虛擬臨床試驗是通過計算機模擬技術進行的臨床試驗，其突破了傳統臨床試驗的限制，具有節省時間、降低成本、減少人體試驗風險等優勢。隨著群體藥代動力學、基于生理的藥代動力學、系統定量藥理學、人工智能等利用計算機進行建模與仿真新技術的應用，虛擬臨床試驗醫療健康領域已成為重要發展方向。本文將對虛擬臨床試驗的內涵、方法及未來發展趨勢作初步綜述，旨在為新技術、新方法在臨床試驗中的應用提供參考與借鑒。
引用本文： 劉懿賢, 鄭莉. 虛擬臨床試驗應用現狀及趨勢. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(2): 216-222. doi: 10.7507/1007-4848.202311059 復制
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臨床試驗是一種評估新藥物、治療方案或醫療器械安全性和療效的醫學科學研究方法。在傳統臨床試驗中，研究人員可以通過直接觀察受試者的療效和不良反應，收集和分析試驗所獲得的數據，為臨床治療提供真實、可靠的數據支持[1]。但是臨床試驗常具有研究成本高昂、研發周期長、研發風險高等特點。首先，全球臨床試驗的數量每年以7%～8%的速度遞增[2]，用于新藥臨床試驗的費用也以每年約6%的速度增長，預計到2030年將達852億美元[3]，社會經濟資源負擔巨大。其次，從Ⅰ期的首次人體研究，到Ⅱ期臨床探索階段，再到Ⅲ期確證性臨床階段，一個新藥的成功上市，往往耗費6～10年的時間。此外，新藥臨床試驗往往需要申辦方、合同研究組織（Contract Research Organization，CRO）、臨床機構管理組織（Site Management Organization，SMO）、研究團隊、醫療機構、藥政監管部門等多個機構、部門的通力合作，是一項復雜而龐大的系統工程。但盡管有如此大的投入，新藥臨床試驗仍有可能面臨受試者招募困難、患者流失、數據質量參差不齊、罕見病或特定人群難以開展研究等問題。最后，新藥臨床試驗的整體成功率通常較低，一般不到10%[4-5]。這意味著只有極少數藥物能夠從臨床試驗中脫穎而出并成功獲得批準上市。因此，如何縮短研發周期、減少臨床試驗階段的風險是申辦方、研究者等多方需要共同面對的難題，發展新的臨床試驗技術以降低成本，已成為各國新藥創新轉化亟需解決的問題。
虛擬臨床試驗作為臨床試驗的新技術、新方法，在國外已經成為各國臨床試驗發展的重要方向。美國、歐洲國家等在虛擬臨床試驗領域具有較為成熟的研究和實踐經驗。許多制藥公司和學術機構都在積極探索虛擬臨床試驗的應用，以提高藥物研發的效率，降低研發成本。在國內，計算機建模虛擬臨床試驗起步較晚，目前仍處于發展初期，但逐漸受到重視和應用。一些研究機構、大型醫院和制藥企業正在積極探索虛擬臨床試驗的應用，通過建立模型進行仿真來評估新藥的安全性和療效。
1 虛擬臨床試驗的內涵
虛擬臨床試驗（virtual clinical trials，VCT），是指通過研究機體對藥物的處置和藥物發揮作用的各個環節及其影響，將這些過程的重要因素進行數學概念化和抽象化，建立起相應的數學模型進行計算機模擬的臨床試驗。其可以系統整合藥物和生物系統相互作用的信息，發現并建立新的規律，并通過計算機系統表達出來，以提高臨床研究決策效率和優化治療方案[6]。
虛擬臨床試驗涉及多個學科領域，包括臨床醫學、臨床藥理學、生物統計學、計算機科學等。其不斷對這些學科的知識體系進行重組和整合，逐漸發展成為具備一定特征的交叉學科。通過建立數學模型和計算機模擬，虛擬臨床試驗可以模擬藥物在人體內的藥動、藥效和副作用等過程，以預測藥物的安全性和療效，快速、低成本、高效率地評估創新藥物，為藥物研發和臨床實踐提供決策支持。虛擬臨床試驗與去中心化臨床試驗的概念不全相同，去中心化臨床試驗是指利用移動電子設備應用程序、電子檢測設備和在線社交參與平臺等技術，來執行部分或全部試驗相關活動在傳統臨床試驗中心以外地點進行的臨床試驗[6-8]。而虛擬臨床試驗可以在計算機上進行大規模的試驗模擬和數據分析，評估新藥的療效和安全性，優化治療方案，節約人體試驗的病例數和降低研發成本。
2 虛擬臨床試驗的研究方法
當前，群體藥動學（population pharmacokinetics，PopPK），藥代動力學/藥效動力學（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PKPD），群體藥代動力學/藥效動力學（population pharmacokinetic/pharmacodynamics，PPK/PPD），基于生理的藥代動力學（physiologically-based pharmacokinetics，PBPK），定量系統藥理學（quantitative systems pharmacology，QSP）等定量藥理學相關的建模與仿真技術以及人工智能（artificial intelligence，AI）技術已被廣泛地應用到虛擬臨床試驗領域[9-12]。各技術方法的簡要概括與技術路線見表1[13-19]、圖1。
表1
可用于虛擬臨床試驗的各研究方法的優勢與局限性
圖1
虛擬臨床試驗部分建模方法簡要技術路線圖
2.1 群體藥動學
PopPK是虛擬臨床試驗研究方法之一。PopPK是藥動學的一個分支，是指研究給予標準劑量藥物時，血藥濃度在個體之間的變異性與個體的各種協變量如年齡、性別、身高、體重、疾病狀態等之間的關系[18-19]。相較于傳統藥動學，它進一步考慮了個體之間的變異性和不確定性。《群體藥動學制藥工業指南》最早由美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于1999年發布，其中對PopPK進行了如下定義：“群體藥動學是在目標人群中，鑒別影響藥動學的生理和病理等因素。這些因素帶來的影響具有臨床意義，須據此進行劑量調整”。PopPK研究可以充分利用藥物研發中各個階段的試驗信息，將不同試驗設計的臨床研究數據進行匯總分析，以更準確地描述藥動學特征，并根據這些特征進行劑量選擇和臨床試驗模擬，從而比較和優化給藥方案。此外，通過群體分析還可以對藥物-藥物相互作用、藥物-食物相互作用進行模擬[20]。PopPK可以模擬不同協變量水平的藥物暴露量變化，如不同程度肝腎功能不全、不同體重等，更準確地預測藥物在目標人群中的藥動學特征及變異性，有助于部分豁免臨床試驗、優化藥物開發策略和個體化治療方案的制定。此外，PopPK還可以幫助研究人員理解藥物的劑量-效應關系、藥物的藥代動力學特性以及個體差異對藥物反應的影響[19]。虛擬臨床試驗中應用PopPK為藥物研發和臨床實踐提供了更準確、高效的評估手段。未來，隨著數據積累和計算能力的提升，PopPK在虛擬臨床試驗中的應用將進一步擴大，并為個體化醫療和精準藥物治療帶來更多機會和挑戰。
案例1：Dosne等[21]基于6項臨床研究的數據匯總，建立了厄達替尼的PopPK模型，采用帶有滯后時間的一級動力學過程的三室模型來描述厄達替尼在單劑和多劑給藥后的藥動學特征，了解臨床相關的協變量，并量化厄達替尼藥動學的個體間和個體內變異性。初步研究結果顯示，腎功能是影響厄達替尼口服清除率的顯著因素之一。 但是經過進一步研究，通過對輕、中、重度腎功能不全的人群進行模擬，發現所有協變量效應的變化幅度均在可接受范圍內，因此無需進行劑量調整。此項PopPK研究結果將后期臨床試驗劑量選擇及方案設計提供了基礎，并加速了該藥的臨床研發成功。
2.2 基于生理的藥代動力學
PBPK模型在虛擬臨床試驗中同樣有著有廣泛的應用。PBPK模型是通過整合藥物模型（如藥物理化性質、體內吸收、分布、代謝和排泄等特征）、人群模型（如目標人群生理參數、解剖參數等）和給藥方案（如口服、靜脈給藥速率等）等信息，定量描述藥物在人體內的藥代動力學方法[22-24]。PBPK模型作為藥動學在虛擬臨床試驗的一種研究方法，是對房室模型的進一步補充，可以在器官水平上深入探索藥物的藥動學規律。它能夠預測藥物在特定人群和特定組織器官內隨時間的變化過程，并基于機體解剖結構和生理條件，在器官水平對藥物的藥動學過程進行更為詳細的描述和模擬[25]。在虛擬臨床試驗中，PBPK模型可以幫助研究人員進行藥物劑量選擇、給藥方案優化和藥物相互作用評估等。特別對于兒童、孕婦、老年人、肝腎功能不全等特殊人群難以開展臨床試驗的情況，利用PBPK可以構建虛擬人群，通過虛擬臨床試驗代替不必要或難以實現的真實世界臨床研究，預測藥物在該類人群中的藥動學特征，從而部分豁免特殊人群[26-28]。（1）兒童：兒童因為生理發育不完全和體重變化較大，藥物代謝和排泄過程隨著生長發育有明顯的變化，并與成人存在差異。PBPK模型可以根據兒童的生理參數和藥物動力學特征，預測藥物在兒童體內的藥物濃度和藥效，從而優化兒童用藥方案。（2）老年人：老年人常常存在機體功能下降和多種疾病的共存，藥物代謝和排泄能力可能發生改變。PBPK模型可以考慮老年人的生理參數和藥物動力學特征，預測藥物在老年人體內的藥物濃度和藥效，幫助制定個體化的老年人用藥策略。（3）孕婦：孕婦因為生理狀態的改變和體內胎兒的存在，藥物在孕婦體內的吸收、分布和排泄可能發生變化。PBPK模型可以結合孕婦的生理參數和藥物動力學特征，預測藥物在孕婦體內的藥物濃度和對胎兒的影響，從而指導孕婦用藥的安全性評估和劑量優化。
虛擬臨床試驗中使用PBPK模型可以縮短實際臨床試驗的時間和降低成本，提高藥物研發的效率和安全性。同時，PBPK模型可以在虛擬環境中進行多次試驗模擬，優化臨床試驗設計。通過預測不同劑量和給藥方案效果，可以減少實際試驗中的不確定性，提高試驗的效率和可靠性；通過模擬不同劑量和給藥方案的效果，可以指導臨床試驗的設計和藥物治療的個體化，從而更好地滿足臨床的需求。
案例2：Willmann等[29]利用臨床前相關數據，“自下而上”開發了利伐沙班成人PBPK模型，并用Ⅰ期試驗數據集對模型進行了驗證。然后，通過生理信息、年齡相關的清除率和蛋白結合率等參數，將該成人PBPK模型外推到兒童，進一步模擬了利伐沙班在虛擬兒童人群中的藥代動力學特性。研究結果表明，在體重<20 kg的患者中，藥物的暴露量明顯低于成人等效劑量的暴露量。基于模擬結果，此研究建議上調低體重兒童患者的給藥劑量。這項研究開發的兒科PBPK模型可以用于探索利伐沙班在兒童中的藥代動力學，并為兒科患者的臨床試驗方案設計提供了參考[30]。
2.3 定量系統藥理學
QSP是一門新發展起來的針對藥物臨床前和臨床轉化而進行研究的綜合性學科。美國國立衛生研究院在QSP白皮書中對其有明確的定義：QSP是一門融合了經典藥動學、藥效學與系統生物學的概念，利用機制性數學建模進行藥理學研究的學科[31]。與PopPK、PBPK等不同的是，QSP往往需要根據藥物不同的研究情況從頭設計數學模型，因此具有更高的靈活性和復雜程度。QSP旨在通過數學建模和計算機模擬，系統研究藥物在生物系統中的作用機制和效應。它將藥物、靶點、信號通路、細胞、組織和整個生物體等多個層次的信息進行集成和分析，以更全面地理解藥物的藥理學特性。QSP模型涵蓋了多尺度生物學信息，從藥物、疾病、機體等角度，利用計算機仿真技術建立數學模型[32-33]。之后根據已有的試驗數據，對模型中的參數進行估計和優化，以使模型能夠準確地預測藥物效應和安全性。同時，還需要使用獨立的數據集對模型進行驗證，評估其預測能力和可靠性。根據模型中的參數和方程，可以通過設定不同的個體特征（如年齡、性別、疾病狀態等）來生成虛擬患者群體。這些虛擬患者可以代表不同人群中的患者，并用于模擬疾病進展和藥物效應，還可以進行不同藥物劑量和方案的模擬，評估藥物的療效和安全性。根據模擬結果，可以優化臨床試驗設計，選擇最佳藥物劑量和給藥方案，以提高試驗的成功率和效率。通過QSP模型，研究人員可以預測藥物在不同劑量和給藥方案下的效應，優化藥物療效和安全性，并指導藥物開發和臨床試驗設計[33-34]。這種綜合性的研究方法使得我們能夠更好地理解藥物的作用機制，并加速藥物研發過程中的決策制定[35]。目前，QSP在腫瘤[36-38]、心血管疾病[39]、自身免疫類疾病[40]、代謝性疾病[41]等領域均有一定的應用[32]。
案例3：Sove等[42]使用QSP模型對肝細胞癌患者進行了納武利尤單抗和伊匹利單抗聯合使用的虛擬臨床試驗。此模型包含了免疫細胞和癌細胞相互作用導致抗腫瘤效應的生物學機制，并結合文獻通過計算機模擬生成虛擬患者進行臨床試驗。隨后，使用納武利尤單抗和伊匹利單抗聯合治療晚期肝細胞的臨床試驗數據進行模型優化與校準，成功預測潛在生物標志物對免疫阻斷療法的重要性。這是第一個帶有免疫檢查點抑制劑的肝細胞癌QSP模型，模型預測結果與臨床觀察到的真實結果相似度很高。這項研究表明，利用對基本病理生理學的機械理解，QSP模型可以輔助患者的選擇和臨床試驗的設計，加速藥物研發進展。
2.4 人工智能
AI是實現虛擬臨床試驗的重要技術之一。它通過復雜的計算機算法，利用機器學習、深度學習等對醫療健康大數據進行整合并做出預測[43-44]。目前，使用AI進行建模與仿真的算法有很多，如人工神經向量、蒙特卡羅、決策樹、馬爾可夫模型等[45-46]。盡管有多種算法可進行建模，但由于AI對醫學、統計學、計算機、數學等不同學科交叉融合的需求更高，利用AI進行計算醫學相關的建模與模擬仍然有著較高的門檻。AI可以通過對已有數據的“訓練與學習”，綜合考慮疾病、患者、藥物三者的特點，通過計算機算法構建基于模型和虛擬受試者，從而進行臨床試驗的仿真。需要注意的是，AI與醫藥是交叉領域，計算技術和醫藥科學之間存在顯著差異，因此需要建立跨學科的溝通和協作機制。AI在虛擬臨床試驗中的應用為藥物研發和個體化治療提供了新的方法和工具，但仍需要進一步的研究和驗證，以實現其在臨床試驗中的廣泛應用[47]。
案例4：Carlier等[48]利用AI技術在200個虛擬受試者上進行了一項虛擬臨床試驗，以研究骨形成蛋白對于兒童罕見病先天性脛骨假關節的治療效果，解決小兒患者人群難以開展臨床試驗的挑戰。此研究中，虛擬受試者被隨機分成兩組，一組接受骨形成蛋白治療，另一組作為對照組。研究結果顯示，骨形成蛋白治療顯著減輕了先天性脛骨假關節的嚴重程度。同時，研究人員利用機器學習將虛擬受試者分為不良反應者、無反應者、有反應者和無癥狀者，以尋找可預測先天性脛骨假關節臨床治療效果的潛在生物標志物，為這一兒童罕見病的治療提供新的研究方向。
3 虛擬臨床試驗面臨的挑戰
虛擬臨床試驗作為一種新興的臨床試驗研究方法，如上所述，盡管具有許多潛在的優勢，但仍然面臨著如下挑戰和風險[49-51]。
第一、建模數據和模型的可靠性需要質量良好的動物實驗和臨床試驗數據做支撐：建模數據的可靠性與模型的穩健性和預測性能密切相關。真實、可靠的建模數據可以提供更準確的預測效果，為虛擬臨床試驗提供有力的支持。如果建模數據不可靠，模型很可能無法準確地捕捉到真實的患者特征和疾病進展規律，從而導致預測結果的不準確性，進而得出不準確的結論和建議，導致不恰當的試驗方案或政策制定。因此，需要在真實世界中實施質量優良的動物基礎研究和人體臨床研究，并用這些研究數據做基礎，為建模數據的準確性提供保證。
第二、虛擬臨床試驗缺乏真實世界R 復雜性，需要不斷根據實際情況優化：虛擬臨床試驗往往無法完全模擬真實世界中的復雜情況。實際臨床工作中的患者具有多樣化的個體特征、疾病狀態和治療反應，而虛擬臨床試驗可能無法涵蓋所有方面。例如，虛擬臨床試驗可能無法對患者生理、病理等特征做出精準的動態描述。因此，在設計虛擬臨床試驗時，需要權衡如何在虛擬環境中盡可能地模擬真實世界的復雜性。
第三、虛擬臨床試驗的合法性和可接受性受到監管部門監管科學水平發展的制約。傳統的臨床試驗監管框架主要針對傳統的實地臨床試驗設計，而虛擬臨床試驗采用了新的技術和方法，需要對相應的監管框架進行更新。監管機構需要重新評估和制定適用于虛擬臨床試驗的規定和指南，以確保其符合法律、倫理和安全要求。虛擬臨床試驗涉及使用虛擬受試者進行模擬，這引發了一些倫理和道德問題。例如，虛擬受試者的隱私和安全是否需要保護以及如何處理虛擬試驗對真實患者的影響等問題。
第四、虛擬臨床試驗的可解釋性和可復現性需要進一步規范，以獲得社會的認可。虛擬臨床試驗所使用的模型和算法往往是復雜的，這使得研究人員難以理解模型的決策過程以及對于模型結果的解讀需要更加謹慎。同時，由于虛擬臨床試驗的特殊性，其結果的可復現性也成為一個挑戰。因此，需要努力提高模型和算法的準確性，并確保結果的可復現性，以增加虛擬臨床試驗的可信度和可接受性。
4 結語
當前，中國在虛擬臨床試驗方面的研究和實踐主要集中在學術界、醫療機構和一些制藥企業。一些研究機構和大型醫院正在探索虛擬臨床試驗的應用，通過建立模型和進行仿真來評估新藥的安全性和療效，以希望達到部分豁免臨床試驗的目的。此外，一些制藥企業也開始嘗試使用虛擬臨床試驗來輔助藥物研發和決策。重視臨床轉化，生成虛擬患者，開展虛擬臨床試驗，在患者藥物反應預測、新標志物發現、患者亞組分層上產出高級別的數字化證據，來實現有效補充甚至部分替代臨床試驗，是業界對計算機建模與仿真進行臨床轉化、服務臨床試驗的一個重要戰略目標。未來，隨著科學技術的發展，虛擬臨床試驗的技術會越來越成熟，但虛擬臨床試驗在發展過程中依然面臨數據可靠性、模型準確性、監管和倫理、跨學科合作等風險和挑戰。虛擬臨床試驗的發展仍需要進一步研究和驗證，以實現其在臨床實踐中的廣泛應用。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉懿賢提出文章初步構思、整理文獻、撰寫論文；鄭莉提出文章選題、設計文章框架、終審文章。所有作者均參與本文框架討論及修訂。所有作者都閱讀并同意本文章的最終文本。
臨床試驗是一種評估新藥物、治療方案或醫療器械安全性和療效的醫學科學研究方法。在傳統臨床試驗中，研究人員可以通過直接觀察受試者的療效和不良反應，收集和分析試驗所獲得的數據，為臨床治療提供真實、可靠的數據支持[1]。但是臨床試驗常具有研究成本高昂、研發周期長、研發風險高等特點。首先，全球臨床試驗的數量每年以7%～8%的速度遞增[2]，用于新藥臨床試驗的費用也以每年約6%的速度增長，預計到2030年將達852億美元[3]，社會經濟資源負擔巨大。其次，從Ⅰ期的首次人體研究，到Ⅱ期臨床探索階段，再到Ⅲ期確證性臨床階段，一個新藥的成功上市，往往耗費6～10年的時間。此外，新藥臨床試驗往往需要申辦方、合同研究組織（Contract Research Organization，CRO）、臨床機構管理組織（Site Management Organization，SMO）、研究團隊、醫療機構、藥政監管部門等多個機構、部門的通力合作，是一項復雜而龐大的系統工程。但盡管有如此大的投入，新藥臨床試驗仍有可能面臨受試者招募困難、患者流失、數據質量參差不齊、罕見病或特定人群難以開展研究等問題。最后，新藥臨床試驗的整體成功率通常較低，一般不到10%[4-5]。這意味著只有極少數藥物能夠從臨床試驗中脫穎而出并成功獲得批準上市。因此，如何縮短研發周期、減少臨床試驗階段的風險是申辦方、研究者等多方需要共同面對的難題，發展新的臨床試驗技術以降低成本，已成為各國新藥創新轉化亟需解決的問題。
虛擬臨床試驗作為臨床試驗的新技術、新方法，在國外已經成為各國臨床試驗發展的重要方向。美國、歐洲國家等在虛擬臨床試驗領域具有較為成熟的研究和實踐經驗。許多制藥公司和學術機構都在積極探索虛擬臨床試驗的應用，以提高藥物研發的效率，降低研發成本。在國內，計算機建模虛擬臨床試驗起步較晚，目前仍處于發展初期，但逐漸受到重視和應用。一些研究機構、大型醫院和制藥企業正在積極探索虛擬臨床試驗的應用，通過建立模型進行仿真來評估新藥的安全性和療效。
1 虛擬臨床試驗的內涵
虛擬臨床試驗（virtual clinical trials，VCT），是指通過研究機體對藥物的處置和藥物發揮作用的各個環節及其影響，將這些過程的重要因素進行數學概念化和抽象化，建立起相應的數學模型進行計算機模擬的臨床試驗。其可以系統整合藥物和生物系統相互作用的信息，發現并建立新的規律，并通過計算機系統表達出來，以提高臨床研究決策效率和優化治療方案[6]。
虛擬臨床試驗涉及多個學科領域，包括臨床醫學、臨床藥理學、生物統計學、計算機科學等。其不斷對這些學科的知識體系進行重組和整合，逐漸發展成為具備一定特征的交叉學科。通過建立數學模型和計算機模擬，虛擬臨床試驗可以模擬藥物在人體內的藥動、藥效和副作用等過程，以預測藥物的安全性和療效，快速、低成本、高效率地評估創新藥物，為藥物研發和臨床實踐提供決策支持。虛擬臨床試驗與去中心化臨床試驗的概念不全相同，去中心化臨床試驗是指利用移動電子設備應用程序、電子檢測設備和在線社交參與平臺等技術，來執行部分或全部試驗相關活動在傳統臨床試驗中心以外地點進行的臨床試驗[6-8]。而虛擬臨床試驗可以在計算機上進行大規模的試驗模擬和數據分析，評估新藥的療效和安全性，優化治療方案，節約人體試驗的病例數和降低研發成本。
2 虛擬臨床試驗的研究方法
當前，群體藥動學（population pharmacokinetics，PopPK），藥代動力學/藥效動力學（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PKPD），群體藥代動力學/藥效動力學（population pharmacokinetic/pharmacodynamics，PPK/PPD），基于生理的藥代動力學（physiologically-based pharmacokinetics，PBPK），定量系統藥理學（quantitative systems pharmacology，QSP）等定量藥理學相關的建模與仿真技術以及人工智能（artificial intelligence，AI）技術已被廣泛地應用到虛擬臨床試驗領域[9-12]。各技術方法的簡要概括與技術路線見表1[13-19]、圖1。
表1
可用于虛擬臨床試驗的各研究方法的優勢與局限性
圖1
虛擬臨床試驗部分建模方法簡要技術路線圖
2.1 群體藥動學
PopPK是虛擬臨床試驗研究方法之一。PopPK是藥動學的一個分支，是指研究給予標準劑量藥物時，血藥濃度在個體之間的變異性與個體的各種協變量如年齡、性別、身高、體重、疾病狀態等之間的關系[18-19]。相較于傳統藥動學，它進一步考慮了個體之間的變異性和不確定性。《群體藥動學制藥工業指南》最早由美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于1999年發布，其中對PopPK進行了如下定義：“群體藥動學是在目標人群中，鑒別影響藥動學的生理和病理等因素。這些因素帶來的影響具有臨床意義，須據此進行劑量調整”。PopPK研究可以充分利用藥物研發中各個階段的試驗信息，將不同試驗設計的臨床研究數據進行匯總分析，以更準確地描述藥動學特征，并根據這些特征進行劑量選擇和臨床試驗模擬，從而比較和優化給藥方案。此外，通過群體分析還可以對藥物-藥物相互作用、藥物-食物相互作用進行模擬[20]。PopPK可以模擬不同協變量水平的藥物暴露量變化，如不同程度肝腎功能不全、不同體重等，更準確地預測藥物在目標人群中的藥動學特征及變異性，有助于部分豁免臨床試驗、優化藥物開發策略和個體化治療方案的制定。此外，PopPK還可以幫助研究人員理解藥物的劑量-效應關系、藥物的藥代動力學特性以及個體差異對藥物反應的影響[19]。虛擬臨床試驗中應用PopPK為藥物研發和臨床實踐提供了更準確、高效的評估手段。未來，隨著數據積累和計算能力的提升，PopPK在虛擬臨床試驗中的應用將進一步擴大，并為個體化醫療和精準藥物治療帶來更多機會和挑戰。
案例1：Dosne等[21]基于6項臨床研究的數據匯總，建立了厄達替尼的PopPK模型，采用帶有滯后時間的一級動力學過程的三室模型來描述厄達替尼在單劑和多劑給藥后的藥動學特征，了解臨床相關的協變量，并量化厄達替尼藥動學的個體間和個體內變異性。初步研究結果顯示，腎功能是影響厄達替尼口服清除率的顯著因素之一。 但是經過進一步研究，通過對輕、中、重度腎功能不全的人群進行模擬，發現所有協變量效應的變化幅度均在可接受范圍內，因此無需進行劑量調整。此項PopPK研究結果將后期臨床試驗劑量選擇及方案設計提供了基礎，并加速了該藥的臨床研發成功。
2.2 基于生理的藥代動力學
PBPK模型在虛擬臨床試驗中同樣有著有廣泛的應用。PBPK模型是通過整合藥物模型（如藥物理化性質、體內吸收、分布、代謝和排泄等特征）、人群模型（如目標人群生理參數、解剖參數等）和給藥方案（如口服、靜脈給藥速率等）等信息，定量描述藥物在人體內的藥代動力學方法[22-24]。PBPK模型作為藥動學在虛擬臨床試驗的一種研究方法，是對房室模型的進一步補充，可以在器官水平上深入探索藥物的藥動學規律。它能夠預測藥物在特定人群和特定組織器官內隨時間的變化過程，并基于機體解剖結構和生理條件，在器官水平對藥物的藥動學過程進行更為詳細的描述和模擬[25]。在虛擬臨床試驗中，PBPK模型可以幫助研究人員進行藥物劑量選擇、給藥方案優化和藥物相互作用評估等。特別對于兒童、孕婦、老年人、肝腎功能不全等特殊人群難以開展臨床試驗的情況，利用PBPK可以構建虛擬人群，通過虛擬臨床試驗代替不必要或難以實現的真實世界臨床研究，預測藥物在該類人群中的藥動學特征，從而部分豁免特殊人群[26-28]。（1）兒童：兒童因為生理發育不完全和體重變化較大，藥物代謝和排泄過程隨著生長發育有明顯的變化，并與成人存在差異。PBPK模型可以根據兒童的生理參數和藥物動力學特征，預測藥物在兒童體內的藥物濃度和藥效，從而優化兒童用藥方案。（2）老年人：老年人常常存在機體功能下降和多種疾病的共存，藥物代謝和排泄能力可能發生改變。PBPK模型可以考慮老年人的生理參數和藥物動力學特征，預測藥物在老年人體內的藥物濃度和藥效，幫助制定個體化的老年人用藥策略。（3）孕婦：孕婦因為生理狀態的改變和體內胎兒的存在，藥物在孕婦體內的吸收、分布和排泄可能發生變化。PBPK模型可以結合孕婦的生理參數和藥物動力學特征，預測藥物在孕婦體內的藥物濃度和對胎兒的影響，從而指導孕婦用藥的安全性評估和劑量優化。
虛擬臨床試驗中使用PBPK模型可以縮短實際臨床試驗的時間和降低成本，提高藥物研發的效率和安全性。同時，PBPK模型可以在虛擬環境中進行多次試驗模擬，優化臨床試驗設計。通過預測不同劑量和給藥方案效果，可以減少實際試驗中的不確定性，提高試驗的效率和可靠性；通過模擬不同劑量和給藥方案的效果，可以指導臨床試驗的設計和藥物治療的個體化，從而更好地滿足臨床的需求。
案例2：Willmann等[29]利用臨床前相關數據，“自下而上”開發了利伐沙班成人PBPK模型，并用Ⅰ期試驗數據集對模型進行了驗證。然后，通過生理信息、年齡相關的清除率和蛋白結合率等參數，將該成人PBPK模型外推到兒童，進一步模擬了利伐沙班在虛擬兒童人群中的藥代動力學特性。研究結果表明，在體重<20 kg的患者中，藥物的暴露量明顯低于成人等效劑量的暴露量。基于模擬結果，此研究建議上調低體重兒童患者的給藥劑量。這項研究開發的兒科PBPK模型可以用于探索利伐沙班在兒童中的藥代動力學，并為兒科患者的臨床試驗方案設計提供了參考[30]。
2.3 定量系統藥理學
QSP是一門新發展起來的針對藥物臨床前和臨床轉化而進行研究的綜合性學科。美國國立衛生研究院在QSP白皮書中對其有明確的定義：QSP是一門融合了經典藥動學、藥效學與系統生物學的概念，利用機制性數學建模進行藥理學研究的學科[31]。與PopPK、PBPK等不同的是，QSP往往需要根據藥物不同的研究情況從頭設計數學模型，因此具有更高的靈活性和復雜程度。QSP旨在通過數學建模和計算機模擬，系統研究藥物在生物系統中的作用機制和效應。它將藥物、靶點、信號通路、細胞、組織和整個生物體等多個層次的信息進行集成和分析，以更全面地理解藥物的藥理學特性。QSP模型涵蓋了多尺度生物學信息，從藥物、疾病、機體等角度，利用計算機仿真技術建立數學模型[32-33]。之后根據已有的試驗數據，對模型中的參數進行估計和優化，以使模型能夠準確地預測藥物效應和安全性。同時，還需要使用獨立的數據集對模型進行驗證，評估其預測能力和可靠性。根據模型中的參數和方程，可以通過設定不同的個體特征（如年齡、性別、疾病狀態等）來生成虛擬患者群體。這些虛擬患者可以代表不同人群中的患者，并用于模擬疾病進展和藥物效應，還可以進行不同藥物劑量和方案的模擬，評估藥物的療效和安全性。根據模擬結果，可以優化臨床試驗設計，選擇最佳藥物劑量和給藥方案，以提高試驗的成功率和效率。通過QSP模型，研究人員可以預測藥物在不同劑量和給藥方案下的效應，優化藥物療效和安全性，并指導藥物開發和臨床試驗設計[33-34]。這種綜合性的研究方法使得我們能夠更好地理解藥物的作用機制，并加速藥物研發過程中的決策制定[35]。目前，QSP在腫瘤[36-38]、心血管疾病[39]、自身免疫類疾病[40]、代謝性疾病[41]等領域均有一定的應用[32]。
案例3：Sove等[42]使用QSP模型對肝細胞癌患者進行了納武利尤單抗和伊匹利單抗聯合使用的虛擬臨床試驗。此模型包含了免疫細胞和癌細胞相互作用導致抗腫瘤效應的生物學機制，并結合文獻通過計算機模擬生成虛擬患者進行臨床試驗。隨后，使用納武利尤單抗和伊匹利單抗聯合治療晚期肝細胞的臨床試驗數據進行模型優化與校準，成功預測潛在生物標志物對免疫阻斷療法的重要性。這是第一個帶有免疫檢查點抑制劑的肝細胞癌QSP模型，模型預測結果與臨床觀察到的真實結果相似度很高。這項研究表明，利用對基本病理生理學的機械理解，QSP模型可以輔助患者的選擇和臨床試驗的設計，加速藥物研發進展。
2.4 人工智能
AI是實現虛擬臨床試驗的重要技術之一。它通過復雜的計算機算法，利用機器學習、深度學習等對醫療健康大數據進行整合并做出預測[43-44]。目前，使用AI進行建模與仿真的算法有很多，如人工神經向量、蒙特卡羅、決策樹、馬爾可夫模型等[45-46]。盡管有多種算法可進行建模，但由于AI對醫學、統計學、計算機、數學等不同學科交叉融合的需求更高，利用AI進行計算醫學相關的建模與模擬仍然有著較高的門檻。AI可以通過對已有數據的“訓練與學習”，綜合考慮疾病、患者、藥物三者的特點，通過計算機算法構建基于模型和虛擬受試者，從而進行臨床試驗的仿真。需要注意的是，AI與醫藥是交叉領域，計算技術和醫藥科學之間存在顯著差異，因此需要建立跨學科的溝通和協作機制。AI在虛擬臨床試驗中的應用為藥物研發和個體化治療提供了新的方法和工具，但仍需要進一步的研究和驗證，以實現其在臨床試驗中的廣泛應用[47]。
案例4：Carlier等[48]利用AI技術在200個虛擬受試者上進行了一項虛擬臨床試驗，以研究骨形成蛋白對于兒童罕見病先天性脛骨假關節的治療效果，解決小兒患者人群難以開展臨床試驗的挑戰。此研究中，虛擬受試者被隨機分成兩組，一組接受骨形成蛋白治療，另一組作為對照組。研究結果顯示，骨形成蛋白治療顯著減輕了先天性脛骨假關節的嚴重程度。同時，研究人員利用機器學習將虛擬受試者分為不良反應者、無反應者、有反應者和無癥狀者，以尋找可預測先天性脛骨假關節臨床治療效果的潛在生物標志物，為這一兒童罕見病的治療提供新的研究方向。
3 虛擬臨床試驗面臨的挑戰
虛擬臨床試驗作為一種新興的臨床試驗研究方法，如上所述，盡管具有許多潛在的優勢，但仍然面臨著如下挑戰和風險[49-51]。
第一、建模數據和模型的可靠性需要質量良好的動物實驗和臨床試驗數據做支撐：建模數據的可靠性與模型的穩健性和預測性能密切相關。真實、可靠的建模數據可以提供更準確的預測效果，為虛擬臨床試驗提供有力的支持。如果建模數據不可靠，模型很可能無法準確地捕捉到真實的患者特征和疾病進展規律，從而導致預測結果的不準確性，進而得出不準確的結論和建議，導致不恰當的試驗方案或政策制定。因此，需要在真實世界中實施質量優良的動物基礎研究和人體臨床研究，并用這些研究數據做基礎，為建模數據的準確性提供保證。
第二、虛擬臨床試驗缺乏真實世界R 復雜性，需要不斷根據實際情況優化：虛擬臨床試驗往往無法完全模擬真實世界中的復雜情況。實際臨床工作中的患者具有多樣化的個體特征、疾病狀態和治療反應，而虛擬臨床試驗可能無法涵蓋所有方面。例如，虛擬臨床試驗可能無法對患者生理、病理等特征做出精準的動態描述。因此，在設計虛擬臨床試驗時，需要權衡如何在虛擬環境中盡可能地模擬真實世界的復雜性。
第三、虛擬臨床試驗的合法性和可接受性受到監管部門監管科學水平發展的制約。傳統的臨床試驗監管框架主要針對傳統的實地臨床試驗設計，而虛擬臨床試驗采用了新的技術和方法，需要對相應的監管框架進行更新。監管機構需要重新評估和制定適用于虛擬臨床試驗的規定和指南，以確保其符合法律、倫理和安全要求。虛擬臨床試驗涉及使用虛擬受試者進行模擬，這引發了一些倫理和道德問題。例如，虛擬受試者的隱私和安全是否需要保護以及如何處理虛擬試驗對真實患者的影響等問題。
第四、虛擬臨床試驗的可解釋性和可復現性需要進一步規范，以獲得社會的認可。虛擬臨床試驗所使用的模型和算法往往是復雜的，這使得研究人員難以理解模型的決策過程以及對于模型結果的解讀需要更加謹慎。同時，由于虛擬臨床試驗的特殊性，其結果的可復現性也成為一個挑戰。因此，需要努力提高模型和算法的準確性，并確保結果的可復現性，以增加虛擬臨床試驗的可信度和可接受性。
4 結語
當前，中國在虛擬臨床試驗方面的研究和實踐主要集中在學術界、醫療機構和一些制藥企業。一些研究機構和大型醫院正在探索虛擬臨床試驗的應用，通過建立模型和進行仿真來評估新藥的安全性和療效，以希望達到部分豁免臨床試驗的目的。此外，一些制藥企業也開始嘗試使用虛擬臨床試驗來輔助藥物研發和決策。重視臨床轉化，生成虛擬患者，開展虛擬臨床試驗，在患者藥物反應預測、新標志物發現、患者亞組分層上產出高級別的數字化證據，來實現有效補充甚至部分替代臨床試驗，是業界對計算機建模與仿真進行臨床轉化、服務臨床試驗的一個重要戰略目標。未來，隨著科學技術的發展，虛擬臨床試驗的技術會越來越成熟，但虛擬臨床試驗在發展過程中依然面臨數據可靠性、模型準確性、監管和倫理、跨學科合作等風險和挑戰。虛擬臨床試驗的發展仍需要進一步研究和驗證，以實現其在臨床實踐中的廣泛應用。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉懿賢提出文章初步構思、整理文獻、撰寫論文；鄭莉提出文章選題、設計文章框架、終審文章。所有作者均參與本文框架討論及修訂。所有作者都閱讀并同意本文章的最終文本。
