2024年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium，ASCO-GI）于當地時間1月18—20日在美國舊金山舉行。本次大會報道的多個研究將對食管癌的臨床實踐產生重要影響。本文將從食管癌的手術方式、圍手術期免疫治療、晚期食管癌藥物治療和免疫治療耐藥后解救治療等角度出發，整理及解讀此次大會中食管癌領域的重要進展。
引用本文： 張旭旭, 李俊海, 徐欣瑤, 李家賀, 張繼朋, 李瑋, 王磊, 盧強. 2024年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（ASCO-GI）食管癌治療進展解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(6): 807-813. doi: 10.7507/1007-4848.202404053 復制
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2024年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium，ASCO-GI）于當地時間1月18—20日在美國舊金山舉行。本文對其內容進行解讀，供參考。
1 食管癌手術治療方式進展
胸腔鏡食管切除術（thoracoscopic esophagectomy，TE）作為治療胸段食管癌的微創手術，在過去10余年里已經得到廣泛應用。但至今仍缺乏大型多中心隨機對照研究來比較TE與傳統經胸食管切除術（open esophagectomy，OE）的療效。2024 年ASCO-GI公布日本的一項Ⅲ期隨機對照研究JCOG1409（MONET研究）[1]結果，顯示TE治療胸段食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的總生存（overall survival，OS）不劣于OE。研究假設OE組和TE組預期3年OS率分別為75%和76%，兩組3年OS率非劣效界值為9%，如果置信區間（confidence interval，CI）上限的風險比（hazard ratio，HR）未超過1.44，則確認非劣效性。研究共納入Ⅰ～Ⅲ期（T4除外）胸段ESCC患者300例，每組150例。第二次中期分析顯示TE相比OE達到非劣效性主要終點OS，3年OS率分別為82.0%、70.9%［HR=0.64，95%CI（0.39，1.06）］，3年無復發生存（relapse-free survival，RFS）率為72.9%、61.9%［HR=0.68，95%CI（0.46，1.01）］，TE組RFS有優勢。手術結果顯示TE和OE的手術時間相似，但TE出血量更少，只有1例患者轉為開放手術。TE組R0切除率略高（95.3% vs. 90%）。兩組術中術后并發癥發生率相近，TE組再次手術比例略低（2.0% vs. 4.1%）。TE組術后呼吸功能障礙比例顯著低于OE組，尤其是術后3個月內；在生活質量如疼痛和睡眠障礙方面，也略高于OE組。這是首個隨機對照研究證明TE在OS方面不劣于OE，且表現出更優的3年RFS率和更好的生活質量，可作為Ⅰ～Ⅲ期胸段食管癌患者的標準治療方法。
2 食管癌圍手術期治療進展
免疫治療在晚期食管癌取得顯著進展，免疫單藥或聯合化療已經成為晚期食管癌一、二線標準治療。近幾年，在可切除的食管癌中也進行了大量探索。但截至目前只有納武利尤單抗獲批作為可切除食管癌的輔助免疫治療。眾多免疫治療聯合化療/放化療新輔助治療食管癌的小樣本研究[2-8]顯示出良好的前景，完全病理緩解（pathological complete response，pCR）率介于28%～78%。既往一直缺乏高級別證據的Ⅲ期研究。今年ASCO-GI公布了首個圍手術期免疫治療的Ⅲ期研究。其他治療如去化療新輔助治療、新輔助化療或直接手術后輔助免疫治療也有報道。
2.1 食管癌新輔助免疫治療+化療
ESCORT-NEO[9]是在國內開展的首個食管癌圍手術期免疫治療的隨機對照Ⅲ期研究，納入T1b～3N1～3M0或T3N0M0期初治可手術局部晚期ESCC患者391例，1∶1∶1隨機分配到兩個試驗組A組（卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+順鉑）、B組（卡瑞利珠單抗+紫杉醇+順鉑）和對照組C組（紫杉醇+順鉑）。術前接受2個周期新輔助治療，術后A組和B組繼續15個周期的卡瑞利珠單抗輔助治療，C組術后觀察隨訪。主要終點包括pCR率和無事件生存期（event-free survival，EFS）。結果顯示在意向治療（intention to treat，ITT）人群中，A組和B組的pCR率都顯著高于C組，3組pCR率分別為28.0%、15.4%和 4.7%［A組 vs. C組：OR=8.11，95%CI（3.28，20.06），P＜0.000 1；B組 vs. C組：OR=3.81，95%CI（1.48，9.80），P=0.003 4］，達到pCR率主要終點。A、B組的主要病理緩解率也顯著高于C組，分別為59.1%、36.2%和20.9%。對A、B組沒有進行統計學比較，從數值上看，A組pCR率高于B組，其原因可能有白蛋白紫杉醇（125 mg/m2，第1 d和第8 d，3周使用1次）的使用劑量高于紫杉醇（175 mg/m2，第1 d，3周使用1次）；紫杉醇預處理時需使用皮質激素可能會影響免疫治療效果。此外，一項回顧性研究[10]也顯示免疫治療聯合白蛋白紫杉醇新輔助治療ESCC的pCR率高于免疫治療聯合紫杉醇（36.7% vs. 21.4%，P=0.018）。3組的手術情況、并發癥及不良事件發生率相近。A組、B組和C組手術切除率分別為86.4%、89.2%和79.8%，術后30 d和90 d內死亡率低（1%～2%），手術并發癥發生率分別為34.2%、38.8%和32.0%，新輔助治療期間A組、B組和C組3級及以上治療相關不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）發生率分別為34.1%、29.2% 和28.8%。
業界比較關注pCR獲益能否轉化為EFS及OS獲益。帕博利珠單抗+化療新輔助治療胃癌和胃食管交界癌的一項Ⅲ期研究KEYNOTE-585[11-12]結果顯示，相比單純化療，帕博利珠單抗+化療組提高了pCR率，但EFS差異無統計學意義。在主隊列中，試驗組接受帕博利珠單抗+順鉑/卡培他濱（XP）或順鉑類/5-FU（FP），對照組接受XP或FP方案，試驗組的pCR率高于對照組10.9%（12.9% vs. 2.0%，P<0.000 01），EFS有延長趨勢［44.4個月 vs. 25.3個月，HR=0.81，95%CI（0.67，0.99），P=0.019 8］。兩組的OS生存曲線緊密交叉，中位OS分別為60.7個月、58個月［HR=0.90，95%CI（0.73，1.12），P=0.174］。FLOT隊列中，帕博利珠單抗+FLOT組的pCR率為17%，高于FLOT組的7%，差異無統計學意義［HR=0.79，95%CI（0.52，1.22）］；帕博利珠單抗+FLOT 組EFS未報道， FLOT 組為30.9個月；兩組的中位OS均未達到［HR=1.04，95%CI（0.66，1.66）］，試驗組34個月OS率反而略低于對照組（62% vs. 67%）。當然，食管腺癌與ESCC在病因和發病機制等方面存在諸多差異。CheckMate 577研究[13]顯示輔助納武利尤單抗對ESCC的無病生存期（disease-free survival，DFS）改善（29.7個月vs. 11個月，HR=0.61）似乎比腺癌更明顯（19.4個月 vs. 11.1個月，HR=0.75）。期待ESCORT-NEO研究后續公布EFS和OS數據，如能改善生存期，將成為ESCC新輔助免疫治療的首個突破。
歐美國家對ESCORT-NEO研究爭議比較大的問題之一是對照組選擇的是化療，而不是目前最有臨床證據的放化療。既往研究[14-15]顯示新輔助放化療相較于新輔助化療提高了近期緩解率，但并未改善OS。新輔助化療也是中國及日本等亞洲國家推薦的標準治療。正在開展的多中心前瞻性隨機對照Ⅲ期臨床研究（KEYSTONE-002）[16]將回答新輔助免疫治療聯合化療（帕博利珠單抗聯合紫杉醇和順鉑）治療ESCC是否優于標準的新輔助放化療。
2.2 食管癌新輔助去放化療模式
CROSS 研究及NEOCRTEC5010研究奠定了新輔助放化療作為可手術切除患者的標準治療模式。但放化療毒副反應大，很多高齡或肺部有基礎疾病的患者無法耐受。目前，對于這部分患者的治療尚未有統一標準，亟需探索解決。Chen等[17]開展了一項安羅替尼聯合派安普利單抗新輔助治療可切除局部晚期ESCC的前瞻性單臂Ⅱ期研究。該研究采用了Simon二階段設計，第一階段入組25例患者，若第一階段pCR的患者超過3例，則進入第二階段，繼續入組15例患者。截至2023年9月，納入不適合新輔助放化療或化療的局部晚期ESCC患者25例，術前接受2個周期派安普利單抗聯合鹽酸安羅替尼。19例患者完成2個周期新輔助治療后接受手術治療，R0切除率為87.5%。16例可進行病理評估的患者，pCR率為18.8%（3/16），主要病理緩解率為31.3%（5/16）。安全性方面，TRAE發生率為84%，大部分為1～2級，12%的患者發生3級TRAE，未發生4～5級TRAE。該研究結果表明，免疫治療聯合抗血管生成藥物新輔助治療ESCC有一定的療效，病理緩解率低于新輔助放化療及新輔助免疫治療聯合化療，但勝在安全性有優勢。研究繼續進行第二階段，期待更多后續數據的公布。
2.3 新輔助免疫治療后“保器官”的萌芽
對于局部晚期可手術食管癌，新輔助放化療是現行標準治療，但新輔助放化療后取得臨床完全緩解（clinically complete response，cCR）后是否還需要手術切除一直有爭議。目前，食管切除術仍然是局部晚期食管癌根治性治療的基石。然而，手術相關死亡率1%～5%，并發癥發生率高達59%，且嚴重影響患者的生活質量[18-19]。2023年歐洲腫瘤學大會（ESMO）公布了首個食管癌保留器官的Ⅲ期SANO研究[20]的初步結果。該研究比較了新輔助放化療后達到cCR的患者接受標準手術和主動監測。經過2年隨訪發現主動監測組OS不劣于標準手術組［HR=1.14，95%CI（0.74，1.78），P=0.55］，且主動監測組患者術后6個月和9個月生活質量改善差異具有統計學意義（P<0.01）。此外，35%的患者保持持續的cCR，避免了不必要的手術。SANO研究在食管癌保留器官方面的成果，推動未來更多食管癌保留食管器官治療策略的研究，也為患者提供一種新的治療選擇。
SANO研究采用新輔助放化療，而目前免疫治療已成為晚期食管癌標準治療，在局部晚期可手術患者放/化療聯合免疫圍手術期治療也已經成為研究熱點并在多個研究證實了有前景的療效。一項回顧性研究[21]顯示新輔助免疫治療聯合化療對比放化療治療局部晚期ESCC，獲得相似的pCR率（27.5% vs. 36.4%，P=0.239），但生存期顯著延長，3年OS率分別為91.7%、79.8%（P=0.032）。有理由相信免疫治療在保留食管器官的主動監測策略中發揮關鍵性作用。ASCO-GI公布了一項免疫治療聯合放化療用于食管腺癌的保器官策略的單臂Ⅱ期研究設計IKF-t057/ PRESTO[22]。研究計劃納入32例T1～2N0M0可進行根治性切除的食管腺癌患者（包括胃食管交界腺癌）。入組患者將同時接受度伐利尤單抗（每4周1次）和2個周期的FLOT（每2周1次）誘導治療，隨后接受3個周期的mFOLFOX（每2周1次）以及同步放療。最后一次治療后8周，對患者行食管胃十二指腸鏡活檢、內鏡超聲檢查以及CT或MRI掃描評估。只有確認局部存在腫瘤殘留的患者才會行手術切除。達到cCR的患者將進入維持治療階段，繼續接受度伐利尤單抗單藥治療最多12個周期，并定期檢查再評估。主要終點是再評估時的cCR率/pCR率。如果cCR率/pCR率≥75%將進一步研究該治療方案，而<55%則無需進一步研究。2023年8月28日入組首例患者，目前納入3例患者，招募繼續進行中，預計2024年8月初步完成[23]，期待結果的公布。
2.4 輔助免疫治療進展
CheckMate 577[13]證實了術后輔助免疫治療對于改善DFS的臨床價值，新輔助放化療后R0切除未達到pCR的患者輔助納武利尤單抗治療使患者的中位DFS翻倍，達22.4個月，安慰劑組僅為10.4個月。除了術前放化療治療，在亞洲國家，新輔助化療也是標準治療方案，對新輔助化療后或因各種原因未進行新輔助治療而直接手術切除的患者輔助免疫治療是否能獲益，以及在術后免疫治療的基礎上聯合其他治療是否能進一步增加療效也進行了探索。Guo等[24]進行一項單臂Ⅱ期研究，探索新輔助放化療+手術后高復發風險的局部晚期ESCC繼續輔助放化療+帕博利珠單抗治療的療效和安全性。高復發風險患者包括累及或靠近切緣（≤1 mm），淋巴結外侵犯（extranodal extension，ENE）及ypN2～3。共納入25例患者，中位隨訪16.5個月，中位RFS和OS分別為15.3個月和38.3個月，1年RFS率為63.3%。3級TRAE發生率低，包括白細胞減少（4%）、胰腺炎（4%）、感染（8%）和結腸炎（4%）。沒有出現4級TRAE。結果表明，放化療聯合帕博利珠單抗輔助治療有病理殘留的高復發風險患者有良好的耐受和療效。
在日本，基于JCOG1109研究，新輔助多西他賽、順鉑和氟尿嘧啶（DCF）是局部晚期ESCC患者的標準新輔助治療方法。新輔助化療+手術切除后輔助納武利尤單抗治療的安全性和療效仍不清楚。Okunaka等[25]回顧性分析2021年11月—2023年6月在國家癌癥中心東院因局部晚期ESCC接受新輔助DCF和手術后繼續輔助納武利尤單抗治療的33例患者，所有患者均有病理殘留，82%發生了TRAE，大部分為1～2級，只有1例患者出現了3級肝功能障礙，使用皮質類固醇后緩解，未發生治療相關死亡。中位隨訪10.3個月，1 年 DFS率為 63.3%。結果表明新輔助DCF+手術后輔納武利尤單抗的安全性和短期療效與CheckMate 577研究結果相當。ASCO-GI還公布了一項隨機對照 Ⅲ期研究 JCOG2206（SUNRISE）方案[26]，比較新輔助化療（DCF或CF方案）和根治性手術后未達到pCR患者輔助納武利尤單抗、口服氟尿嘧啶衍生物抗癌劑（S-1）及觀察的療效。主要終點是RFS，次要終點包括無DFS、OS及不良事件。研究假設單純觀察組的3年RFS率為60%，預計納武利尤單抗組和S-1組的3年RFS 率將增加 11%（HR=0.67），計劃納入450例患者。該研究于2023年7月啟動，首例患者于2023年9月入組。期待研究結果公布，將來可以回答新輔助化療后輔助納武利尤單抗是否有效。
ALTER-E005研究[27]探索直接手術后輔助免疫治療聯合安羅替尼治療ESCC的療效和安全性。這是一項單臂多中心 Ⅱ 期臨床研究。納入接受根治性切除后的T1～2N1～3M0或T3～4NanyM0 ESCC患者12例，輔助安羅替尼聯合貝莫蘇拜單抗（TQB2450）。截至2023年8月25日，中位隨訪5.1個月，主要終點DFS尚未達到。25%患者出現了3級TRAE，無≥4級TRAE。研究表明，安羅替尼與貝莫蘇拜單抗聯合輔助治療ESCC患者安全性可控，但樣本量小，隨訪時間短，療效尚不確切。
3 晚期食管癌治療進展
3.1 一線免疫治療
晚期食管癌預后差，既往在化療時代，5年生存率低于5%[28]。2020年，KEYNOTE-590研究[29]首次公布帕博利珠單抗聯合化療一線治療晚期食管癌的結果，達到了PFS和OS預設終點，成為首個獲批用于晚期食管癌的一線免疫治療方案。今年ASCO-GI大會上，KEYNOTE-590 研究公布了5年隨訪結果[30]，無論是在 ITT 人群，還是ESCC或細胞程序性死亡-配體1（PD-L1）綜合陽性評分（combined positive score，CPS）≥10的ITT 和 ESCC 患者中，帕博利珠單抗聯合化療都較單純化療帶來了5年OS率的提升。ITT人群中，兩組5年OS率分別為10.6%、3.0%，5年PFS率分別為5.5%、0%。在CPS≥10的ESCC患者中，獲益進一步提升，5年OS率提高了10%（13.8% vs. 3.7%）。ESCC患者帕博利珠單抗聯合化療5年OS率為11.8%，單純化療為3.4%；腺癌患者帕博利珠單抗聯合化療5年OS率為7.1%，單純化療為 0%。聯合組耐受性良好，5年未報告新的不良事件，未影響患者生活質量。總之，帕博利珠單抗聯合化療一線治療提高了食管癌治愈率，給晚期患者帶來了長期生存的希望。但不得不說，相對于其他瘤種如肺癌、結直腸癌等，晚期食管癌的生存還有很大的提升空間。
3.2 免疫治療聯合化療基礎上的“加法”探索
免疫治療聯合化療已經成為晚期食管癌的一線標準治療，在此基礎上再聯合其他藥物的“加法”療法是否能進一步改善療效？今年ASCO-GI報道了兩項研究探索四藥聯合。SKYSCRAPER-08[31]是一項隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床研究，納入亞洲地區局部晚期不可切除或轉移性ESCC患者461例，旨在比較抗TIGIT單抗替瑞利尤單抗+阿替利珠單抗+化療四藥聯合組與安慰劑+化療一線治療晚期ESCC的有效性和安全性。結果顯示研究達到了PFS和OS兩個主要終點。與安慰劑+化療相比，替瑞利尤單抗+阿替利珠單抗+化療OS延長4.6個月［15.7個月 vs. 11.1個月，HR=0.70，95%CI（0.55，0.88）， P=0.002 4］，PFS延長0.8個月［6.2個月 vs. 5.4個月，HR=0.56，95%CI（0.45，0.70），P<0.000 1］，客觀緩解率（objective response rate，ORR）也有明顯提高，分別為59.7%、45.5%，其中完全緩解率分別為11.5%、3.2%。兩組的中位緩解持續時間分別為7.1個月和4.3個月。安全性方面，替瑞利尤單抗+阿替利珠單抗+化療組和安慰劑+化療組分別有59.6%和56.4%的患者發生3～4級TRAE，有2.6%和0.9%的患者發生5級TRAE。SKYSCRAPER-08研究雖然達到了主要終點，但業界爭議較大的是對照組選擇了化療，而不是現行的標準治療免疫治療聯合化療，增加替瑞利尤單抗是否優于目前的標準治療存在疑慮。今年ASCO-GI公布的MORPHEUS-EC研究[32]可以試圖回答這一問題。這是一項全球多中心Ⅰb/Ⅱ期隨機研究，納入晚期食管癌患者152例，隨機分配至化療組（n=24），阿替利珠單抗+化療組（n=65）及替瑞利尤單抗+阿替利珠單抗+化療四藥組（n=63），主要終點是ORR。結果顯示相較于阿替利珠單抗+化療組，四藥組的ORR有優勢，分別為53.8%、67.7%，且都高于化療組的47.8%。OS方面，兩試驗組也顯著高于對照組，分別為16.0個月、13.1個月和9.9個月，四藥組相比阿替利珠單抗+化療組OS有延長趨勢，但差異無統計學意義［HR=0.80（0.49，1.30）］。這兩個研究提示“加法”提高了患者的近期緩解率，但似乎沒有帶來長期生存的改善。羅氏還開展了另一項隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期試驗SKYSCRAPER-07[33-34]，探索替瑞利尤單抗±阿替利珠單抗用于同步放化療后未進展的不可切除、局部晚期ESCC維持治療的療效和安全性，預計2027年3月完成。該研究結果將有助于進一步厘清聯合替瑞利尤單抗是否對晚期肺癌帶來生存獲益。
3.3 免疫耐藥后的解救治療探索
對于晚期食管癌患者，免疫治療聯合化療或免疫單藥已經成為新的一、二線標準治療，廣泛應用于臨床，極大改善了這部分患者的預后。然而，隨之而來的免疫治療耐藥也成為目前晚期食管癌治療面臨的重大挑戰。盡管一線免疫治療聯合化療使患者緩解率提高，OS延長超過1年，但僅約15%的患者能長期獲益。如何解決耐藥成為臨床亟待解決的問題。既往已對免疫耐藥問題進行了諸多探索，但目前對確切耐藥機制仍然知之甚少。免疫治療聯合抗血管生成藥物已在肺癌、腎癌等多個瘤種證實其療效，并且抗血管生成藥物可使血管正常化、重塑免疫微環境從而逆轉耐藥。本次ASCO-GI報道了幾項臨床研究關于抗血管生成藥物克服免疫耐藥探索。
CAP 02[35]是一項前瞻性多中心Ⅱ期臨床研究，ASCO-GI公布了該項研究隊列2的結果，該研究旨在探索卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼在免疫治療后進展的晚期ESCC患者的療效與安全性。研究納入免疫聯合治療失敗晚期ESCC患者，主要終點為ORR。2021年9月1日—2023年3月29日共入組49例患者，38例可評估。結果顯示ORR達36.8%，經確認后的ORR為13.2%，疾病控制率為89.5%，緩解持續時間為3.0個月，中位PFS為4.6個月，中位OS達7.5個月。亞組分析顯示PD-L1陽性且既往免疫治療后達到緩解的患者療效更好，中位OS達9.6個月。安全性方面，≥3級TRAE的發生率為34.7%，沒有出現治療相關的死亡事件。另一項單臂Ⅱ期研究 [36]探索了呋喹替尼聯合S-1一線免疫治療失敗的ESCC。研究計劃入組48例患者，劑量爬坡12例，劑量擴展36例。截至2023年8月1日，在劑量爬坡期間，納入了7例患者， 6例符合療效評估，ORR達50%（3/6），中位PFS為4.93個月，中位OS達10.73個月。5例患者出現3級TRAE，包括高血壓（2/7）、黏膜炎（2/7）、乏力（2/7）。未發生≥4級TRAE。該研究仍在進行中，期待后續結果公布。初步結果表明，免疫治療聯合抗血管生成藥物對于免疫耐藥的食管癌具有良好的療效和安全性。正在進行的Ⅱ期臨床研究LITESPARK-016研究的G隊列[37]，不僅探索帕博利珠單抗+侖伐替尼雙藥用于免疫耐藥ESCC的二線治療，也探索了帕博利珠單抗+侖伐替尼基礎上聯合缺氧誘導因子-2α（HIF-2α）抑制劑貝組替尼的三聯療法，G 隊列的主要終點是安全性和ORR，預計2026年8月完成[38]。
4 小結
在今年的ASCO-GI大會上，早期、晚期食管癌治療都取得了諸多進展。對于可手術切除的胸段食管癌，首次證實了TE療效不劣于OE且有更好的生活質量。圍手術期免疫治療的探索依舊如火如荼，首個新輔助免疫治療的Ⅲ期研究顯示免疫治療聯合化療的pCR率遠高于化療，將來如EFS有提升可改變新輔助治療的格局。在提高晚期一線治療的療效和克服耐藥方面也取得了一些進展，在一線免疫治療+化療的基礎聯合抗TIGIT單抗帶來的療效獲益還有爭議，等待后續Ⅲ期研究驗證。食管癌免疫耐藥后探索免疫治療聯合抗血管生成治療是一個可行的方向，期待大樣本的研究帶來更高級別的循證醫學證據。
利益沖突：無。
作者貢獻：張旭旭負責查閱文獻，收集數據，撰寫、修改初稿；李俊海負責查閱文獻、分析數據、修改初稿；徐欣瑤、李家賀負責查閱文獻、收集數據；張繼朋、李瑋和王磊參與分析數據、修改初稿；盧強負責本文總體構思、文章指導、審核修改。
2024年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium，ASCO-GI）于當地時間1月18—20日在美國舊金山舉行。本文對其內容進行解讀，供參考。
1 食管癌手術治療方式進展
胸腔鏡食管切除術（thoracoscopic esophagectomy，TE）作為治療胸段食管癌的微創手術，在過去10余年里已經得到廣泛應用。但至今仍缺乏大型多中心隨機對照研究來比較TE與傳統經胸食管切除術（open esophagectomy，OE）的療效。2024 年ASCO-GI公布日本的一項Ⅲ期隨機對照研究JCOG1409（MONET研究）[1]結果，顯示TE治療胸段食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的總生存（overall survival，OS）不劣于OE。研究假設OE組和TE組預期3年OS率分別為75%和76%，兩組3年OS率非劣效界值為9%，如果置信區間（confidence interval，CI）上限的風險比（hazard ratio，HR）未超過1.44，則確認非劣效性。研究共納入Ⅰ～Ⅲ期（T4除外）胸段ESCC患者300例，每組150例。第二次中期分析顯示TE相比OE達到非劣效性主要終點OS，3年OS率分別為82.0%、70.9%［HR=0.64，95%CI（0.39，1.06）］，3年無復發生存（relapse-free survival，RFS）率為72.9%、61.9%［HR=0.68，95%CI（0.46，1.01）］，TE組RFS有優勢。手術結果顯示TE和OE的手術時間相似，但TE出血量更少，只有1例患者轉為開放手術。TE組R0切除率略高（95.3% vs. 90%）。兩組術中術后并發癥發生率相近，TE組再次手術比例略低（2.0% vs. 4.1%）。TE組術后呼吸功能障礙比例顯著低于OE組，尤其是術后3個月內；在生活質量如疼痛和睡眠障礙方面，也略高于OE組。這是首個隨機對照研究證明TE在OS方面不劣于OE，且表現出更優的3年RFS率和更好的生活質量，可作為Ⅰ～Ⅲ期胸段食管癌患者的標準治療方法。
2 食管癌圍手術期治療進展
免疫治療在晚期食管癌取得顯著進展，免疫單藥或聯合化療已經成為晚期食管癌一、二線標準治療。近幾年，在可切除的食管癌中也進行了大量探索。但截至目前只有納武利尤單抗獲批作為可切除食管癌的輔助免疫治療。眾多免疫治療聯合化療/放化療新輔助治療食管癌的小樣本研究[2-8]顯示出良好的前景，完全病理緩解（pathological complete response，pCR）率介于28%～78%。既往一直缺乏高級別證據的Ⅲ期研究。今年ASCO-GI公布了首個圍手術期免疫治療的Ⅲ期研究。其他治療如去化療新輔助治療、新輔助化療或直接手術后輔助免疫治療也有報道。
2.1 食管癌新輔助免疫治療+化療
ESCORT-NEO[9]是在國內開展的首個食管癌圍手術期免疫治療的隨機對照Ⅲ期研究，納入T1b～3N1～3M0或T3N0M0期初治可手術局部晚期ESCC患者391例，1∶1∶1隨機分配到兩個試驗組A組（卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+順鉑）、B組（卡瑞利珠單抗+紫杉醇+順鉑）和對照組C組（紫杉醇+順鉑）。術前接受2個周期新輔助治療，術后A組和B組繼續15個周期的卡瑞利珠單抗輔助治療，C組術后觀察隨訪。主要終點包括pCR率和無事件生存期（event-free survival，EFS）。結果顯示在意向治療（intention to treat，ITT）人群中，A組和B組的pCR率都顯著高于C組，3組pCR率分別為28.0%、15.4%和 4.7%［A組 vs. C組：OR=8.11，95%CI（3.28，20.06），P＜0.000 1；B組 vs. C組：OR=3.81，95%CI（1.48，9.80），P=0.003 4］，達到pCR率主要終點。A、B組的主要病理緩解率也顯著高于C組，分別為59.1%、36.2%和20.9%。對A、B組沒有進行統計學比較，從數值上看，A組pCR率高于B組，其原因可能有白蛋白紫杉醇（125 mg/m2，第1 d和第8 d，3周使用1次）的使用劑量高于紫杉醇（175 mg/m2，第1 d，3周使用1次）；紫杉醇預處理時需使用皮質激素可能會影響免疫治療效果。此外，一項回顧性研究[10]也顯示免疫治療聯合白蛋白紫杉醇新輔助治療ESCC的pCR率高于免疫治療聯合紫杉醇（36.7% vs. 21.4%，P=0.018）。3組的手術情況、并發癥及不良事件發生率相近。A組、B組和C組手術切除率分別為86.4%、89.2%和79.8%，術后30 d和90 d內死亡率低（1%～2%），手術并發癥發生率分別為34.2%、38.8%和32.0%，新輔助治療期間A組、B組和C組3級及以上治療相關不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）發生率分別為34.1%、29.2% 和28.8%。
業界比較關注pCR獲益能否轉化為EFS及OS獲益。帕博利珠單抗+化療新輔助治療胃癌和胃食管交界癌的一項Ⅲ期研究KEYNOTE-585[11-12]結果顯示，相比單純化療，帕博利珠單抗+化療組提高了pCR率，但EFS差異無統計學意義。在主隊列中，試驗組接受帕博利珠單抗+順鉑/卡培他濱（XP）或順鉑類/5-FU（FP），對照組接受XP或FP方案，試驗組的pCR率高于對照組10.9%（12.9% vs. 2.0%，P<0.000 01），EFS有延長趨勢［44.4個月 vs. 25.3個月，HR=0.81，95%CI（0.67，0.99），P=0.019 8］。兩組的OS生存曲線緊密交叉，中位OS分別為60.7個月、58個月［HR=0.90，95%CI（0.73，1.12），P=0.174］。FLOT隊列中，帕博利珠單抗+FLOT組的pCR率為17%，高于FLOT組的7%，差異無統計學意義［HR=0.79，95%CI（0.52，1.22）］；帕博利珠單抗+FLOT 組EFS未報道， FLOT 組為30.9個月；兩組的中位OS均未達到［HR=1.04，95%CI（0.66，1.66）］，試驗組34個月OS率反而略低于對照組（62% vs. 67%）。當然，食管腺癌與ESCC在病因和發病機制等方面存在諸多差異。CheckMate 577研究[13]顯示輔助納武利尤單抗對ESCC的無病生存期（disease-free survival，DFS）改善（29.7個月vs. 11個月，HR=0.61）似乎比腺癌更明顯（19.4個月 vs. 11.1個月，HR=0.75）。期待ESCORT-NEO研究后續公布EFS和OS數據，如能改善生存期，將成為ESCC新輔助免疫治療的首個突破。
歐美國家對ESCORT-NEO研究爭議比較大的問題之一是對照組選擇的是化療，而不是目前最有臨床證據的放化療。既往研究[14-15]顯示新輔助放化療相較于新輔助化療提高了近期緩解率，但并未改善OS。新輔助化療也是中國及日本等亞洲國家推薦的標準治療。正在開展的多中心前瞻性隨機對照Ⅲ期臨床研究（KEYSTONE-002）[16]將回答新輔助免疫治療聯合化療（帕博利珠單抗聯合紫杉醇和順鉑）治療ESCC是否優于標準的新輔助放化療。
2.2 食管癌新輔助去放化療模式
CROSS 研究及NEOCRTEC5010研究奠定了新輔助放化療作為可手術切除患者的標準治療模式。但放化療毒副反應大，很多高齡或肺部有基礎疾病的患者無法耐受。目前，對于這部分患者的治療尚未有統一標準，亟需探索解決。Chen等[17]開展了一項安羅替尼聯合派安普利單抗新輔助治療可切除局部晚期ESCC的前瞻性單臂Ⅱ期研究。該研究采用了Simon二階段設計，第一階段入組25例患者，若第一階段pCR的患者超過3例，則進入第二階段，繼續入組15例患者。截至2023年9月，納入不適合新輔助放化療或化療的局部晚期ESCC患者25例，術前接受2個周期派安普利單抗聯合鹽酸安羅替尼。19例患者完成2個周期新輔助治療后接受手術治療，R0切除率為87.5%。16例可進行病理評估的患者，pCR率為18.8%（3/16），主要病理緩解率為31.3%（5/16）。安全性方面，TRAE發生率為84%，大部分為1～2級，12%的患者發生3級TRAE，未發生4～5級TRAE。該研究結果表明，免疫治療聯合抗血管生成藥物新輔助治療ESCC有一定的療效，病理緩解率低于新輔助放化療及新輔助免疫治療聯合化療，但勝在安全性有優勢。研究繼續進行第二階段，期待更多后續數據的公布。
2.3 新輔助免疫治療后“保器官”的萌芽
對于局部晚期可手術食管癌，新輔助放化療是現行標準治療，但新輔助放化療后取得臨床完全緩解（clinically complete response，cCR）后是否還需要手術切除一直有爭議。目前，食管切除術仍然是局部晚期食管癌根治性治療的基石。然而，手術相關死亡率1%～5%，并發癥發生率高達59%，且嚴重影響患者的生活質量[18-19]。2023年歐洲腫瘤學大會（ESMO）公布了首個食管癌保留器官的Ⅲ期SANO研究[20]的初步結果。該研究比較了新輔助放化療后達到cCR的患者接受標準手術和主動監測。經過2年隨訪發現主動監測組OS不劣于標準手術組［HR=1.14，95%CI（0.74，1.78），P=0.55］，且主動監測組患者術后6個月和9個月生活質量改善差異具有統計學意義（P<0.01）。此外，35%的患者保持持續的cCR，避免了不必要的手術。SANO研究在食管癌保留器官方面的成果，推動未來更多食管癌保留食管器官治療策略的研究，也為患者提供一種新的治療選擇。
SANO研究采用新輔助放化療，而目前免疫治療已成為晚期食管癌標準治療，在局部晚期可手術患者放/化療聯合免疫圍手術期治療也已經成為研究熱點并在多個研究證實了有前景的療效。一項回顧性研究[21]顯示新輔助免疫治療聯合化療對比放化療治療局部晚期ESCC，獲得相似的pCR率（27.5% vs. 36.4%，P=0.239），但生存期顯著延長，3年OS率分別為91.7%、79.8%（P=0.032）。有理由相信免疫治療在保留食管器官的主動監測策略中發揮關鍵性作用。ASCO-GI公布了一項免疫治療聯合放化療用于食管腺癌的保器官策略的單臂Ⅱ期研究設計IKF-t057/ PRESTO[22]。研究計劃納入32例T1～2N0M0可進行根治性切除的食管腺癌患者（包括胃食管交界腺癌）。入組患者將同時接受度伐利尤單抗（每4周1次）和2個周期的FLOT（每2周1次）誘導治療，隨后接受3個周期的mFOLFOX（每2周1次）以及同步放療。最后一次治療后8周，對患者行食管胃十二指腸鏡活檢、內鏡超聲檢查以及CT或MRI掃描評估。只有確認局部存在腫瘤殘留的患者才會行手術切除。達到cCR的患者將進入維持治療階段，繼續接受度伐利尤單抗單藥治療最多12個周期，并定期檢查再評估。主要終點是再評估時的cCR率/pCR率。如果cCR率/pCR率≥75%將進一步研究該治療方案，而<55%則無需進一步研究。2023年8月28日入組首例患者，目前納入3例患者，招募繼續進行中，預計2024年8月初步完成[23]，期待結果的公布。
2.4 輔助免疫治療進展
CheckMate 577[13]證實了術后輔助免疫治療對于改善DFS的臨床價值，新輔助放化療后R0切除未達到pCR的患者輔助納武利尤單抗治療使患者的中位DFS翻倍，達22.4個月，安慰劑組僅為10.4個月。除了術前放化療治療，在亞洲國家，新輔助化療也是標準治療方案，對新輔助化療后或因各種原因未進行新輔助治療而直接手術切除的患者輔助免疫治療是否能獲益，以及在術后免疫治療的基礎上聯合其他治療是否能進一步增加療效也進行了探索。Guo等[24]進行一項單臂Ⅱ期研究，探索新輔助放化療+手術后高復發風險的局部晚期ESCC繼續輔助放化療+帕博利珠單抗治療的療效和安全性。高復發風險患者包括累及或靠近切緣（≤1 mm），淋巴結外侵犯（extranodal extension，ENE）及ypN2～3。共納入25例患者，中位隨訪16.5個月，中位RFS和OS分別為15.3個月和38.3個月，1年RFS率為63.3%。3級TRAE發生率低，包括白細胞減少（4%）、胰腺炎（4%）、感染（8%）和結腸炎（4%）。沒有出現4級TRAE。結果表明，放化療聯合帕博利珠單抗輔助治療有病理殘留的高復發風險患者有良好的耐受和療效。
在日本，基于JCOG1109研究，新輔助多西他賽、順鉑和氟尿嘧啶（DCF）是局部晚期ESCC患者的標準新輔助治療方法。新輔助化療+手術切除后輔助納武利尤單抗治療的安全性和療效仍不清楚。Okunaka等[25]回顧性分析2021年11月—2023年6月在國家癌癥中心東院因局部晚期ESCC接受新輔助DCF和手術后繼續輔助納武利尤單抗治療的33例患者，所有患者均有病理殘留，82%發生了TRAE，大部分為1～2級，只有1例患者出現了3級肝功能障礙，使用皮質類固醇后緩解，未發生治療相關死亡。中位隨訪10.3個月，1 年 DFS率為 63.3%。結果表明新輔助DCF+手術后輔納武利尤單抗的安全性和短期療效與CheckMate 577研究結果相當。ASCO-GI還公布了一項隨機對照 Ⅲ期研究 JCOG2206（SUNRISE）方案[26]，比較新輔助化療（DCF或CF方案）和根治性手術后未達到pCR患者輔助納武利尤單抗、口服氟尿嘧啶衍生物抗癌劑（S-1）及觀察的療效。主要終點是RFS，次要終點包括無DFS、OS及不良事件。研究假設單純觀察組的3年RFS率為60%，預計納武利尤單抗組和S-1組的3年RFS 率將增加 11%（HR=0.67），計劃納入450例患者。該研究于2023年7月啟動，首例患者于2023年9月入組。期待研究結果公布，將來可以回答新輔助化療后輔助納武利尤單抗是否有效。
ALTER-E005研究[27]探索直接手術后輔助免疫治療聯合安羅替尼治療ESCC的療效和安全性。這是一項單臂多中心 Ⅱ 期臨床研究。納入接受根治性切除后的T1～2N1～3M0或T3～4NanyM0 ESCC患者12例，輔助安羅替尼聯合貝莫蘇拜單抗（TQB2450）。截至2023年8月25日，中位隨訪5.1個月，主要終點DFS尚未達到。25%患者出現了3級TRAE，無≥4級TRAE。研究表明，安羅替尼與貝莫蘇拜單抗聯合輔助治療ESCC患者安全性可控，但樣本量小，隨訪時間短，療效尚不確切。
3 晚期食管癌治療進展
3.1 一線免疫治療
晚期食管癌預后差，既往在化療時代，5年生存率低于5%[28]。2020年，KEYNOTE-590研究[29]首次公布帕博利珠單抗聯合化療一線治療晚期食管癌的結果，達到了PFS和OS預設終點，成為首個獲批用于晚期食管癌的一線免疫治療方案。今年ASCO-GI大會上，KEYNOTE-590 研究公布了5年隨訪結果[30]，無論是在 ITT 人群，還是ESCC或細胞程序性死亡-配體1（PD-L1）綜合陽性評分（combined positive score，CPS）≥10的ITT 和 ESCC 患者中，帕博利珠單抗聯合化療都較單純化療帶來了5年OS率的提升。ITT人群中，兩組5年OS率分別為10.6%、3.0%，5年PFS率分別為5.5%、0%。在CPS≥10的ESCC患者中，獲益進一步提升，5年OS率提高了10%（13.8% vs. 3.7%）。ESCC患者帕博利珠單抗聯合化療5年OS率為11.8%，單純化療為3.4%；腺癌患者帕博利珠單抗聯合化療5年OS率為7.1%，單純化療為 0%。聯合組耐受性良好，5年未報告新的不良事件，未影響患者生活質量。總之，帕博利珠單抗聯合化療一線治療提高了食管癌治愈率，給晚期患者帶來了長期生存的希望。但不得不說，相對于其他瘤種如肺癌、結直腸癌等，晚期食管癌的生存還有很大的提升空間。
3.2 免疫治療聯合化療基礎上的“加法”探索
免疫治療聯合化療已經成為晚期食管癌的一線標準治療，在此基礎上再聯合其他藥物的“加法”療法是否能進一步改善療效？今年ASCO-GI報道了兩項研究探索四藥聯合。SKYSCRAPER-08[31]是一項隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床研究，納入亞洲地區局部晚期不可切除或轉移性ESCC患者461例，旨在比較抗TIGIT單抗替瑞利尤單抗+阿替利珠單抗+化療四藥聯合組與安慰劑+化療一線治療晚期ESCC的有效性和安全性。結果顯示研究達到了PFS和OS兩個主要終點。與安慰劑+化療相比，替瑞利尤單抗+阿替利珠單抗+化療OS延長4.6個月［15.7個月 vs. 11.1個月，HR=0.70，95%CI（0.55，0.88）， P=0.002 4］，PFS延長0.8個月［6.2個月 vs. 5.4個月，HR=0.56，95%CI（0.45，0.70），P<0.000 1］，客觀緩解率（objective response rate，ORR）也有明顯提高，分別為59.7%、45.5%，其中完全緩解率分別為11.5%、3.2%。兩組的中位緩解持續時間分別為7.1個月和4.3個月。安全性方面，替瑞利尤單抗+阿替利珠單抗+化療組和安慰劑+化療組分別有59.6%和56.4%的患者發生3～4級TRAE，有2.6%和0.9%的患者發生5級TRAE。SKYSCRAPER-08研究雖然達到了主要終點，但業界爭議較大的是對照組選擇了化療，而不是現行的標準治療免疫治療聯合化療，增加替瑞利尤單抗是否優于目前的標準治療存在疑慮。今年ASCO-GI公布的MORPHEUS-EC研究[32]可以試圖回答這一問題。這是一項全球多中心Ⅰb/Ⅱ期隨機研究，納入晚期食管癌患者152例，隨機分配至化療組（n=24），阿替利珠單抗+化療組（n=65）及替瑞利尤單抗+阿替利珠單抗+化療四藥組（n=63），主要終點是ORR。結果顯示相較于阿替利珠單抗+化療組，四藥組的ORR有優勢，分別為53.8%、67.7%，且都高于化療組的47.8%。OS方面，兩試驗組也顯著高于對照組，分別為16.0個月、13.1個月和9.9個月，四藥組相比阿替利珠單抗+化療組OS有延長趨勢，但差異無統計學意義［HR=0.80（0.49，1.30）］。這兩個研究提示“加法”提高了患者的近期緩解率，但似乎沒有帶來長期生存的改善。羅氏還開展了另一項隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期試驗SKYSCRAPER-07[33-34]，探索替瑞利尤單抗±阿替利珠單抗用于同步放化療后未進展的不可切除、局部晚期ESCC維持治療的療效和安全性，預計2027年3月完成。該研究結果將有助于進一步厘清聯合替瑞利尤單抗是否對晚期肺癌帶來生存獲益。
3.3 免疫耐藥后的解救治療探索
對于晚期食管癌患者，免疫治療聯合化療或免疫單藥已經成為新的一、二線標準治療，廣泛應用于臨床，極大改善了這部分患者的預后。然而，隨之而來的免疫治療耐藥也成為目前晚期食管癌治療面臨的重大挑戰。盡管一線免疫治療聯合化療使患者緩解率提高，OS延長超過1年，但僅約15%的患者能長期獲益。如何解決耐藥成為臨床亟待解決的問題。既往已對免疫耐藥問題進行了諸多探索，但目前對確切耐藥機制仍然知之甚少。免疫治療聯合抗血管生成藥物已在肺癌、腎癌等多個瘤種證實其療效，并且抗血管生成藥物可使血管正常化、重塑免疫微環境從而逆轉耐藥。本次ASCO-GI報道了幾項臨床研究關于抗血管生成藥物克服免疫耐藥探索。
CAP 02[35]是一項前瞻性多中心Ⅱ期臨床研究，ASCO-GI公布了該項研究隊列2的結果，該研究旨在探索卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼在免疫治療后進展的晚期ESCC患者的療效與安全性。研究納入免疫聯合治療失敗晚期ESCC患者，主要終點為ORR。2021年9月1日—2023年3月29日共入組49例患者，38例可評估。結果顯示ORR達36.8%，經確認后的ORR為13.2%，疾病控制率為89.5%，緩解持續時間為3.0個月，中位PFS為4.6個月，中位OS達7.5個月。亞組分析顯示PD-L1陽性且既往免疫治療后達到緩解的患者療效更好，中位OS達9.6個月。安全性方面，≥3級TRAE的發生率為34.7%，沒有出現治療相關的死亡事件。另一項單臂Ⅱ期研究 [36]探索了呋喹替尼聯合S-1一線免疫治療失敗的ESCC。研究計劃入組48例患者，劑量爬坡12例，劑量擴展36例。截至2023年8月1日，在劑量爬坡期間，納入了7例患者， 6例符合療效評估，ORR達50%（3/6），中位PFS為4.93個月，中位OS達10.73個月。5例患者出現3級TRAE，包括高血壓（2/7）、黏膜炎（2/7）、乏力（2/7）。未發生≥4級TRAE。該研究仍在進行中，期待后續結果公布。初步結果表明，免疫治療聯合抗血管生成藥物對于免疫耐藥的食管癌具有良好的療效和安全性。正在進行的Ⅱ期臨床研究LITESPARK-016研究的G隊列[37]，不僅探索帕博利珠單抗+侖伐替尼雙藥用于免疫耐藥ESCC的二線治療，也探索了帕博利珠單抗+侖伐替尼基礎上聯合缺氧誘導因子-2α（HIF-2α）抑制劑貝組替尼的三聯療法，G 隊列的主要終點是安全性和ORR，預計2026年8月完成[38]。
4 小結
在今年的ASCO-GI大會上，早期、晚期食管癌治療都取得了諸多進展。對于可手術切除的胸段食管癌，首次證實了TE療效不劣于OE且有更好的生活質量。圍手術期免疫治療的探索依舊如火如荼，首個新輔助免疫治療的Ⅲ期研究顯示免疫治療聯合化療的pCR率遠高于化療，將來如EFS有提升可改變新輔助治療的格局。在提高晚期一線治療的療效和克服耐藥方面也取得了一些進展，在一線免疫治療+化療的基礎聯合抗TIGIT單抗帶來的療效獲益還有爭議，等待后續Ⅲ期研究驗證。食管癌免疫耐藥后探索免疫治療聯合抗血管生成治療是一個可行的方向，期待大樣本的研究帶來更高級別的循證醫學證據。
利益沖突：無。
作者貢獻：張旭旭負責查閱文獻，收集數據，撰寫、修改初稿；李俊海負責查閱文獻、分析數據、修改初稿；徐欣瑤、李家賀負責查閱文獻、收集數據；張繼朋、李瑋和王磊參與分析數據、修改初稿；盧強負責本文總體構思、文章指導、審核修改。