著絲粒蛋白家族對肝癌惡性生物學行為調節的研究進展_《中國普外基礎與臨床雜志》

作者：

何坤 ^1,2 , 高孝錦 ^1,2 , 謝夢憶 ^1,2 ,  李敬東 ^1,2

1. 川北醫學院臨床醫學院（四川南充 637000）;
2. 川北醫學院附屬醫院肝膽外一科、川北醫學院肝膽胰腸疾病研究所（四川南充 637000）;

關鍵詞：

著絲粒蛋白肝癌生物學標志物惡性生物學行為

DOI：

10.7507/1007-9424.202311056

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的了解著絲粒蛋白（centromere proteins，CENPs）家族在肝癌中的臨床價值和對肝癌惡性生物學行為的影響，為該領域相關研究提供參考。方法檢索國內外數據庫中近年來有關CENPs在肝癌中研究的相關文獻并進行分析和綜述。結果共總結了11種與肝癌密切相關的CENPs，它們在肝癌組織中存在差異表達并與預后相關，CENPs可通過多種機制調節肝癌的增殖、轉移、凋亡、放化療抵抗等多種惡性生物學行為，進而參與肝癌的發生發展，仍有部分CENPs在肝癌中的作用和機制尚不清楚。結論 CENPs在肝癌的診斷、治療和預后評價中發揮重要作用，它們參與了肝癌多種惡性生物學行為，有望成為肝癌潛在的治療靶點，但其在肝癌中的作用和機制有待深入研究。

引用本文： 何坤, 高孝錦, 謝夢憶, 李敬東. 著絲粒蛋白家族對肝癌惡性生物學行為調節的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(6): 761-768. doi: 10.7507/1007-9424.202311056 復制

肝癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，具有高發病率和高死亡率，肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）作為最常見的組織學亞型，約占原發肝癌的80%以上^[1-2]。由于早期缺乏典型癥狀、惡性程度高、侵襲性強、易轉移復發等諸多特點，多數患者確診時常處于中晚期，總體預后較差^[3]。HCC的快速增殖、血管神經受侵和早期轉移的機制十分復雜，涉及多因素參與、多基因調控以及分子信號通路異常激活等復雜進程^[4]。深入研究HCC發生的分子機制和探尋更準確的生物學標志物，為開發更有效的治療靶點和改善HCC患者的預后具有重要意義。著絲粒蛋白（centromere proteins，CENPs）家族是一類參與著絲粒結構和功能的重要蛋白群，在介導細胞分裂增殖過程中扮演重要角色。當CENPs表達時空紊亂時，可導致染色體分離失常進而形成非整倍體，而非整倍體是腫瘤發生的重要成因之一^[5]。目前研究^[6]發現，CENPs在多種實體瘤中存在表達和（或）定位異常，且與腫瘤惡性增殖、突變負荷、干性特征、微衛星灶不穩定、化療耐藥等特征密切相關。近年來，與HCC密切相關的CENPs先后被報道，可能是HCC的潛在分子標志物和治療靶點，有關CENPs的分子特征和調控的基因/蛋白/信號通路詳見表1。筆者現將從表達變化、臨床意義和生物學功能機制方面綜述近年來CENPs在HCC中的相關研究，以期為相關領域研究提供理論參考。

表1 與HCC相關CENPs的分子特征和生物學功能

表選項

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表1 與HCC相關CENPs的分子特征和生物學功能

序號	分類	染色體定位	氨基酸數目	分子量（×10³）	功能	獨立預后因子	參與調控HCC的生物學行為	在HCC中改變的基因/蛋白或信號通路
1	CENPA	2p23.3	140	16	促癌	是	增殖、周期、凋亡、糖酵解、細胞衰老	Ki-67（↑），CHK2（↓），P21waf1（↓），SKP2（↑），RAD51（↑），Cyclin G1（↑），MDM2（↑），Bcl-2（↑），Bax（↓），P53（–）
2	CENPE	4q24	2701	316	抑癌	是	增殖、克隆、周期、凋亡、遷移、侵襲	GPC-3（↑），ARG-1（–）
3	CENPF	1q41	3114	358	促癌	是	增殖、遷移、侵襲、周期、EMT、凋亡	c-Myc（↑），Cyclin D1（↑），Cyclin B1（↑），Cyclin E1（↑）， p-ERK（↑），E-cadherin（↓），Vimentin（↑），Ki-67（↑），CDK2（↑），CDK4（↑），CDK6（–）
4	CENPH	5q13.2	247	28	促癌	是	增殖、克隆、凋亡	Bax（↓），cleaved caspase-3（↓），Bcl-2（↑），Ki-67（↑）
5	CENPK	5q12.3	269	32	促癌	/	增殖、遷移、侵襲、EMT	YAP1（↑），NUPR1（↑），CTGF（↑），CYR61（↑）， E-cadherin（↓），N-cadherin（↑），AKT（–），p-AKT（↑），MDM2（–），p-MDM2（↑），TP53（–），p-TP53（↓）
6	CENPL	1q25.1	344	39	促癌	是	增殖、周期、凋亡、糖酵解	MEK（–），p-MEK（↑），ERK（–），p-ERK（↑），PKM2（↑），LDHA（↑），PCNA（↑），Ki-67（↑）
7	CENPM	22q13.2	180	20	促癌	是	增殖、周期、凋亡、遷移、侵襲	p-P53（↓），c-Myc（↑），Bcl-2（↑），Cyclin D1（↑），Bax（↓），P21（↓），C-caspase3（↓），T-caspase3（–），E-cadherin（↓）， N-cadherin（↑），Vimentin（↑），Fibronectin（↑），Ki-67（↑）
8	CENPN	16q23.2	339	39	促癌	是	增殖、周期、放療敏感性	P53（↓），P27（↓），P21（↓），CDK4（↑），cyclin D1（↑），CDK2（↑），cyclin E（↑），p-Rb（↑），Rb（-），E2F1（↑）， c-Myc（↑），Ki-67（↑），E-cadherin（–），N-cadherin（–），Vimentin（–）
9	CENPO	2p23.3	300	34	促癌	是	/	/
10	CENPU	4q35.1	418	48	促癌	是	促進增殖、克隆、周期、遷移、侵襲、轉移	Notch1（↑），Hes1（↑），Hey1（↑），cyclin D1（↑），cyclin E1（↑），CDK2（↑），CDK4（↑），CDK6（↑），P21（↓）， cyclin B1（–）
11	CENPW	6q22.32	88	10	促癌	/	增殖、遷移、侵襲、凋亡、周期、藥物抵抗	Bax（↓），caspase-3（↓），Bcl-2（↑），E2F1（↑），CDK2（↑）， p-Rb（↑），Rb（–），PCNA（↑），MCM2（↑），p-STAT3（↑），STAT3（–），p-P38（↑），P38（↑），JNK（–），p-JNK（–）， ERK（–），p-ERK（–）
注：表中部分數據源于GeneCards數據庫（https://www.genecards.org/）和全文參考文獻；“（↑）”代表上調；“（↓）”代表下調；“（–）”代表無變化；“/”代表尚無報道

1 著絲粒蛋白A與HCC

著絲粒蛋白A（centromere protein A，CENPA）是組蛋白H3的特異性變構體，與組蛋白H2A、H2B和H4構成著絲粒核小體，在整個細胞周期附著于著絲粒上招募其他CENPs參與組成型著絲粒相關網絡復合體的形成^[7]。作為最先發現的CENPs，CENPA是該家族在腫瘤中研究最多的成員。多項研究已證實CENPA在HCC中過表達^[8-11]，其過表達可能受乙肝病毒X蛋白突變體調控^[10]。有研究^[9]發現，HCC中過表達的CENPA與HBsAg（+）、癌基因p53活化、Ki-67表達上調、組織學分級差和不良預后等腫瘤惡性特征呈正相關，表明CENPA是HCC的潛在診斷和預后標志物。CENPA在HCC中的多種惡性生物學行為也得到廣泛研究。Li等^[9]在HCC細胞中敲低CENPA后發現細胞發生G₁/S期阻滯、增殖能力降低和凋亡增加。我國學者^[12]通過構建靶向CENPA的siRNA對HepG2細胞進行干擾也發現了類似結果。近年一項研究^[13]表明，CENPA可與YY1蛋白形成復合體后靶向細胞周期蛋白D1基因啟動子調節轉錄，從而促進HCC細胞的增殖。Jiang等^[8]還發現，CENPA可能是一個糖酵解關鍵基因，參與了HCC的糖酵解進程，而糖酵解是HCC在內的多種腫瘤糖代謝紊亂的重要特征之一。近年Zhang等^[14]還通過單細胞和擬時序軌跡分析發現，CENPA是HCC細胞衰老相關特征基因，而細胞衰老也是HCC細胞死亡的重要特征之一。這些研究表明，CENPA不僅是HCC潛在的診斷和預后標志物，而且還可通過調節HCC的增殖、周期、凋亡、糖酵解、細胞衰老等多種生物學行為參與HCC的發生發展。

2 著絲粒蛋白E與HCC

在細胞分裂過程中，著絲粒蛋白E（centromere protein E，CENPE）將著絲粒NH2-末端結構域和紡錘體微管連接，依賴分解ATP的方式提供動能，有效地將染色體和微管之間建立連接并確保染色體的正確分離、排列和定位^[15]。新型CENPE相關抗有絲分裂抑制劑（GSK923295）已被開發并在尿道上皮癌等多種實體瘤中應用，且表現出較好的抗腫瘤增殖活性和安全性^[16]。在HCC中，CENPE的表達和功能尚存爭議。既往研究^[17-18]發現，相比于肝組織和L02正常肝細胞，CENPE的mRNA和蛋白水平在HCC組織和細胞中表達均下調。但最近有研究^[19]發現，CENPE的mRNA水平在HCC中表達上調，但以表達下調相關研究較多，這可能與樣本量較少有關。臨床意義研究^[18]發現，下調的CENPE與腫瘤大小（直徑＞5 cm）、遠處轉移、較晚的TNM分期和較低的總體生存（overall survival，OS）率相關，同時也是OS的獨立預測因子。功能研究方面，Liu等^[17]發現，干擾L02細胞的CENPE表達可顯著增加非整倍體細胞形成，同時誘導L02細胞凋亡和抑制增殖。He等^[18]分別在Hep3B、SMMC-7721和QGY7701肝癌細胞中沉默CENPE后發現細胞的增殖、遷移和侵襲能力顯著增加，G₀/G₁期細胞數減少而S期細胞增加，同時凋亡進程被抑制；裸鼠體內實驗也發現，敲低CENPE后可促進HCC增殖。這表明在HCC中下調的CENPE可能充當著抑癌基因角色，其可能是HCC的潛在治療靶點和預后生物學標志物。相關靶點藥物值得在細胞動物模型中深入探究。

3 著絲粒蛋白F與HCC

著絲粒蛋白F（centromere protein F，CENPF）又稱有絲分裂素，是一種由3 114個氨基酸組成的分子量約358×10³的細胞周期蛋白。CENPF在細胞周期中存在嚴格的表達模式和亞細胞定位，當細胞由S期進入G₂期時，CENPF的表達水平逐漸增高，定位同時也從核仁轉到核周，當其表達被干擾時也可導致有絲分裂失敗而形成非整倍體促使癌癥發生^[20]。目前發現CENPF在多種實體瘤中存在表達和定位異常^[21-22]。在HCC中，相比于正常肝組織，CENPF在mRNA和蛋白水平通常呈現高表達^{[21, 23]}，高表達的CENPF與較差的病理分期^[24-25]、較差的預后（OS期^[23-26]、無病生存期^[25-26]）、瘤體缺乏包膜和血管受侵^[27]等多種不良臨床特征相關。Guo等^[28]基于CENPF構建了雙基因模型可預測酒精相關HCC的預后。功能研究方面，多項研究^{[26-27, 29-31]}發現敲低CENPF可顯著抑制HCC的增殖。Huang等^[29]在HepG2細胞中干擾CENPF的表達，發現細胞遷移和侵襲能力也顯著降低并促使細胞凋亡。也有研究^[31]發現，HCC細胞凋亡可誘導CENPF發生異位和抗原暴露，進一步的體內外實驗表明敲低CENPF可抑制H22細胞增殖，但不影響凋亡和壞死。上述不同結果可能與選取不同細胞模型有關。機制研究方面，李丹等^[32]基于生物信息學發現CENPF可能通過絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路調控細胞周期來參與HCC的發生發展。李瀟瑾等^[30]在體外實驗中發現，HCC中高表達的CENPF可激活c-Myc和Cyclin D1蛋白，進而促進HCC細胞的增殖和遷移。Chen等^[26]在體外實驗進一步證實HCC細胞的CENPF被沉默后，細胞增殖、遷移和侵襲能力下降，細胞被阻滯在G₂/M期，同時Cyclin B1和Cyclin E1表達下調、上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）相關的鈣黏蛋白E上調和波形蛋白下調，還可使MAPK 通路的明星分子細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）磷酸化水平增加。上調機制探究表明高表達的CENPF可能受信號轉導和轉錄激活因子5A的負調控。這些研究表明，CENPF在HCC種存在異常表達并與HCC的增殖、凋亡、遷移侵襲、EMT等多種生物學行為有關，CENPF可能通過調節上述生物學行為進而參與HCC的發生與發展。

4 著絲粒蛋白H與HCC

著絲粒蛋白H（centromere protein H，CENPH）首次在小鼠體內發現，隨后發現人類CENPH與CENPA和CENPC形成復合物定位于著絲粒內板，表達異常的CENPH可導致染色體分裂異常和（或）異倍染色體，進而導致腫瘤的發生^[33]。CENPH在多種腫瘤中異常表達并參與腫瘤細胞的增殖、遷移侵襲、凋亡、耐藥等惡性生物學過程^[34-35]。在HCC中，有研究^{[33, 36]}證實CENPH在HCC中表達上調并與較大的瘤體（直徑＞5 cm）、較晚的TNM分期和臨床分期、較差的組織學分級以及較差的OS期呈正相關。單因素和多因素分析發現，CENPH是影響HCC 患者OS率的獨立危險因素^[33]。也有研^[37]究表明，CENPH是亞洲HCC患者OS率的獨立預后因素，但不是血管受侵犯的預測因子。生物學功能研究方面，免疫組織化學和免疫熒光染色發現，CENPH主要定位在HCC細胞核內^[33]。Lu等^[38]研究表明，與L02細胞相比，CENPH蛋白和mRNA在HCC細胞Hep3B、HepG2和SMMC7721中表達增加，進一步在Hep3B肝癌細胞中敲除CENPH，增殖實驗結果發現細胞增殖能力降低，流式細胞儀和透射電鏡檢測發現凋亡比例增加、線粒體腫脹以及凋亡小體增多，蛋白免疫印跡（western blot，WB）和聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）檢測發現調節凋亡相關因子Bax和cleaved caspase-3上調而Bcl-2下調，進一步體內實驗也發現了類似結果。上述研究表明，CENPH可參與調節HCC增殖、凋亡等多種生物學行為，它可能是HCC的潛在診斷和預后標志物。但其生物學功能和臨床價值尚需更多細胞模型和大樣本臨床隊列研究來證實。

5 著絲粒蛋白K與HCC

著絲粒蛋白K（centromere protein K，CENPK）是CENPA遠端核糖體復合物的組成成分，通過招募其他著絲粒復合蛋白參與動粒組裝進而調控染色體分離。研究^[39-41]發現，CENPK參與了肺癌、甲狀腺癌、舌癌等多種腫瘤細胞的增殖、凋亡和轉移。在HCC中，多項研究證實CENPK在mRNA和蛋白水平表達均上調^{[39, 42]}，且在瘤體更大（直徑 ≥3 cm 比＜3 cm）^[42]、病理學分級更差（G3/4 比 G1/2） ^[43]的患者中表達更高。同時，CENPK表達上調的HCC患者的OS率^{[39, 43]}、無進展生存率^[39]和無瘤生存率^[39]更低。功能研究方面，Wang等^[43]在HCC細胞BEL-7404和SMMC-7721中敲低CENPK后，通過基因芯片和細胞功能實驗發現，CENPK可靶向YAP1蛋白抑制HCC的增殖、遷移和侵襲，進一步對EMT進程的研究表明，沉默CENPK可靶向YAP1蛋白上調鈣粘蛋白E和下調鈣粘蛋白N進而抑制HCC的EMT。另一項研究^[42]在HCC細胞中分別敲低和過表達CENPK，雙向證實了CENPK可促進HCC增殖和遷移，過表達CENPK可增加蛋白激酶B和MDM2蛋白的磷酸化水平而抑制TP53的磷酸化，進一步機制研究表明CENPK在HCC中表達上調可能與DNA啟動子區域低甲基化水平有關。這些研究表明，CENPK不僅可以調節HCC多種惡性生物學行為，而且可以激活多種腫瘤相關信號通路進而促進HCC的發生發展。

6 著絲粒蛋白L與HCC

泛癌分析表明著絲粒蛋白L（centromere protein L，CENPL）在食管癌、胃癌、結腸腺癌、膽管癌等大多數消化道腫瘤中表達上調，且與腫瘤發生發展密切有關^[44]。近年來，CENPL在HCC中的作用逐漸被揭示。有研究^[45]基于高通量測序數據和免疫組織化學染色從mRNA和蛋白水平證實了CENPL在HCC表達上調，上調的CENPL不僅是HCC患者預后（OS期、疾病特異性生存期、無疾病間隔期、無進展間隔期）的獨立危險因素，而且與多種惡性病理特征（臨床分期、病理分期、病理分級、AFP水平、血管受侵等）密切相關。我國學者^[46]納入3個醫學中心139例HCC行肝移植的患者進行隨訪發現，與CENPL低表達組的中位無復發生存期（8個月）相比，高表達組的無復發生存期（5個月）更短，高表達組患者的中位OS期也更短（高表達組比低表達組：14個月比 22個月），表明CENPL也是潛在的術后復發預測指標。筆者所在課題組最近一項研究^[47]表明，HCC中表達上調的CENPL可激活MAPK通路進而促進HCC細胞增殖、G₂/M期阻滯和凋亡抑制，還可增加M2型丙酮酸激酶和乳酸脫氫酶A的表達進而增強葡萄糖代謝，該研究雖然發現了CENPL可調控HCC的發生發展，但還沒有闡明CENPL是否通過增強糖酵解途徑來調控HCC的增殖。這些研究初步表明，CENPL對HCC具有重要預測價值，其參與HCC發生發展的具體機制有待深入研究。

7 著絲粒蛋白M與HCC

著絲粒蛋白M（centromere protein M，CENPM），也稱增殖相關核元件1，最先在小鼠乳腺上皮細胞中發現。CENPM不僅參與有絲分裂過程，還在B淋巴細胞中編碼新型組織相容性抗原參與免疫應答^[48]。在HCC中，有學者檢測了HCC細胞和組織中CENPM的表達，發現CENPM在6種HCC細胞（SMMC-7721、Hep3B、HepG2、HCCLM3、Huh7、SK-Hep1）和HCC組織中表達均上調，其上調機制可能受miR-1270^[49]和miR-214-3p^[50]的負調控。也有研究^[51]發現其可能受跨膜蛋白106C的正調控。臨床價值探究發現，上調的CENPM不僅與HCC較差的不良預后有關，而且與HCC的一些惡性病理特征（病理分級差、臨床分期晚）呈正相關，單因素和多因素分析結果表明，CENPM也可作為OS期的獨立評價指標^[52]。Yu等^[53]基于TCGA數據庫的RNA-seq數據繪制受試者工作特征曲線評價診斷價值發現，CENPM具有良好的HCC診斷性能（曲線下面積=0.957 4）。功能機制研究方面，體外敲低和過表達實驗發現CENPM可影響肝癌細胞增殖、周期、凋亡、遷移和侵襲^{[49, 51]}。敲低CENPM可增加鈣粘蛋白E、減少鈣粘蛋白N和波形蛋白以及纖維連接蛋白的表達，促進EMT過程進而促進HCC的轉移；也可增加c-Myc、Bcl-2、CyclinD1等周期相關蛋白的表達，進而加速細胞周期來影響肝癌生長；在小鼠體內皮下腫瘤模型中，敲低CENPM可抑制腫瘤生長和Ki-67的表達，并增加Bax和C-caspase3蛋白的表達^[49]。這些結果提示，CENPM具有促癌并調控HCC多種惡性表型進而充當致癌基因的作用，在HCC中抑制CENPM的表達可能是阻止腫瘤生長和轉移的潛在策略。

8 著絲粒蛋白N與HCC

著絲粒蛋白N（centromere protein N，CENPN）的N端連接CENPA核小體核心區域，碳端連接CENPL，與組成型著絲粒相關網絡構成動力復合物參與細胞分裂^[54]。近年來，CENPN在腫瘤中的作用逐漸被報道。有研究^[55]表明，CENPN在多種實體瘤中表達上調并參與增殖、糖酵解等惡性表型的調節。CNEPN在部分HCC細胞系和組織中也呈現高表達，且與多項晚期腫瘤特征（腫瘤分期、病理分級、T分期）和較差的預后（OS期、無病生存期）呈正相關^{[56- 57]}。生物學功能研究方面，Wang等^[57]在HCC細胞Hep3B和HepG2中干擾CENPN的表達后發現，細胞增殖能力下降，Ki-67表達降低，同時發生G₁/S期阻滯，而細胞遷移、侵襲和EMT無明顯改變；同時發現CENPN可通過p27-CDK4/cyclin D1和p21-CDK2/cyclin E軸調控c-Myc、cyclin E和p-Rb的表達以及E2F1的轉錄，進而影響HCC細胞的增殖；進一步對敲低CENPN的Huh7和HepG2細胞分別進行0 Gy和10 Gy的X射線照射，結果發現干擾CENPN的表達增強了X射線誘導的HCC細胞的輻射損傷。我國學者^[56]基于生物信息學預測HCC中CENPN的上調可能與低甲基化狀態有關，其可能通過影響細胞周期和腫瘤微環境進而參與HCC的發生發展，其結果尚需進一步實驗證實。這些結果提示，CENPN在HCC中具有促癌作用，其表達失調可引起腫瘤細胞的增殖和放療抵抗，但其對HCC微環境的影響尚缺乏系統性研究。

9 著絲粒蛋白O與HCC

著絲粒蛋白O（centromere protein O，CENPO）也稱間期著絲粒復合蛋白36，編碼基因位于人染色體2p23.3，是一個分子量為34×10³、由300個氨基酸組成的著絲粒蛋白，它可防止姐妹染色單體過早分離進而參與細胞周期的調控^[58]。有研究^[58-59]發現，胃癌、食管癌、肺鱗癌、結腸癌等多種實體瘤中異常表達的CENPO與不良預后以及增殖、遷移、凋亡等惡性生物學行為密切相關。CENPO在HCC中的研究相對較少。筆者團隊^[60]基于生物信息學分析發現CENPO在HCC中表達上調，并在HCC臨床樣本中得到了證實，表達上調的CENPO與組織學分級差、臨床分期晚、血管受侵、甲胎蛋白高和預后差（OS期、疾病特異性生存期、無進展間隔期）等惡性特征呈正相關，并且是OS期的獨立危險因素，進一步機制探索發現其可能通過改變細胞周期和腫瘤免疫微環境進而調控HCC的發生發展，其上調機制可能受甲基化調控。Xu等^[61]也通過免疫浸潤分析發現CENPO可能是HCC的潛在免疫治療靶點。上述研究為探索CENPO在HCC中的作用奠定了理論基礎，其在HCC中的具體作用和機制尚需體內外實驗和臨床隊列研究進一步證實，這也是筆者團隊研究內容之一。

10 著絲粒蛋白U與HCC

著絲粒蛋白U（centromere protein U，CENPU）位于人4號染色體4q35.1。研究^[62-64]報道CENPU在肺癌、胃癌等腫瘤中表達上調并與增殖、糖酵解、凋亡、遷移侵襲、EMT等多種生物學行為以及預后密切相關。在HCC中，CENPU也普遍上調并參與了多種生物學行為的調節。Yu等^[64]通過PCR、WB和免疫組織化學染色法檢測了細胞和組織中CENPU的表達，結果發現，相比于L02細胞和正常肝組織，CENPU mRNA和蛋白在HCC細胞（Huh7、HepG2、Bel-7402、HCCLM3和SMCC-7721）和組織中表達增加。高表達的CENPU與病理分級和TNM分期呈正相關；生存分析表明，CENPU高表達組的患者預后（OS期/無病生存期/無疾病間隔/無復發生存期）更差；多因素分析發現CENPU也是OS的獨立危險因素^[64-66]。生物學功能研究方面，在HCC細胞中敲低和過表達CENPU后，CCK-8和克隆實驗結果表明CENPU可促進HCC增殖和克隆，Transwell和Wound實驗發現CENPU可促進HCC遷移和侵襲，進一步機制研究表明敲低CENPU可抑制Notch信號通路相關蛋白Notch1、Hes1和Hey1的表達，但其是否通過Notch通路調節HCC增殖、遷移和侵襲尚需進一步證實^[64]。近年一項研究^[66]還發現，CENPU可與轉錄因子E2F6物理結合并促進其泛素化降解，進而促進E2F1轉錄而增加HCC細胞增殖和G₁/S轉變，而E2F1又可與CENPU啟動子結合形成正反饋調控環路。這些結果表明，表達上調的CENPU是HCC患者預后的重要預測指標，并參與調節多種生物學行為來調控HCC的發生發展。

11 著絲粒蛋白W與HCC

著絲粒蛋白W（centromere protein W，CENPW）又稱癌癥上調基因2，正如其名，CENPW在結直腸癌、卵巢癌、肺癌等10余種癌組織表達上調并參與增殖、轉移、化療藥物抵抗等惡性生物學行為^[67]。Zhou等^[68]發現，相比于正常肝細胞和癌旁組織，CENPW在MHCC97H、Bel-7402、Huh-7和HepG2 HCC細胞以及組織中表達也明顯上調，表達上調的HCC患者病理分級和預后更差；體外干擾CENPW表達后，HCC細胞的增殖、遷移和侵襲能力降低，同時發生G₀/G₁期阻滯；凋亡檢測發現敲低CENPW可通過上調Bax及caspase-3和下調Bcl-2進而促進HCC細胞凋亡；進一步機制研究表明敲低CENPW可抑制E2F1通路進而調控增殖、遷移侵襲和周期阻滯。另有研究^[69]在Hep3B和Huh7細胞中敲低CENPW后進行了功能檢測，結果發現細胞增殖、遷移侵襲和凋亡的改變與Zhou等^[68]的研究結果一致，但細胞周期發生G₂/M期阻滯。這兩項研究均說明CENPW可干擾細胞周期進而參與HCC的發生發展。最近臺灣地區的一項研究^[70]通過對5 410例人肝癌和974例小鼠肝癌進行轉錄組數據分析，發現CENPW是HCC的預后相關基因并與腫瘤大小、肝外轉移（BCLC-C期）呈正相關；進一步敲低Mahlavu和HCC36細胞的CENPW表達，結果發現細胞增殖和遷移能力減弱，同時增殖相關蛋白增殖細胞核抗原和微染色體維持復合體組件2表達降低；此外，機制探索發現敲低CENPW可抑制p-p38、p38和p-STAT3蛋白的表達，而對信號轉導和轉錄激活因子3、ERK及其磷酸化水平無明顯影響；同時CENPW的敲除還以劑量依賴的方式對索拉非尼具有增敏作用，結果表明抑制p-P38和p-STAT3信號轉導的CENPW是索拉非尼聯合治療HCC的潛在靶點。這些發現表明CENPW不僅可能是HCC潛在的診斷和預后生物標志物，而且可能是HCC治療的創新靶點。

12 總結與展望

筆者通過對近年來關于CENPs在肝癌中研究的相關文獻進行復習，總結了11種與HCC生物學行為密切相關的CENPs。從現有研究來看，CENPs在HCC中表達異常是一種普遍現象，大部分的CENPs對HCC具有促癌特性（CENPE除外）。隨著高通量測序和生物學技術的快速發展，越來越多的CENPs在HCC中的功能逐漸被揭示。深入了解CENPs在腫瘤發生發展中的作用和機制，有助于篩查HCC新型分子標志物和治療靶點，對制定HCC的治療和（或）預防策略具有重要意義。CENPs在人類多種腫瘤中表達失調并參與多種惡性生物學行為，表明CENPs有望成為腫瘤潛在的診斷和預后生物學標志物。目前CENPs作為HCC的生物學標志物研究尚在基礎研究和部分臨床試驗階段，成功應用至臨床尚存較多挑戰。本文雖然總結了目前關于CENPs在HCC中的相關研究，歸納了CENPs在HCC生物學行為中的作用，但其相關機制研究仍然有限，對HCC的靶向治療策略的制定尚存嚴峻挑戰。

重要聲明

利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。

作者貢獻聲明：何坤負責文獻檢索與整理和文章撰寫；高孝錦負責文獻檢索與修訂論文格式；謝夢憶負責論文框架寫作指導；李敬東指導選題并對論文進行審閱。

表1 與HCC相關CENPs的分子特征和生物學功能

表選項

下載CSV

表1 與HCC相關CENPs的分子特征和生物學功能

序號	分類	染色體定位	氨基酸數目	分子量（×10³）	功能	獨立預后因子	參與調控HCC的生物學行為	在HCC中改變的基因/蛋白或信號通路
1	CENPA	2p23.3	140	16	促癌	是	增殖、周期、凋亡、糖酵解、細胞衰老	Ki-67（↑），CHK2（↓），P21waf1（↓），SKP2（↑），RAD51（↑），Cyclin G1（↑），MDM2（↑），Bcl-2（↑），Bax（↓），P53（–）
2	CENPE	4q24	2701	316	抑癌	是	增殖、克隆、周期、凋亡、遷移、侵襲	GPC-3（↑），ARG-1（–）
3	CENPF	1q41	3114	358	促癌	是	增殖、遷移、侵襲、周期、EMT、凋亡	c-Myc（↑），Cyclin D1（↑），Cyclin B1（↑），Cyclin E1（↑）， p-ERK（↑），E-cadherin（↓），Vimentin（↑），Ki-67（↑），CDK2（↑），CDK4（↑），CDK6（–）
4	CENPH	5q13.2	247	28	促癌	是	增殖、克隆、凋亡	Bax（↓），cleaved caspase-3（↓），Bcl-2（↑），Ki-67（↑）
5	CENPK	5q12.3	269	32	促癌	/	增殖、遷移、侵襲、EMT	YAP1（↑），NUPR1（↑），CTGF（↑），CYR61（↑）， E-cadherin（↓），N-cadherin（↑），AKT（–），p-AKT（↑），MDM2（–），p-MDM2（↑），TP53（–），p-TP53（↓）
6	CENPL	1q25.1	344	39	促癌	是	增殖、周期、凋亡、糖酵解	MEK（–），p-MEK（↑），ERK（–），p-ERK（↑），PKM2（↑），LDHA（↑），PCNA（↑），Ki-67（↑）
7	CENPM	22q13.2	180	20	促癌	是	增殖、周期、凋亡、遷移、侵襲	p-P53（↓），c-Myc（↑），Bcl-2（↑），Cyclin D1（↑），Bax（↓），P21（↓），C-caspase3（↓），T-caspase3（–），E-cadherin（↓）， N-cadherin（↑），Vimentin（↑），Fibronectin（↑），Ki-67（↑）
8	CENPN	16q23.2	339	39	促癌	是	增殖、周期、放療敏感性	P53（↓），P27（↓），P21（↓），CDK4（↑），cyclin D1（↑），CDK2（↑），cyclin E（↑），p-Rb（↑），Rb（-），E2F1（↑）， c-Myc（↑），Ki-67（↑），E-cadherin（–），N-cadherin（–），Vimentin（–）
9	CENPO	2p23.3	300	34	促癌	是	/	/
10	CENPU	4q35.1	418	48	促癌	是	促進增殖、克隆、周期、遷移、侵襲、轉移	Notch1（↑），Hes1（↑），Hey1（↑），cyclin D1（↑），cyclin E1（↑），CDK2（↑），CDK4（↑），CDK6（↑），P21（↓）， cyclin B1（–）
11	CENPW	6q22.32	88	10	促癌	/	增殖、遷移、侵襲、凋亡、周期、藥物抵抗	Bax（↓），caspase-3（↓），Bcl-2（↑），E2F1（↑），CDK2（↑）， p-Rb（↑），Rb（–），PCNA（↑），MCM2（↑），p-STAT3（↑），STAT3（–），p-P38（↑），P38（↑），JNK（–），p-JNK（–）， ERK（–），p-ERK（–）
注：表中部分數據源于GeneCards數據庫（https://www.genecards.org/）和全文參考文獻；“（↑）”代表上調；“（↓）”代表下調；“（–）”代表無變化；“/”代表尚無報道

1 著絲粒蛋白A與HCC

2 著絲粒蛋白E與HCC

3 著絲粒蛋白F與HCC

4 著絲粒蛋白H與HCC

5 著絲粒蛋白K與HCC

6 著絲粒蛋白L與HCC

7 著絲粒蛋白M與HCC

8 著絲粒蛋白N與HCC

9 著絲粒蛋白O與HCC

10 著絲粒蛋白U與HCC

11 著絲粒蛋白W與HCC

12 總結與展望

重要聲明

利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。

表1 與HCC相關CENPs的分子特征和生物學功能

序號	分類	染色體定位	氨基酸數目	分子量（×10³）	功能	獨立預后因子	參與調控HCC的生物學行為	在HCC中改變的基因/蛋白或信號通路
1	CENPA	2p23.3	140	16	促癌	是	增殖、周期、凋亡、糖酵解、細胞衰老	Ki-67（↑），CHK2（↓），P21waf1（↓），SKP2（↑），RAD51（↑），Cyclin G1（↑），MDM2（↑），Bcl-2（↑），Bax（↓），P53（–）
2	CENPE	4q24	2701	316	抑癌	是	增殖、克隆、周期、凋亡、遷移、侵襲	GPC-3（↑），ARG-1（–）
3	CENPF	1q41	3114	358	促癌	是	增殖、遷移、侵襲、周期、EMT、凋亡	c-Myc（↑），Cyclin D1（↑），Cyclin B1（↑），Cyclin E1（↑）， p-ERK（↑），E-cadherin（↓），Vimentin（↑），Ki-67（↑），CDK2（↑），CDK4（↑），CDK6（–）
4	CENPH	5q13.2	247	28	促癌	是	增殖、克隆、凋亡	Bax（↓），cleaved caspase-3（↓），Bcl-2（↑），Ki-67（↑）
5	CENPK	5q12.3	269	32	促癌	/	增殖、遷移、侵襲、EMT	YAP1（↑），NUPR1（↑），CTGF（↑），CYR61（↑）， E-cadherin（↓），N-cadherin（↑），AKT（–），p-AKT（↑），MDM2（–），p-MDM2（↑），TP53（–），p-TP53（↓）
6	CENPL	1q25.1	344	39	促癌	是	增殖、周期、凋亡、糖酵解	MEK（–），p-MEK（↑），ERK（–），p-ERK（↑），PKM2（↑），LDHA（↑），PCNA（↑），Ki-67（↑）
7	CENPM	22q13.2	180	20	促癌	是	增殖、周期、凋亡、遷移、侵襲	p-P53（↓），c-Myc（↑），Bcl-2（↑），Cyclin D1（↑），Bax（↓），P21（↓），C-caspase3（↓），T-caspase3（–），E-cadherin（↓）， N-cadherin（↑），Vimentin（↑），Fibronectin（↑），Ki-67（↑）
8	CENPN	16q23.2	339	39	促癌	是	增殖、周期、放療敏感性	P53（↓），P27（↓），P21（↓），CDK4（↑），cyclin D1（↑），CDK2（↑），cyclin E（↑），p-Rb（↑），Rb（-），E2F1（↑）， c-Myc（↑），Ki-67（↑），E-cadherin（–），N-cadherin（–），Vimentin（–）
9	CENPO	2p23.3	300	34	促癌	是	/	/
10	CENPU	4q35.1	418	48	促癌	是	促進增殖、克隆、周期、遷移、侵襲、轉移	Notch1（↑），Hes1（↑），Hey1（↑），cyclin D1（↑），cyclin E1（↑），CDK2（↑），CDK4（↑），CDK6（↑），P21（↓）， cyclin B1（–）
11	CENPW	6q22.32	88	10	促癌	/	增殖、遷移、侵襲、凋亡、周期、藥物抵抗	Bax（↓），caspase-3（↓），Bcl-2（↑），E2F1（↑），CDK2（↑）， p-Rb（↑），Rb（–），PCNA（↑），MCM2（↑），p-STAT3（↑），STAT3（–），p-P38（↑），P38（↑），JNK（–），p-JNK（–）， ERK（–），p-ERK（–）
注：表中部分數據源于GeneCards數據庫（https://www.genecards.org/）和全文參考文獻；“（↑）”代表上調；“（↓）”代表下調；“（–）”代表無變化；“/”代表尚無報道

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《中國普外基礎與臨床雜志》

著絲粒蛋白家族對肝癌惡性生物學行為調節的研究進展

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 著絲粒蛋白A與HCC

2 著絲粒蛋白E與HCC

3 著絲粒蛋白F與HCC

4 著絲粒蛋白H與HCC

5 著絲粒蛋白K與HCC

6 著絲粒蛋白L與HCC

7 著絲粒蛋白M與HCC

8 著絲粒蛋白N與HCC

9 著絲粒蛋白O與HCC

10 著絲粒蛋白U與HCC

11 著絲粒蛋白W與HCC

12 總結與展望

1 著絲粒蛋白A與HCC

2 著絲粒蛋白E與HCC

3 著絲粒蛋白F與HCC

4 著絲粒蛋白H與HCC

5 著絲粒蛋白K與HCC

6 著絲粒蛋白L與HCC

7 著絲粒蛋白M與HCC

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《中國普外基礎與臨床雜志》

著絲粒蛋白家族對肝癌惡性生物學行為調節的研究進展

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 著絲粒蛋白A與HCC

2 著絲粒蛋白E與HCC

3 著絲粒蛋白F與HCC

4 著絲粒蛋白H與HCC

5 著絲粒蛋白K與HCC

6 著絲粒蛋白L與HCC

7 著絲粒蛋白M與HCC

8 著絲粒蛋白N與HCC

9 著絲粒蛋白O與HCC

10 著絲粒蛋白U與HCC

11 著絲粒蛋白W與HCC

12 總結與展望

1 著絲粒蛋白A與HCC

2 著絲粒蛋白E與HCC

3 著絲粒蛋白F與HCC

4 著絲粒蛋白H與HCC

5 著絲粒蛋白K與HCC

6 著絲粒蛋白L與HCC

7 著絲粒蛋白M與HCC

8 著絲粒蛋白N與HCC

9 著絲粒蛋白O與HCC

10 著絲粒蛋白U與HCC

11 著絲粒蛋白W與HCC

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