引用本文： 闕昌浩, 王亞平, 葉智博, 李可勇, 金大成, 茍云久, 汪誠風. 胸腺瘤切除術后輔助放療療效的系統評價與Meta分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(10): 1522-1530. doi: 10.7507/1007-4848.202312027 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
胸腺瘤是起源于胸腺上皮細胞的腫瘤，是前縱隔最常見的腫瘤[1]。胸腺瘤較為罕見，其發病率約為2/100萬～4/100萬，主要發病年齡在40～70歲，且男女之間無明顯差異[2]。完全手術切除腫瘤仍然是治療胸腺瘤的主要方法。化療則通常在手術前作為誘導給藥，或在腫瘤不可切除時作為一種治療手段[3]。放療在胸腺瘤患者中的作用顯著，然而術后放療（postoperative radiation therapy，PORT）是否能夠改善胸腺瘤術后患者的生存率，至今缺乏大型臨床隨機試驗來證實，業內對此的討論也十分激烈。由于縱隔解剖學復雜等因素，經過手術治療的胸腺瘤患者局部復發雖然罕見，但往往無法治愈，PORT可以改善腫瘤術后的局部情況[4]。近年來，已有相關研究[5-6]討論PORT對術后胸腺瘤患者是否有正向作用，然而，這些研究多為樣本量較小的單中心回顧性研究，且結論不一，對于不同分期的胸腺瘤患者輔助PORT是否在總生存（overall survival，OS）、疾病特異性生存（disease-specific survival，DSS）及無病生存（disease-free survival，DFS）方面起到積極作用仍存在爭議。本研究納入了最新文獻，對各個Masaoka分期的胸腺瘤患者PORT的療效進行Meta分析，以期為臨床實踐提供證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 納入標準
（1）納入研究類型：回顧性研究、前瞻性研究或隨機對照試驗；（2）研究對象：診斷為胸腺瘤且已行胸腺瘤切除術或胸腺瘤切除術+PORT的患者；（3）干預措施：試驗組采用胸腺瘤切除術+PORT，對照組采用胸腺瘤切除術；（4）結局指標：至少包含1、3、5、10年OS率、DFS率或DSS率中的1項。
1.1.2 排除標準
（1）病例報告、綜述或Meta分析等；（2）中英文以外的文獻；（3）干預措施包括術前化療及術前放療；（4）文獻質量評分<7分的文獻；（5）不能提取有用數據或不能獲取原文；（6）重復發表的文獻；（7）研究對象為二次手術后放療患者。
1.2 文獻檢索方法
采用主題詞加自由詞相結合的檢索方式，計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、萬方、維普、中國知網數據庫，搜索建庫至 2024年1月公開發表的比較胸腺瘤切除術和胸腺瘤切除術+PORT治療胸腺瘤的療效及有效性的相關文獻。英文主要檢索詞：thymoma、thymomas、carcinoma、thymic、carcinomas、thymic、postoperative radiotherapy、radiation treatment、targeted radiotherapy。中文主要檢索詞：胸腺瘤、胸腺上皮腫瘤、手術切除、術后放療、放射療法、療效。以PubMed為例，具體檢索策略如下：(("thymoma"[Mesh]) OR (thymomas) OR (carcinoma, thymic) OR (carcinomas, thymic) OR (thymic carcinomas) OR (thymic carcinoma)) AND (("radiotherapy, adjuvant"[Mesh]) OR (postoperative radiotherapy) OR (radiotherapy) OR (radiation treatment) OR (targeted radiotherapy))。
1.3 文獻篩查與資料提取
由兩名胸外科醫師獨立進行文獻篩選、數據提取及交叉核對，若出現不同意見，則邀請第3位胸外科醫師參與討論并決策。文獻的基本信息提取項目：第一作者、研究設計類型、國家、年份、隨訪時間、腫瘤大小；不同干預措施的患者數量、男女比例、是否合并重癥肌無力、Masaoka分期。結局指標：1、3、5、10年OS率、DFS率或DSS率。
1.4 納入研究的質量評價
采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入的研究進行質量評價，由兩名胸外科醫師獨立完成文獻質量評價，若出現不同意見，則邀請第3位胸外科醫師參與討論并決策。
1.5 統計學分析
采用 Cochrane 協作網支持的 Review Manager 5.4 軟件對納入的文獻數據進行 Meta 分析。所需分析的效應指標均為二分類資料，分別計算各項指標的OR及95%CI。進行異質性檢驗，若I2＜50%且P＞0.1，認為文獻之間的異質性不顯著，可采用固定效應模型進行分析。若I2≥50%或P≤0.1，則認為文獻之間的異質性顯著，采用隨機效應模型進行分析。通過敏感性分析檢驗結果的穩定性，根據漏斗圖判斷發表偏倚。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
以研究前制定的檢索策略為參考，共得到651篇文獻，排除重復文獻后，得到464篇文獻，閱讀題目和摘要排除部分文獻后，得到104篇文獻，再以研究前制定的納入和排除標準通讀全文，最后共23篇文獻[5-27]納入分析，均為回顧性研究。文獻檢索流程見圖1。
圖1
文獻納入流程及結果
*：PubMed（
2.2 納入文獻的質量評價
納入回顧性研究的 NOS 評分均≥7分，判定為高質量文獻；納入文獻的基本信息見表1。
表1
納入文獻的基本信息［例/x±s/M（范圍）］
2.3 Meta分析結果
2.3.1 1年OS率
納入20篇文獻[5-6,8,10-18,20-27]，共
表2
結局指標的Meta分析結果
2.3.2 3年OS率
納入20篇文獻[5-6,8,10-18,20-27]，共
2.3.3 5年OS率
納入20篇文獻[5-6,8,10-18,20-27]，共
2.3.4 10年OS率
納入17篇文獻[5-6,8,10-11,13-16,18,20,22-27]，共
2.3.5 1年DFS率
納入11篇文獻[5-10,16,18-19,22,24]，共
2.3.6 3年DFS率
納入11篇文獻[5-10,16,18-19,22,24]，共
2.3.7 5年DFS率
納入11篇文獻[5-10,16,18-19,22,24]，共
2.3.8 10年DFS率
納入11篇文獻[5-10,16,18-19,22,24]，共
2.3.9 1年DSS率
納入9篇文獻[5,9-10,14-15,17,23,25,27]，共
2.3.10 3年DSS率
納入9篇文獻[5,9-10,14-15,17,23,25,27]，共
2.3.11 5年DSS率
納入9篇文獻[5,9-10,14-15,17,23,25,27]，共
2.3.12 10年DSS率
納入9篇文獻[5,9-10,14-15,17,23,25,27]，共
2.4 亞組分析
為保證亞組分析時各組的偏倚最小，僅把可以提取Masaoka不同分期OS的文獻[6,10-12,17-18,20-21,23,27]進行亞組分析。對于Ⅰ、Ⅱ期患者，手術+PORT組的1、3、5年OS率均高于手術組（P＜0.05），但10年OS率兩組差異無統計學意義（P=0.890）。對于Ⅲ、Ⅳ期患者，手術+PORT組的1、3、5、10年OS率均高于手術組（P＜0.05）。Ⅰ、Ⅱ期患者與Ⅲ、Ⅳ期患者縱向比較，對于1年OS率，PORT的作用在Ⅰ、Ⅱ期患者中更加突出，對于3、5、10年OS率，PORT的作用在Ⅲ、Ⅳ期患者中更加突出；見表3。
表3
Masaoka不同分期患者的OS亞組分析結果
2.5 敏感性分析
我們逐一排除文獻后對所剩文獻的數據進行合并分析，結果均未出現較大差別，說明本Meta分析結論可靠。
2.6 發表偏倚
我們利用 Cochrane 協作網支持的 Review Manager 5.4 軟件中的漏斗圖對納入的各項指標進行發表偏倚分析，以5年OS率和5年DSS率為例，各指標納入文獻在漏斗圖兩側均勻分布，說明本Meta分析的發表偏倚較小；見圖2。
圖2
發表偏倚分析
a：所有患者5年OS率的漏斗圖；b：所有患者5年DSS率的漏斗圖
3 討論
胸腺瘤是一種相對罕見的胸腔實體瘤。所有胸腺瘤亞型都被認為具有惡性潛力。即使是 A 型胸腺瘤患者也可能發生遠處轉移，完全切除的早期胸腺瘤仍可能復發。同時，胸腺瘤是一種相對惰性的腫瘤。患者在疾病進展或復發后仍可能存活相當長的時間，因此開展大規模前瞻性隨機研究以獲得高質量證據和指導臨床實踐極為困難。胸腺瘤的診斷和治療仍存在爭議，以經驗性診斷和治療為主。目前的美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南也主要基于專家意見[28]。
此前有研究[29]對是否術后放療的Ⅱ、Ⅲ期胸腺瘤患者的OS進行了比較，得出PORT有益于Ⅱ/Ⅲ期完全切除胸腺瘤病例的OS，但無法改善DFS這一結論，但其只納入了5項研究，共計
本研究共納入23篇高質量英文文獻，均為回顧性研究，共
手術+PORT組在1、3、5、10年OS率上均優于手術組，這與此前的兩篇Meta分析[29,31]得出的結果一致。OS被認為是腫瘤臨床試驗中最佳的療效終點，當患者的生存期能充分評估時，OS是首選終點。臨床中常常會用到5年OS率，即某種腫瘤經過各種綜合治療后，生存5年以上的患者比例。80%的復發轉移常發生在根治術后3年內，10%左右發生在 5 年內，因此，1、3、5、10年OS率均有其相關的臨床價值。在10年OS率的分析中，文獻間異質性較大（I2=62%），我們逐一排除文獻后對所剩文獻的數據進行合并分析，異質性仍較大（I2>50%），未能找到異質性來源。我們認為可能的原因為10年OS率的隨訪時間相對較長，文獻收集的數據可靠性相對較低，并且由于患者的個體差異性，無法排除患者的合并癥和既往惡性腫瘤病史對10年OS率的影響。結合目前的結果來看，胸腺瘤患者PORT對OS確有正面作用，但我們納入的文獻均為回顧性研究，缺乏多中心前瞻性試驗的有力論證，需要更多的隨機對照試驗來驗證。
手術+PORT組在1、5年DFS率上均優于手術組，但兩組3、10年DFS率差異無統計學意義，我們認為可能的原因有以下3點：一是樣本量不足，相比于患者的OS數據，可納入研究的患者DFS數據相對少，可能未能充分體現出兩組之間的差異；二是本研究納入的對象中包括了所有Masaoka分期患者，在進行患者DFS分析時，由于數據量的不足，未能將DFS進行亞組分析，而將所有分期患者共同納入進行分析，影響了結果的穩定性；三是手術和放療的效果可能隨著時間的推移發生變化，由于胸腺瘤的臨床病程緩慢，因此確認治療效果需要很長時間，更長時間的觀察也許能對DFS的差異顯現帶來幫助。在10年DFS率的分析中，文獻間異質性較大（I2=64%），逐一排除文獻后對所剩文獻的數據進行合并分析后，異質性仍較大（I2>50%），未能找到異質性來源。有研究[24]認為，胸腺瘤患者術后切緣是否陽性是影響患者DFS的關鍵因素之一，而本研究并未著重考慮這一因素，得出的結果無法排除患者切緣陰性或陽性這一混雜因子的影響，這可能是異質性較大的原因之一。僅從我們得出的結論來看，PORT對胸腺瘤術后患者DFS具有正向作用，這與多篇研究[7-8,10,16,18]的結論一致。
手術+PORT組在3、5、10年DSS率上均優于手術組，1年DSS率兩組差異無統計學意義。DSS的判定指標為特定疾病導致的死亡，本研究中特指胸腺瘤復發或轉移所致死亡引起的DSS率降低，DSS重點在于死亡的原因是否是由特定疾病導致。如果不是特定疾病導致則不計入結局指標。DSS能夠針對性地反映臨床獲益，但其判定標準存在一定差異。雖然在1年DSS率中，PORT未能展現出明顯的優勢，這是由于胸腺瘤的臨床病程緩慢，且患者的平均生存期較長，無論是否接受臨床干預，胸腺瘤導致的1年內死亡病例均十分罕見。PORT對于胸腺瘤患者DSS帶來的影響，應注重遠期療效。我們認為，PORT對于胸腺瘤患者的DSS有一定幫助，特別是遠期療效，帶來的正向收益是顯著的；但1、3、5、10年DSS率的OR值分別為0.83、0.44、0.53、0.53，結局指標并未呈現線性關系，無法證明PORT能夠帶來隨生存時間延長而逐漸明了的DSS優勢，仍需要后期大量的研究來論證這一點。
在亞組分析中，無論是Ⅰ、Ⅱ期患者，還是Ⅲ、Ⅳ期患者，PORT的作用是明確的，手術+PORT的患者OS優于手術組。Ⅰ、Ⅱ期患者與Ⅲ、Ⅳ期患者縱向比較，PORT的作用在Ⅲ、Ⅳ期患者更加明顯。但賓夕法尼亞大學學者的一系列研究[7,32-35]指明，在Ⅱ期胸腺瘤中，PORT沒有局部控制獲益。另有其他文獻[36-37]指出，在對Ⅱ期和Ⅲ期患者的多變量分析中，PORT與疾病進展沒有獨立相關性，PORT在Ⅱ期和Ⅲ期患者中的作用存在明顯爭議。我國胸腺上皮腫瘤診治專家共識[28]指出：不建議對 R0 切除術后的Ⅰ期患者進行PORT。R0切除的Ⅱ、Ⅲ期患者是否應接受PORT仍存在爭議，尤其是R0切除后的Ⅱ期患者，而對于Ⅲ、Ⅳ期患者，常規推薦放療。結合我們的研究結果，無法否認PORT對于Ⅰ、Ⅱ期患者具有正向作用。我們建議無論胸腺瘤患者分期如何，均應行PORT以改善患者的OS、DFS、DSS，但仍需更多的臨床隨機試驗證實這一結論。條件允許的情況下，我們也會對此開展相關試驗，以求更客觀科學的臨床證據。
我們的研究仍有一些局限性。首先，本Meta分析中納入的所有原始研究都是回顧性研究，其存在固有的選擇偏倚和信息偏倚，胸腺瘤這種疾病的相對罕見性使得在這些患者中進行前瞻性研究變得困難。此外，由于胸腺瘤的臨床病程緩慢，確認治療效果需要很長時間，因此難以對受影響的個體進行前瞻性隨機臨床研究。這也是我們未能納入前瞻性研究的原因之一，盡管我們運用回顧性研究的數據得出了相對客觀的結果，但所得出的結論仍需要更大樣本的隨機對照試驗加以驗證。其次，在收集的基本信息中，分期、組織學和切除完整性以及是否合并重癥肌無力等重要變量的影響各不相同，例如，納入的文獻中有僅納入合并重癥肌無力患者的研究[8,16]，但通過比較結局指標數據，分別用OS、DFS及DSS檢驗合并重癥肌無力對患者生存率的影響，并未找出可信的相關性，其是否對Meta分析結果有影響，需要對更多的詳細數據進行分析，但就本研究所收集的最終數據，不足以完成此項分析。最后，本Meta分析僅納入了英文文獻，可能存在其他語種的文獻符合納入標準，但由于語種限制并未納入。盡管存在上述局限性，本研究還是為胸腺瘤切除術后PORT的療效提供了新的見解。
由于本研究未能收集到足夠多的單獨分期患者數據，因此在亞組分析中我們采用了Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ期患者分組的方式進行討論。我們認為理想的做法是分別分析PORT對于MasaokaⅠ～Ⅳ期患者的療效，驗證PORT對每一單獨分期患者的益處，探討胸腺瘤患者疾病分期對PORT療效的影響。同時，由于納入文獻的發表時間、發表國家及治療策略不盡相同，我們在研究中未能對胸腺瘤PORT的相關細節進行統一，在以后的研究中，對于PORT的詳細程序可以展開更細致的探索，如胸腺瘤PORT的時機選擇、藥物劑量、照射療程等，以便對不同胸腺瘤患者制定更加個體化的治療方案，使PORT的作用最大化。盡管胸腺瘤的臨床病程緩慢，確認治療效果需要很長時間；且胸腺瘤相對罕見，病例數量不足，但我們希望能通過多中心、多平臺共創，全國數據庫共享及分階段驗證療效等相關手段，開展更多前瞻性研究，促進胸腺瘤診治的規范化，延長患者的生存期，保證患者的生活質量。
截至目前，尚無大型前瞻性研究報道PORT對胸腺瘤切除術后患者臨床獲益的明確結論，但從目前的回顧性研究結果來看，PORT的作用是不可忽視的，我們相信PORT對于胸腺瘤切除術后患者的療效確有益處，也期待有更多有力證據證實這一觀點。同時，希望我們的研究能夠對胸腺瘤術后PORT的臨床診療帶來價值。
利益沖突：無。
作者貢獻：闕昌浩、王亞平負責論文設計，開展研究，數據處理與分析，論文撰寫與修改；金大成負責論文審核和修改；葉智博負責實施研究；李可勇負責數據整理與分析；茍云久、汪誠風負責論文設計。
胸腺瘤是起源于胸腺上皮細胞的腫瘤，是前縱隔最常見的腫瘤[1]。胸腺瘤較為罕見，其發病率約為2/100萬～4/100萬，主要發病年齡在40～70歲，且男女之間無明顯差異[2]。完全手術切除腫瘤仍然是治療胸腺瘤的主要方法。化療則通常在手術前作為誘導給藥，或在腫瘤不可切除時作為一種治療手段[3]。放療在胸腺瘤患者中的作用顯著，然而術后放療（postoperative radiation therapy，PORT）是否能夠改善胸腺瘤術后患者的生存率，至今缺乏大型臨床隨機試驗來證實，業內對此的討論也十分激烈。由于縱隔解剖學復雜等因素，經過手術治療的胸腺瘤患者局部復發雖然罕見，但往往無法治愈，PORT可以改善腫瘤術后的局部情況[4]。近年來，已有相關研究[5-6]討論PORT對術后胸腺瘤患者是否有正向作用，然而，這些研究多為樣本量較小的單中心回顧性研究，且結論不一，對于不同分期的胸腺瘤患者輔助PORT是否在總生存（overall survival，OS）、疾病特異性生存（disease-specific survival，DSS）及無病生存（disease-free survival，DFS）方面起到積極作用仍存在爭議。本研究納入了最新文獻，對各個Masaoka分期的胸腺瘤患者PORT的療效進行Meta分析，以期為臨床實踐提供證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 納入標準
（1）納入研究類型：回顧性研究、前瞻性研究或隨機對照試驗；（2）研究對象：診斷為胸腺瘤且已行胸腺瘤切除術或胸腺瘤切除術+PORT的患者；（3）干預措施：試驗組采用胸腺瘤切除術+PORT，對照組采用胸腺瘤切除術；（4）結局指標：至少包含1、3、5、10年OS率、DFS率或DSS率中的1項。
1.1.2 排除標準
（1）病例報告、綜述或Meta分析等；（2）中英文以外的文獻；（3）干預措施包括術前化療及術前放療；（4）文獻質量評分<7分的文獻；（5）不能提取有用數據或不能獲取原文；（6）重復發表的文獻；（7）研究對象為二次手術后放療患者。
1.2 文獻檢索方法
采用主題詞加自由詞相結合的檢索方式，計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、萬方、維普、中國知網數據庫，搜索建庫至 2024年1月公開發表的比較胸腺瘤切除術和胸腺瘤切除術+PORT治療胸腺瘤的療效及有效性的相關文獻。英文主要檢索詞：thymoma、thymomas、carcinoma、thymic、carcinomas、thymic、postoperative radiotherapy、radiation treatment、targeted radiotherapy。中文主要檢索詞：胸腺瘤、胸腺上皮腫瘤、手術切除、術后放療、放射療法、療效。以PubMed為例，具體檢索策略如下：(("thymoma"[Mesh]) OR (thymomas) OR (carcinoma, thymic) OR (carcinomas, thymic) OR (thymic carcinomas) OR (thymic carcinoma)) AND (("radiotherapy, adjuvant"[Mesh]) OR (postoperative radiotherapy) OR (radiotherapy) OR (radiation treatment) OR (targeted radiotherapy))。
1.3 文獻篩查與資料提取
由兩名胸外科醫師獨立進行文獻篩選、數據提取及交叉核對，若出現不同意見，則邀請第3位胸外科醫師參與討論并決策。文獻的基本信息提取項目：第一作者、研究設計類型、國家、年份、隨訪時間、腫瘤大小；不同干預措施的患者數量、男女比例、是否合并重癥肌無力、Masaoka分期。結局指標：1、3、5、10年OS率、DFS率或DSS率。
1.4 納入研究的質量評價
采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入的研究進行質量評價，由兩名胸外科醫師獨立完成文獻質量評價，若出現不同意見，則邀請第3位胸外科醫師參與討論并決策。
1.5 統計學分析
采用 Cochrane 協作網支持的 Review Manager 5.4 軟件對納入的文獻數據進行 Meta 分析。所需分析的效應指標均為二分類資料，分別計算各項指標的OR及95%CI。進行異質性檢驗，若I2＜50%且P＞0.1，認為文獻之間的異質性不顯著，可采用固定效應模型進行分析。若I2≥50%或P≤0.1，則認為文獻之間的異質性顯著，采用隨機效應模型進行分析。通過敏感性分析檢驗結果的穩定性，根據漏斗圖判斷發表偏倚。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
以研究前制定的檢索策略為參考，共得到651篇文獻，排除重復文獻后，得到464篇文獻，閱讀題目和摘要排除部分文獻后，得到104篇文獻，再以研究前制定的納入和排除標準通讀全文，最后共23篇文獻[5-27]納入分析，均為回顧性研究。文獻檢索流程見圖1。
圖1
文獻納入流程及結果
*：PubMed（
2.2 納入文獻的質量評價
納入回顧性研究的 NOS 評分均≥7分，判定為高質量文獻；納入文獻的基本信息見表1。
表1
納入文獻的基本信息［例/x±s/M（范圍）］
2.3 Meta分析結果
2.3.1 1年OS率
納入20篇文獻[5-6,8,10-18,20-27]，共
表2
結局指標的Meta分析結果
2.3.2 3年OS率
納入20篇文獻[5-6,8,10-18,20-27]，共
2.3.3 5年OS率
納入20篇文獻[5-6,8,10-18,20-27]，共
2.3.4 10年OS率
納入17篇文獻[5-6,8,10-11,13-16,18,20,22-27]，共
2.3.5 1年DFS率
納入11篇文獻[5-10,16,18-19,22,24]，共
2.3.6 3年DFS率
納入11篇文獻[5-10,16,18-19,22,24]，共
2.3.7 5年DFS率
納入11篇文獻[5-10,16,18-19,22,24]，共
2.3.8 10年DFS率
納入11篇文獻[5-10,16,18-19,22,24]，共
2.3.9 1年DSS率
納入9篇文獻[5,9-10,14-15,17,23,25,27]，共
2.3.10 3年DSS率
納入9篇文獻[5,9-10,14-15,17,23,25,27]，共
2.3.11 5年DSS率
納入9篇文獻[5,9-10,14-15,17,23,25,27]，共
2.3.12 10年DSS率
納入9篇文獻[5,9-10,14-15,17,23,25,27]，共
2.4 亞組分析
為保證亞組分析時各組的偏倚最小，僅把可以提取Masaoka不同分期OS的文獻[6,10-12,17-18,20-21,23,27]進行亞組分析。對于Ⅰ、Ⅱ期患者，手術+PORT組的1、3、5年OS率均高于手術組（P＜0.05），但10年OS率兩組差異無統計學意義（P=0.890）。對于Ⅲ、Ⅳ期患者，手術+PORT組的1、3、5、10年OS率均高于手術組（P＜0.05）。Ⅰ、Ⅱ期患者與Ⅲ、Ⅳ期患者縱向比較，對于1年OS率，PORT的作用在Ⅰ、Ⅱ期患者中更加突出，對于3、5、10年OS率，PORT的作用在Ⅲ、Ⅳ期患者中更加突出；見表3。
表3
Masaoka不同分期患者的OS亞組分析結果
2.5 敏感性分析
我們逐一排除文獻后對所剩文獻的數據進行合并分析，結果均未出現較大差別，說明本Meta分析結論可靠。
2.6 發表偏倚
我們利用 Cochrane 協作網支持的 Review Manager 5.4 軟件中的漏斗圖對納入的各項指標進行發表偏倚分析，以5年OS率和5年DSS率為例，各指標納入文獻在漏斗圖兩側均勻分布，說明本Meta分析的發表偏倚較小；見圖2。
圖2
發表偏倚分析
a：所有患者5年OS率的漏斗圖；b：所有患者5年DSS率的漏斗圖
3 討論
胸腺瘤是一種相對罕見的胸腔實體瘤。所有胸腺瘤亞型都被認為具有惡性潛力。即使是 A 型胸腺瘤患者也可能發生遠處轉移，完全切除的早期胸腺瘤仍可能復發。同時，胸腺瘤是一種相對惰性的腫瘤。患者在疾病進展或復發后仍可能存活相當長的時間，因此開展大規模前瞻性隨機研究以獲得高質量證據和指導臨床實踐極為困難。胸腺瘤的診斷和治療仍存在爭議，以經驗性診斷和治療為主。目前的美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南也主要基于專家意見[28]。
此前有研究[29]對是否術后放療的Ⅱ、Ⅲ期胸腺瘤患者的OS進行了比較，得出PORT有益于Ⅱ/Ⅲ期完全切除胸腺瘤病例的OS，但無法改善DFS這一結論，但其只納入了5項研究，共計
本研究共納入23篇高質量英文文獻，均為回顧性研究，共
手術+PORT組在1、3、5、10年OS率上均優于手術組，這與此前的兩篇Meta分析[29,31]得出的結果一致。OS被認為是腫瘤臨床試驗中最佳的療效終點，當患者的生存期能充分評估時，OS是首選終點。臨床中常常會用到5年OS率，即某種腫瘤經過各種綜合治療后，生存5年以上的患者比例。80%的復發轉移常發生在根治術后3年內，10%左右發生在 5 年內，因此，1、3、5、10年OS率均有其相關的臨床價值。在10年OS率的分析中，文獻間異質性較大（I2=62%），我們逐一排除文獻后對所剩文獻的數據進行合并分析，異質性仍較大（I2>50%），未能找到異質性來源。我們認為可能的原因為10年OS率的隨訪時間相對較長，文獻收集的數據可靠性相對較低，并且由于患者的個體差異性，無法排除患者的合并癥和既往惡性腫瘤病史對10年OS率的影響。結合目前的結果來看，胸腺瘤患者PORT對OS確有正面作用，但我們納入的文獻均為回顧性研究，缺乏多中心前瞻性試驗的有力論證，需要更多的隨機對照試驗來驗證。
手術+PORT組在1、5年DFS率上均優于手術組，但兩組3、10年DFS率差異無統計學意義，我們認為可能的原因有以下3點：一是樣本量不足，相比于患者的OS數據，可納入研究的患者DFS數據相對少，可能未能充分體現出兩組之間的差異；二是本研究納入的對象中包括了所有Masaoka分期患者，在進行患者DFS分析時，由于數據量的不足，未能將DFS進行亞組分析，而將所有分期患者共同納入進行分析，影響了結果的穩定性；三是手術和放療的效果可能隨著時間的推移發生變化，由于胸腺瘤的臨床病程緩慢，因此確認治療效果需要很長時間，更長時間的觀察也許能對DFS的差異顯現帶來幫助。在10年DFS率的分析中，文獻間異質性較大（I2=64%），逐一排除文獻后對所剩文獻的數據進行合并分析后，異質性仍較大（I2>50%），未能找到異質性來源。有研究[24]認為，胸腺瘤患者術后切緣是否陽性是影響患者DFS的關鍵因素之一，而本研究并未著重考慮這一因素，得出的結果無法排除患者切緣陰性或陽性這一混雜因子的影響，這可能是異質性較大的原因之一。僅從我們得出的結論來看，PORT對胸腺瘤術后患者DFS具有正向作用，這與多篇研究[7-8,10,16,18]的結論一致。
手術+PORT組在3、5、10年DSS率上均優于手術組，1年DSS率兩組差異無統計學意義。DSS的判定指標為特定疾病導致的死亡，本研究中特指胸腺瘤復發或轉移所致死亡引起的DSS率降低，DSS重點在于死亡的原因是否是由特定疾病導致。如果不是特定疾病導致則不計入結局指標。DSS能夠針對性地反映臨床獲益，但其判定標準存在一定差異。雖然在1年DSS率中，PORT未能展現出明顯的優勢，這是由于胸腺瘤的臨床病程緩慢，且患者的平均生存期較長，無論是否接受臨床干預，胸腺瘤導致的1年內死亡病例均十分罕見。PORT對于胸腺瘤患者DSS帶來的影響，應注重遠期療效。我們認為，PORT對于胸腺瘤患者的DSS有一定幫助，特別是遠期療效，帶來的正向收益是顯著的；但1、3、5、10年DSS率的OR值分別為0.83、0.44、0.53、0.53，結局指標并未呈現線性關系，無法證明PORT能夠帶來隨生存時間延長而逐漸明了的DSS優勢，仍需要后期大量的研究來論證這一點。
在亞組分析中，無論是Ⅰ、Ⅱ期患者，還是Ⅲ、Ⅳ期患者，PORT的作用是明確的，手術+PORT的患者OS優于手術組。Ⅰ、Ⅱ期患者與Ⅲ、Ⅳ期患者縱向比較，PORT的作用在Ⅲ、Ⅳ期患者更加明顯。但賓夕法尼亞大學學者的一系列研究[7,32-35]指明，在Ⅱ期胸腺瘤中，PORT沒有局部控制獲益。另有其他文獻[36-37]指出，在對Ⅱ期和Ⅲ期患者的多變量分析中，PORT與疾病進展沒有獨立相關性，PORT在Ⅱ期和Ⅲ期患者中的作用存在明顯爭議。我國胸腺上皮腫瘤診治專家共識[28]指出：不建議對 R0 切除術后的Ⅰ期患者進行PORT。R0切除的Ⅱ、Ⅲ期患者是否應接受PORT仍存在爭議，尤其是R0切除后的Ⅱ期患者，而對于Ⅲ、Ⅳ期患者，常規推薦放療。結合我們的研究結果，無法否認PORT對于Ⅰ、Ⅱ期患者具有正向作用。我們建議無論胸腺瘤患者分期如何，均應行PORT以改善患者的OS、DFS、DSS，但仍需更多的臨床隨機試驗證實這一結論。條件允許的情況下，我們也會對此開展相關試驗，以求更客觀科學的臨床證據。
我們的研究仍有一些局限性。首先，本Meta分析中納入的所有原始研究都是回顧性研究，其存在固有的選擇偏倚和信息偏倚，胸腺瘤這種疾病的相對罕見性使得在這些患者中進行前瞻性研究變得困難。此外，由于胸腺瘤的臨床病程緩慢，確認治療效果需要很長時間，因此難以對受影響的個體進行前瞻性隨機臨床研究。這也是我們未能納入前瞻性研究的原因之一，盡管我們運用回顧性研究的數據得出了相對客觀的結果，但所得出的結論仍需要更大樣本的隨機對照試驗加以驗證。其次，在收集的基本信息中，分期、組織學和切除完整性以及是否合并重癥肌無力等重要變量的影響各不相同，例如，納入的文獻中有僅納入合并重癥肌無力患者的研究[8,16]，但通過比較結局指標數據，分別用OS、DFS及DSS檢驗合并重癥肌無力對患者生存率的影響，并未找出可信的相關性，其是否對Meta分析結果有影響，需要對更多的詳細數據進行分析，但就本研究所收集的最終數據，不足以完成此項分析。最后，本Meta分析僅納入了英文文獻，可能存在其他語種的文獻符合納入標準，但由于語種限制并未納入。盡管存在上述局限性，本研究還是為胸腺瘤切除術后PORT的療效提供了新的見解。
由于本研究未能收集到足夠多的單獨分期患者數據，因此在亞組分析中我們采用了Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ期患者分組的方式進行討論。我們認為理想的做法是分別分析PORT對于MasaokaⅠ～Ⅳ期患者的療效，驗證PORT對每一單獨分期患者的益處，探討胸腺瘤患者疾病分期對PORT療效的影響。同時，由于納入文獻的發表時間、發表國家及治療策略不盡相同，我們在研究中未能對胸腺瘤PORT的相關細節進行統一，在以后的研究中，對于PORT的詳細程序可以展開更細致的探索，如胸腺瘤PORT的時機選擇、藥物劑量、照射療程等，以便對不同胸腺瘤患者制定更加個體化的治療方案，使PORT的作用最大化。盡管胸腺瘤的臨床病程緩慢，確認治療效果需要很長時間；且胸腺瘤相對罕見，病例數量不足，但我們希望能通過多中心、多平臺共創，全國數據庫共享及分階段驗證療效等相關手段，開展更多前瞻性研究，促進胸腺瘤診治的規范化，延長患者的生存期，保證患者的生活質量。
截至目前，尚無大型前瞻性研究報道PORT對胸腺瘤切除術后患者臨床獲益的明確結論，但從目前的回顧性研究結果來看，PORT的作用是不可忽視的，我們相信PORT對于胸腺瘤切除術后患者的療效確有益處，也期待有更多有力證據證實這一觀點。同時，希望我們的研究能夠對胸腺瘤術后PORT的臨床診療帶來價值。
利益沖突：無。
作者貢獻：闕昌浩、王亞平負責論文設計，開展研究，數據處理與分析，論文撰寫與修改；金大成負責論文審核和修改；葉智博負責實施研究；李可勇負責數據整理與分析；茍云久、汪誠風負責論文設計。
