩色陰影所示；c～d： 分組結果；FSH：卵泡刺激素；LH：促黃體生成素；E2：雌激素；P4：孕酮；LEG：低雌激素組；HEG：高雌激素組；MEG：中雌激素組；PCG：孕酮對照組；LPG：低孕酮組；HPG：高孕酮組
1.2 統計學分析
使用SPSS 23.0版（IBM Corporation，Armonk，NY）進行統計分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差（x±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗或方差分析，并用Bonferonni法進行多重比較；不服從正態分布的計量資料以中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，組間比較采用非參數檢驗。計數資料以例數和率（%）描述，組間比較采用四格表χ2檢驗或列聯表χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.3 倫理審查
該回顧性單中心研究符合《赫爾辛基宣言》的倫理準則，并獲得廣東省人民醫院倫理委員會的批準，編號為GDREC2019338H[R2]。
2 結果
全組184例女性，平均年齡（27.6±5.7）歲， 均接受手術治療 。術后住院時間7.0（6.0，8.0）d，中位重癥監護時間21.0（18.0，41.0）h，中位標準化胸腔引流量350.0（243.0，585.0）mL。術后使用抗生素中位時間5.0（3.0，6.0）d，平均動脈血氧飽和度98.3%±6.9%。中位射血分數和紅細胞壓積分別為65.0%（61.0%，70.0%）和32.0%（30.0%，35.0%）；見表1。
表1
184例患者的臨床資料［M（P25，P75）/x±s/例（%）］
低孕酮組和高孕酮組的圍術期資料以及低雌激素組、高雌激素組、中雌激素組、黃體酮對照組的圍術期資料見表2～3。
表2
低孕酮組和高孕酮組的圍術期資料比較［M（P25，P75）/x±s ］
與低孕酮組相比，高孕酮組的標準胸腔引流總量增加（P=0.049），白蛋白水平稍降低（P=0.038）。低孕酮組（大約等于卵泡期）和高孕酮組（大約等于黃體期）（月經周期為1∶1）之間的其他結局指標差異無統計學意義（P>0.05）；見表4。
表4
低孕酮組和高孕酮組的早期手術結局指標的對比［M（P25，P75）/x±s］
低雌激素組（約等于卵泡早期）、高雌激素組（約等于排卵期）、中雌激素組（大約等于黃體期）（月經周期為10∶6∶12）和黃體酮對照組的術后血尿素氮（P=0.041）、術后住院時間（P=0.023）和標準胸腔引流總量（P=0.035）差異有統計學意義，其他結局指標差異無統計學意義（P>0.05）；見表5。
表5
低雌激素組、高雌激素組、中雌激素組和黃體酮對照組早期手術結局指標比較［M（P25，P75）/x±s］
3 討論
盡管心肌收縮力、免疫和凝血功能受性激素調節[3–8]，不同月經周期階段表現為不同的性激素水平（圖1），但少數臨床研究調查了月經周期階段對先心病患者手術結果的影響。Zengin等[9]發現，內源性雌激素可以改善正常女性月經周期黃體期左右心室的收縮功能，性類固醇水平的變化在心臟應激反應中也很明顯[10]。我們的研究顯示先心病育齡婦女圍術期心功能指標具有相似結果，這可能是由于標準的圍術期管理減弱性激素的影響。
不同月經周期階段性激素水平的變化可能會影響免疫細胞的活性和免疫細胞因子的分布[11-12]。在我中心，免疫細胞恢復正常范圍3 d且沒有發燒是停止抗生素使用的一般指征，因此，本研究選擇使用抗生素的時間作為評估不同月經周期階段的免疫功能的指標較為粗略，與同一分組標準的其他組相比，高孕酮組和高雌激素組使用抗生素的時間增加，但差異無統計學意義（表4～5），性激素水平的變化對接受心臟手術的先心病患者的免疫功能影響較小。
研究[13]表明，與健康女性的卵泡期相比，黃體期產生的內源性凝血酶總量更高。另外一項研究[14]證實，月經周期不同階段性激素的變化可能會改變凝血和其他血液參數。然而，本研究顯示凝血和術中或術后失血的結果相似（表4～5），這可能是因為在對性激素水平不太敏感的部位進行手術時，如腹部手術，月經期不會影響圍手術期的失血量[6,15]。
我們的研究納入了外源性注射黃體酮作為對照組，研究結果從側面反映注射外源性黃體酮延遲月經的合理性。與大多數的研究結果相反，我們的研究表明，內源性或外源性性激素對先心病育齡期女性的圍手術期結局影響不大，并且為注射外源性黃體酮延遲月經提供間接依據。
本回顧性研究的局限性如下。首先，研究隊列中包括的患者數量相對較少。其次，患者人群和數據存在異質性。第三，術前檢測的性激素水平，術后可能略有變化[16]，這可能會干擾術后結局指標的分析。因此，一些結果需要謹慎解釋，并應在進一步的研究中予以修正。
綜上所述，我們證明了內源性類固醇水平或外源性黃體酮注射導致的性激素變化對先心病患者心臟手術圍術期的免疫反應、心功能和術中出血幾乎沒有影響，并且為通過注射外源性黃體酮延遲月經提供間接依據。這些結果可能歸因于標準化的圍術期管理，減弱了性激素對手術結果的多重影響。綜上所述，性激素水平的生理變化不會顯著影響復雜先心病育齡期女性的圍手術期結果。
利益沖突：無。
作者貢獻：王凱鈺是本研究的執行人，完成數據分析、論文初稿撰寫；方昱燊、馬堅銳參與資料和結果分析；莊建、袁海云是項目的構思者及負責人，指導研究設計、數據分析、論文寫作與修改；全體作者閱讀并同意最終的文本。
