引用本文： 吳佳星, 郭曉蝶, 官桂林, 左懷全. 早期乳腺癌患者1～2枚前哨淋巴結陽性時非前哨淋巴結轉移的相關危險因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(12): 1457-1463. doi: 10.7507/1007-9424.202108020 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
20世紀中期以來，女性乳腺癌發病率每年緩慢增長約0.5%，大部分為早期激素受體陽性乳腺癌，部分歸因于生育率持續下降和超重，而近年來乳腺癌發病率呈逐年上升趨勢，成為危害婦女健康最常見的惡性腫瘤之一，2023年美國癌癥統計數據顯示，乳腺癌新發病率高達31%，居女性惡性腫瘤發病率癌癥譜第1位[1]。目前外科手術仍是治療乳腺癌的主要手段，而腋窩淋巴結狀態是評估乳腺癌分期、預后和后續治療的重要關鍵因素。隨著Z0011[2]、IBCSG 23-01[3]等臨床前瞻性研究結果的不斷證實，在前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）受累有限的乳腺癌患者中，進一步的腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）治療對無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）無顯著影響。 根據這些臨床試驗結果，NCCN指南[4]還建議，對于將接受保乳手術和后續放療的1～2個SLN轉移的乳腺癌患者，不進行ALND。然而，以中國為代表的發展中國家的保乳手術比例普遍較低，不足30%[5-6]，而發達國家的比例為50%～80%[7]。因此，上述NCCN指南的建議在臨床應用中面臨重大限制，特別是在發展中國家。術中SLN 陽性比例直接關系到是否進一步行ALND，盡管有一些術后并發癥，如肩關節活動受限、上肢水腫和神經性疼痛，但考慮我國患者與其他國家患者在種族、病理特征等方面的差異，目前臨床上對于SLN轉移較多的患者，ALND 仍是不可避免的[8-10]。
然而，具有低腋窩腫瘤負荷的早期乳腺癌患者，特別是對于僅具有1個SLN轉移的T1～T2期乳腺癌患者，理論上具有較低的腋窩腫瘤負荷和非前哨淋巴結（non-sentinel lymphnode，NSLN）轉移的風險。近年越來越多的回顧性臨床研究發現，約 34.3%～76.0% 的SLN陽性患者行ALND 后的 NSLN 病檢結果提示為陰性[11-14]。這表明，ALND對于這部分NSLN為陰性的人群來說，無明顯獲益。因此，如何有效篩選前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）陽性患者豁免ALND人群是當前亟待解決的問題。許多相關研究表明，患者年齡、月經狀況、病理類型、分子亞型、 SLN 陽性數目、臨床分期、病灶位置、組織學分級、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）狀態、雌激素受體（estrogen receptor，ER）狀態、孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態、Ki-67的表達、p53狀態、淋巴脈管侵犯（lympho-vascular invasion，LVI）、手術方式等諸多臨床病理因素被認為是早期乳腺癌發生腋窩淋巴結轉移的獨立預測因素[14-16]。 本研究將通過分析299例1～2枚SLN陽性患者的臨床病理資料，進一步探討cT1～2N0期、發生1～2枚SLN轉移患者NSLN轉移的危險因素，有助于臨床識別低風險NSLN轉移患者，從而指導是否豁免ALND或放射治療（以下簡稱放療）的治療決策。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2019年1月至2023年4月期間于西南醫科大學附屬醫院（以下簡稱我院）就診行SLNB后進一步行ALND的早期浸潤性乳腺癌患者的臨床病理資料。 有宏轉移者為 SLN陽性，未見轉移或僅有孤立腫瘤細胞（isolated tumor cells，ITC）者為SLN陰性。本研究獲得了西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會的審核通過（批文編號：KY2023271），獲得了患者的知情同意并自愿簽署知情同意書。患者納入標準：① 病理學檢查確診為浸潤性乳腺癌；② 術前體格檢查未觸及明顯腫大的腋窩淋巴結，或超聲檢查未見形態及回聲異常的腋窩淋巴結，或術前超聲檢查陽性者均行腋窩淋巴結（axillary lymph nodes，ALN）細針穿刺活檢未發現轉移者；③ 術中冰凍病理學檢查和術后病理學檢查均證實SLN 僅 1～2 枚陽性；④ SLNB 陽性且進一步行 ALND；⑤ 臨床病理資料完整。排除標準：① 炎性乳腺癌；② 術前ALN臨床診斷陽性；③ SLN陰性，SLN僅包含ITC或微轉移，以及術中發現 ≥3個SLN宏轉移；④ 臨床病理資料不全；⑤ 既往有乳腺癌病史或和合并其他惡性腫瘤史；⑥ 接受新輔助治療。
1.2 分析指標及判斷標準
1.2.1 分析指標
統計分析的臨床病理資料包括：患者年齡、月經狀況、病理類型、分子亞型、 SLN 陽性數目、臨床T分期、病灶位置、組織學分級、HER2狀態、ER/PR狀態、Ki-67的表達、p53狀態、LVI及手術方式。
1.2.2 判斷標準
① 臨床T分期根據體格檢查及相關輔助檢查（主要包括彩色多普勒超聲、鉬靶、磁共振）結果判斷。② 初診時腋窩淋巴結狀態采用細針穿刺結果。③ 據美國癌癥聯合委員會（第8版，2017）分期指南[17]，影像學評估腫瘤直徑 ≤2 cm定義為T1期，腫瘤直徑2 cm＜ T ≤5 cm定義為T2期。④ ER、PR、HER2和Ki-67在乳腺癌中的表達情況根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）乳腺腫瘤分類標準[18]并結合我院的臨床實踐經驗來判定：ER和PR陽性為腫瘤細胞陽性比例 ≥1%；HER2陽性為免疫組織化學染色結果為“+++”或原位雜交檢測顯示基因擴增；Ki-67增殖指數 >14%為陽性。⑤ 月經狀態以中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021年版） [19]中絕經的定義為準。 ⑥ 手術方式，以術中冰凍病理學檢查結果及術后進行石蠟切片檢查結果為準，術中確定SLN轉移者，同期進行ALND，術后確定SLN轉移者，擇期進行ALND。若存在術中切緣二次陽性或腫塊位置位于乳頭中央區致難以保乳或強烈拒絕保乳的患者，選擇單側乳房根治性切除術。
1.3 手術方法
SLNB采用亞甲藍和吲哚菁綠雙示蹤法進行。全身麻醉成功后常規消毒鋪巾，術前5 min于乳暈區皮下注射1%亞甲藍注射液2～5 mL。亞甲藍注射完成后、術前1 min于2～3點處乳暈區皮內注射0.5～1.0 mL注射用吲哚菁綠（稀釋至0.5 mg/mL）。術中使用熒光顯像儀定位熒光標記的淋巴管和藍染的SLN，并行SLN術中冰凍病理學檢查。據美國癌癥聯合委員會（第8版，2017）分期指南[17]，SLN轉移定義為宏轉移（pN1，轉移淋巴結內存在1個以上直徑 >2 mm的腫瘤病灶）、微轉移（pN1mi，轉移灶最大徑 ＞0.2 mm且≤2.0 mm或ITC ［pN0（i+），轉移灶最大徑 ≤0.2 mm］。 ALND 包括Ⅰ～Ⅱ區淋巴結。所有切除的SLN和ALN均常規進行術后石蠟切片分析，采用連續切片的 HE染色方法。
1.4 統計學方法
應用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。率的比較采用χ２檢驗或Fisher精確概率法，等級資料采用秩和檢驗；采用多因素logistic回歸模型分析SLN陽性的早期乳腺癌患者腋窩NSLN轉移的相關因素；將多因素logistic回歸模型分析獲得的獨立危險因素采用GraphPad Prim 9.0繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并計算ROC曲線下面積（area under curve，AUC）以評估危險因素預測腋窩NSLN轉移的預測價值。檢驗水準α=0.05。
2 結果
本研究共收集到2019年1月至2023年4月期間我院收治的符合本研究入組條件的SLNB陽性并進一步行ALND的早期乳腺癌患者299例，均為女性，年齡33～83歲，中位年齡51歲。行保乳術203 例（67.89%），行改良根治術96例（32.11%）。術后病理學檢查結果顯示101例（33.78%） NSLN 陽性，198例（66.22%）NSLN陰性。
2.1 NSLN狀態與乳腺癌臨床病理特征關系分析結果
NSLN狀態與乳腺癌臨床病理特征關系的單因素分析結果顯示：NSLN陽性與NSLN陰性患者在年齡、月經狀況、病理類型、分子亞型、病灶位置、組織學分級、HER2狀態、ER/PR狀態、Ki-67表達、p53狀態以及手術方式方面比較，差異均無統計學意義（P>0.05），2組患者在SLN 陽性數目、臨床T分期和LVI方面比較，差異有統計學意義（P<0.001）。具體見表1。
表1
NSLN狀態與乳腺癌臨床病理特征關系的單因素分析結果［例（%） ］
2.2 影響NSLN轉移的多因素logistical回歸分析結果
進一步運用二元 logistic 回歸模型（Backward法）對可能影響腋窩 NSLN 轉移的臨床病理因素進行多因素分析。結果顯示：SLN陽性數為2枚 ［OR=3.601，95%CI為（2.005，6.470），P<0.001］、臨床T分期為T2期 ［OR=4.681，95%CI為（2.633，8.323），P<0.001］ 及有LVI ［OR=3.781，95%CI為（2.124，6.730），P<0.001］ 是影響腋窩NSLN轉移的獨立預測危險因素。 提示對于SLNB陽性的早期乳腺癌患者，其NSLN轉移風險與SLN陽性數目、腫瘤直徑及有無LVI 呈正相關，OR＞1，回歸系數為正數，且均P<0.001。具體見表2。
表2
影響乳腺癌患者NSLN轉移的多因素logistical回歸分析結果
2.3 風險因素聯合預測腋窩NSLN轉移的預測價值分析結果
以多因素logistic回歸分析中得出的3個獨立風險因素繪制ROC曲線，其結果顯示：SLN 陽性數目、臨床T分期、LVI以及三者聯合的預測組的AUC 分別為0.623 3 ［95%CI（2.005，6.470）］、0.702 7 ［95%CI（2.633，8.323）］、0.682 5 ［95%CI（2.124，6.730）］和0.718 3 ［95%CI（0.654，0.783）］。當預測組的截斷值＜0.500 0時，預測模型的敏感度較高，但特異度較低，分別為80.3% 和 63.37%，同時假陽性率較高，為36.63%。AUC均＞0.6，提示上述3個危險因素對NSLN轉移的預測能力良好，三者聯合的預測效能更高。具體見圖1。
圖1
示SLN 陽性數目、臨床T分期、LVI和聯合風險預測組預測腋窩NSLN轉移的ROC曲線
3 討論
近年來，隨著治療理念的逐漸轉變，手術治療原則已從最大限度耐受治療轉向最小限度有效治療。ACOSOG Z0011試驗[2]、AATRM 048/13/2000試驗[20]和IBCSG 23-01試驗[3]的隨訪結果發現，對于SLN陽性（宏轉移或微轉移）的乳腺癌患者，可以避免進行ALND[2-3, 20]。此外，AMAROS研究結果[21]還表明，SLN陽性患者可以通過腋窩放療替代ALND。然而，值得注意的是，以上研究中的大部分患者是保乳手術的患者，而乳腺切除術的腋窩處理與保乳手術是不同的。在大多數發展中國家如中國，保乳率僅約為20%，而西方國家為50%～80%[7]；即使在中國的一些主要中心，保乳率也僅為30%[22]。由于發展中國家的保乳率較低，且考慮到ALND可提供準確的病理分期和合理的隨訪治療方案，提高局部控制并降低復發和轉移風險，因而對于1～2枚SLN陽性的乳腺癌患者是否需要行ALND手術，仍需慎重考慮[23]。在乳腺癌的全程診治中，手術方式的選擇對患者的生活質量、社會心理和術后康復方面有著重要的影響。然而，一系列研究[11-14]發現在行ALND后，34.3%～76%的SLN陽性患者未發現淋巴結的轉移，因此準確評估腋窩淋巴結受累情況對乳腺癌的分期和治療至關重要。這將決定患者是否需要進行全身治療、手術范圍、重建方案的選擇以及是否需要放療。
本研究的目的是為了能夠有效地預測NSLN轉移，從而減少NSLN陰性患者的過度治療。通過單因素分析和多因素logistic回歸分析，本研究確定了SLN陽性數目、 LVI和臨床T分期是預測NSLN轉移的獨立因子，可用于評估NSLN轉移風險；并通過繪制ROC曲線進一步分析了這些因素在預測腋窩NSLN狀態的作用 ，可以為臨床提供有價值的參考。結果顯示，當患者存在2枚陽性SLN、臨床T分期為T2期且存在LVI時，腋窩NSLN的轉移風險較高。本研究針對299例SLNB陽性并行ALND的女性乳腺癌患者進行了分析。術后病理學檢查發現，有101例（33.78%）的NSLN為陽性，198例（66.22%）NSLN為陰性，與以往的研究結果 [18]相似。 這表明并非所有SLN陽性患者都有ALN的轉移，有超過60%的患者接受了不必要的ALND。此外，ALND可能會增加患者術后發生上肢水腫、麻木、疼痛、功能障礙等并發癥的風險。本研究篩選出的3個獨立預測因子，它們的AUC都大于0.5（P<0.001），提示SLN陽性數、LVI和臨床T分期的對于預測NSLN是否存在轉移的預測性能良好，三者聯合的預測效能更高（AUC=0.7183）。
很多中心針對SLN轉移狀況的預測因素進行了研究[16-24]，有研究認為組織學分級、激素受體狀態（ER/PR）和Ｋi-67的表達狀態可以用于預測NSLN轉移狀態。與其他一些研究的發現相反，在本研究中，原發腫瘤的病理類型、組織學分級、ER/PR狀態和HER2狀態與NSLN轉移無關。此外，有研究[25]表明，乳腺癌的分子亞型分類是一個有效的預測NSLN轉移因素。但不同的研究沒有得出統一的結論即哪個亞型更可能發生NSLN轉移。在本研究中沒有發現不同的組織學分級或乳腺癌分子亞型之間的NSLN情況存在統計學差異。
目前構建NSLN轉移的預測模型成為了國內外研究者們關注的重點，國外建立的預測NSLN轉移風險的模型主要包括紀念斯隆凱特琳癌癥中心列線圖（Memorial Sloan Kettering Cancer Center nomogram，MSKCC）、Tenon列線圖（Tenon Nomogram）、劍橋和斯坦福列線圖（Cambridge and Stanford Nomograms）等[26-28]，然而尚無適用于各種人群的預測模型。這可能是與研究的患者人口統計學以及患者所處的地理位置不同有關。國內有研究者[15, 25, 29-30]分別構建了適用于評估我國乳腺癌患者1～2枚SLN陽性時NSLN轉移風險的預測模型，幫助臨床醫師預測符合東方人群的NSLN轉移風險，并為是否進一步行ALND提供臨床決策。本研究為評估乳腺癌患者1～2枚SLN陽性時NSLN轉移風險的預測模型提供了一定的參考，可能有助于形成一個統一的NSLN轉移的預測系統，為更個性化的評估NSLN轉移提供更全面的策略。
本研究較為全面地分析了可能影響腋窩NSLN 轉移的危險因素，但還存在一些局限性。首先，本研究為回顧性研究，不能支持因果關系的確立。其次，由于樣本信息不完整，未進一步確定SLN轉移灶大小與NSLN轉移的相關性。第三，NSLN主要通過常規組織病理學檢查，這可能會低估NSLN的轉移。第四，在臨床實踐中，還應當根據患者的個人實際情況選擇最佳的腋窩治療方式，從而實現個體化精準治療。最后，這是一項單中心回顧性研究，未來需要在更大的患者隊列中進行多中心前瞻性研究來驗證該預測模型的效能。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：吳佳星負責文章的撰寫；郭曉蝶和官桂林負責文章數據的收集、整理及分析；左懷全負責文章內容的審閱及提出修改意見。
倫理聲明：本研究通過西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會審核通過（批文編號：KY2023271）。
20世紀中期以來，女性乳腺癌發病率每年緩慢增長約0.5%，大部分為早期激素受體陽性乳腺癌，部分歸因于生育率持續下降和超重，而近年來乳腺癌發病率呈逐年上升趨勢，成為危害婦女健康最常見的惡性腫瘤之一，2023年美國癌癥統計數據顯示，乳腺癌新發病率高達31%，居女性惡性腫瘤發病率癌癥譜第1位[1]。目前外科手術仍是治療乳腺癌的主要手段，而腋窩淋巴結狀態是評估乳腺癌分期、預后和后續治療的重要關鍵因素。隨著Z0011[2]、IBCSG 23-01[3]等臨床前瞻性研究結果的不斷證實，在前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）受累有限的乳腺癌患者中，進一步的腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）治療對無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）無顯著影響。 根據這些臨床試驗結果，NCCN指南[4]還建議，對于將接受保乳手術和后續放療的1～2個SLN轉移的乳腺癌患者，不進行ALND。然而，以中國為代表的發展中國家的保乳手術比例普遍較低，不足30%[5-6]，而發達國家的比例為50%～80%[7]。因此，上述NCCN指南的建議在臨床應用中面臨重大限制，特別是在發展中國家。術中SLN 陽性比例直接關系到是否進一步行ALND，盡管有一些術后并發癥，如肩關節活動受限、上肢水腫和神經性疼痛，但考慮我國患者與其他國家患者在種族、病理特征等方面的差異，目前臨床上對于SLN轉移較多的患者，ALND 仍是不可避免的[8-10]。
然而，具有低腋窩腫瘤負荷的早期乳腺癌患者，特別是對于僅具有1個SLN轉移的T1～T2期乳腺癌患者，理論上具有較低的腋窩腫瘤負荷和非前哨淋巴結（non-sentinel lymphnode，NSLN）轉移的風險。近年越來越多的回顧性臨床研究發現，約 34.3%～76.0% 的SLN陽性患者行ALND 后的 NSLN 病檢結果提示為陰性[11-14]。這表明，ALND對于這部分NSLN為陰性的人群來說，無明顯獲益。因此，如何有效篩選前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）陽性患者豁免ALND人群是當前亟待解決的問題。許多相關研究表明，患者年齡、月經狀況、病理類型、分子亞型、 SLN 陽性數目、臨床分期、病灶位置、組織學分級、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）狀態、雌激素受體（estrogen receptor，ER）狀態、孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態、Ki-67的表達、p53狀態、淋巴脈管侵犯（lympho-vascular invasion，LVI）、手術方式等諸多臨床病理因素被認為是早期乳腺癌發生腋窩淋巴結轉移的獨立預測因素[14-16]。 本研究將通過分析299例1～2枚SLN陽性患者的臨床病理資料，進一步探討cT1～2N0期、發生1～2枚SLN轉移患者NSLN轉移的危險因素，有助于臨床識別低風險NSLN轉移患者，從而指導是否豁免ALND或放射治療（以下簡稱放療）的治療決策。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2019年1月至2023年4月期間于西南醫科大學附屬醫院（以下簡稱我院）就診行SLNB后進一步行ALND的早期浸潤性乳腺癌患者的臨床病理資料。 有宏轉移者為 SLN陽性，未見轉移或僅有孤立腫瘤細胞（isolated tumor cells，ITC）者為SLN陰性。本研究獲得了西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會的審核通過（批文編號：KY2023271），獲得了患者的知情同意并自愿簽署知情同意書。患者納入標準：① 病理學檢查確診為浸潤性乳腺癌；② 術前體格檢查未觸及明顯腫大的腋窩淋巴結，或超聲檢查未見形態及回聲異常的腋窩淋巴結，或術前超聲檢查陽性者均行腋窩淋巴結（axillary lymph nodes，ALN）細針穿刺活檢未發現轉移者；③ 術中冰凍病理學檢查和術后病理學檢查均證實SLN 僅 1～2 枚陽性；④ SLNB 陽性且進一步行 ALND；⑤ 臨床病理資料完整。排除標準：① 炎性乳腺癌；② 術前ALN臨床診斷陽性；③ SLN陰性，SLN僅包含ITC或微轉移，以及術中發現 ≥3個SLN宏轉移；④ 臨床病理資料不全；⑤ 既往有乳腺癌病史或和合并其他惡性腫瘤史；⑥ 接受新輔助治療。
1.2 分析指標及判斷標準
1.2.1 分析指標
統計分析的臨床病理資料包括：患者年齡、月經狀況、病理類型、分子亞型、 SLN 陽性數目、臨床T分期、病灶位置、組織學分級、HER2狀態、ER/PR狀態、Ki-67的表達、p53狀態、LVI及手術方式。
1.2.2 判斷標準
① 臨床T分期根據體格檢查及相關輔助檢查（主要包括彩色多普勒超聲、鉬靶、磁共振）結果判斷。② 初診時腋窩淋巴結狀態采用細針穿刺結果。③ 據美國癌癥聯合委員會（第8版，2017）分期指南[17]，影像學評估腫瘤直徑 ≤2 cm定義為T1期，腫瘤直徑2 cm＜ T ≤5 cm定義為T2期。④ ER、PR、HER2和Ki-67在乳腺癌中的表達情況根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）乳腺腫瘤分類標準[18]并結合我院的臨床實踐經驗來判定：ER和PR陽性為腫瘤細胞陽性比例 ≥1%；HER2陽性為免疫組織化學染色結果為“+++”或原位雜交檢測顯示基因擴增；Ki-67增殖指數 >14%為陽性。⑤ 月經狀態以中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021年版） [19]中絕經的定義為準。 ⑥ 手術方式，以術中冰凍病理學檢查結果及術后進行石蠟切片檢查結果為準，術中確定SLN轉移者，同期進行ALND，術后確定SLN轉移者，擇期進行ALND。若存在術中切緣二次陽性或腫塊位置位于乳頭中央區致難以保乳或強烈拒絕保乳的患者，選擇單側乳房根治性切除術。
1.3 手術方法
SLNB采用亞甲藍和吲哚菁綠雙示蹤法進行。全身麻醉成功后常規消毒鋪巾，術前5 min于乳暈區皮下注射1%亞甲藍注射液2～5 mL。亞甲藍注射完成后、術前1 min于2～3點處乳暈區皮內注射0.5～1.0 mL注射用吲哚菁綠（稀釋至0.5 mg/mL）。術中使用熒光顯像儀定位熒光標記的淋巴管和藍染的SLN，并行SLN術中冰凍病理學檢查。據美國癌癥聯合委員會（第8版，2017）分期指南[17]，SLN轉移定義為宏轉移（pN1，轉移淋巴結內存在1個以上直徑 >2 mm的腫瘤病灶）、微轉移（pN1mi，轉移灶最大徑 ＞0.2 mm且≤2.0 mm或ITC ［pN0（i+），轉移灶最大徑 ≤0.2 mm］。 ALND 包括Ⅰ～Ⅱ區淋巴結。所有切除的SLN和ALN均常規進行術后石蠟切片分析，采用連續切片的 HE染色方法。
1.4 統計學方法
應用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。率的比較采用χ２檢驗或Fisher精確概率法，等級資料采用秩和檢驗；采用多因素logistic回歸模型分析SLN陽性的早期乳腺癌患者腋窩NSLN轉移的相關因素；將多因素logistic回歸模型分析獲得的獨立危險因素采用GraphPad Prim 9.0繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并計算ROC曲線下面積（area under curve，AUC）以評估危險因素預測腋窩NSLN轉移的預測價值。檢驗水準α=0.05。
2 結果
本研究共收集到2019年1月至2023年4月期間我院收治的符合本研究入組條件的SLNB陽性并進一步行ALND的早期乳腺癌患者299例，均為女性，年齡33～83歲，中位年齡51歲。行保乳術203 例（67.89%），行改良根治術96例（32.11%）。術后病理學檢查結果顯示101例（33.78%） NSLN 陽性，198例（66.22%）NSLN陰性。
2.1 NSLN狀態與乳腺癌臨床病理特征關系分析結果
NSLN狀態與乳腺癌臨床病理特征關系的單因素分析結果顯示：NSLN陽性與NSLN陰性患者在年齡、月經狀況、病理類型、分子亞型、病灶位置、組織學分級、HER2狀態、ER/PR狀態、Ki-67表達、p53狀態以及手術方式方面比較，差異均無統計學意義（P>0.05），2組患者在SLN 陽性數目、臨床T分期和LVI方面比較，差異有統計學意義（P<0.001）。具體見表1。
表1
NSLN狀態與乳腺癌臨床病理特征關系的單因素分析結果［例（%） ］
2.2 影響NSLN轉移的多因素logistical回歸分析結果
進一步運用二元 logistic 回歸模型（Backward法）對可能影響腋窩 NSLN 轉移的臨床病理因素進行多因素分析。結果顯示：SLN陽性數為2枚 ［OR=3.601，95%CI為（2.005，6.470），P<0.001］、臨床T分期為T2期 ［OR=4.681，95%CI為（2.633，8.323），P<0.001］ 及有LVI ［OR=3.781，95%CI為（2.124，6.730），P<0.001］ 是影響腋窩NSLN轉移的獨立預測危險因素。 提示對于SLNB陽性的早期乳腺癌患者，其NSLN轉移風險與SLN陽性數目、腫瘤直徑及有無LVI 呈正相關，OR＞1，回歸系數為正數，且均P<0.001。具體見表2。
表2
影響乳腺癌患者NSLN轉移的多因素logistical回歸分析結果
2.3 風險因素聯合預測腋窩NSLN轉移的預測價值分析結果
以多因素logistic回歸分析中得出的3個獨立風險因素繪制ROC曲線，其結果顯示：SLN 陽性數目、臨床T分期、LVI以及三者聯合的預測組的AUC 分別為0.623 3 ［95%CI（2.005，6.470）］、0.702 7 ［95%CI（2.633，8.323）］、0.682 5 ［95%CI（2.124，6.730）］和0.718 3 ［95%CI（0.654，0.783）］。當預測組的截斷值＜0.500 0時，預測模型的敏感度較高，但特異度較低，分別為80.3% 和 63.37%，同時假陽性率較高，為36.63%。AUC均＞0.6，提示上述3個危險因素對NSLN轉移的預測能力良好，三者聯合的預測效能更高。具體見圖1。
圖1
示SLN 陽性數目、臨床T分期、LVI和聯合風險預測組預測腋窩NSLN轉移的ROC曲線
3 討論
近年來，隨著治療理念的逐漸轉變，手術治療原則已從最大限度耐受治療轉向最小限度有效治療。ACOSOG Z0011試驗[2]、AATRM 048/13/2000試驗[20]和IBCSG 23-01試驗[3]的隨訪結果發現，對于SLN陽性（宏轉移或微轉移）的乳腺癌患者，可以避免進行ALND[2-3, 20]。此外，AMAROS研究結果[21]還表明，SLN陽性患者可以通過腋窩放療替代ALND。然而，值得注意的是，以上研究中的大部分患者是保乳手術的患者，而乳腺切除術的腋窩處理與保乳手術是不同的。在大多數發展中國家如中國，保乳率僅約為20%，而西方國家為50%～80%[7]；即使在中國的一些主要中心，保乳率也僅為30%[22]。由于發展中國家的保乳率較低，且考慮到ALND可提供準確的病理分期和合理的隨訪治療方案，提高局部控制并降低復發和轉移風險，因而對于1～2枚SLN陽性的乳腺癌患者是否需要行ALND手術，仍需慎重考慮[23]。在乳腺癌的全程診治中，手術方式的選擇對患者的生活質量、社會心理和術后康復方面有著重要的影響。然而，一系列研究[11-14]發現在行ALND后，34.3%～76%的SLN陽性患者未發現淋巴結的轉移，因此準確評估腋窩淋巴結受累情況對乳腺癌的分期和治療至關重要。這將決定患者是否需要進行全身治療、手術范圍、重建方案的選擇以及是否需要放療。
本研究的目的是為了能夠有效地預測NSLN轉移，從而減少NSLN陰性患者的過度治療。通過單因素分析和多因素logistic回歸分析，本研究確定了SLN陽性數目、 LVI和臨床T分期是預測NSLN轉移的獨立因子，可用于評估NSLN轉移風險；并通過繪制ROC曲線進一步分析了這些因素在預測腋窩NSLN狀態的作用 ，可以為臨床提供有價值的參考。結果顯示，當患者存在2枚陽性SLN、臨床T分期為T2期且存在LVI時，腋窩NSLN的轉移風險較高。本研究針對299例SLNB陽性并行ALND的女性乳腺癌患者進行了分析。術后病理學檢查發現，有101例（33.78%）的NSLN為陽性，198例（66.22%）NSLN為陰性，與以往的研究結果 [18]相似。 這表明并非所有SLN陽性患者都有ALN的轉移，有超過60%的患者接受了不必要的ALND。此外，ALND可能會增加患者術后發生上肢水腫、麻木、疼痛、功能障礙等并發癥的風險。本研究篩選出的3個獨立預測因子，它們的AUC都大于0.5（P<0.001），提示SLN陽性數、LVI和臨床T分期的對于預測NSLN是否存在轉移的預測性能良好，三者聯合的預測效能更高（AUC=0.7183）。
很多中心針對SLN轉移狀況的預測因素進行了研究[16-24]，有研究認為組織學分級、激素受體狀態（ER/PR）和Ｋi-67的表達狀態可以用于預測NSLN轉移狀態。與其他一些研究的發現相反，在本研究中，原發腫瘤的病理類型、組織學分級、ER/PR狀態和HER2狀態與NSLN轉移無關。此外，有研究[25]表明，乳腺癌的分子亞型分類是一個有效的預測NSLN轉移因素。但不同的研究沒有得出統一的結論即哪個亞型更可能發生NSLN轉移。在本研究中沒有發現不同的組織學分級或乳腺癌分子亞型之間的NSLN情況存在統計學差異。
目前構建NSLN轉移的預測模型成為了國內外研究者們關注的重點，國外建立的預測NSLN轉移風險的模型主要包括紀念斯隆凱特琳癌癥中心列線圖（Memorial Sloan Kettering Cancer Center nomogram，MSKCC）、Tenon列線圖（Tenon Nomogram）、劍橋和斯坦福列線圖（Cambridge and Stanford Nomograms）等[26-28]，然而尚無適用于各種人群的預測模型。這可能是與研究的患者人口統計學以及患者所處的地理位置不同有關。國內有研究者[15, 25, 29-30]分別構建了適用于評估我國乳腺癌患者1～2枚SLN陽性時NSLN轉移風險的預測模型，幫助臨床醫師預測符合東方人群的NSLN轉移風險，并為是否進一步行ALND提供臨床決策。本研究為評估乳腺癌患者1～2枚SLN陽性時NSLN轉移風險的預測模型提供了一定的參考，可能有助于形成一個統一的NSLN轉移的預測系統，為更個性化的評估NSLN轉移提供更全面的策略。
本研究較為全面地分析了可能影響腋窩NSLN 轉移的危險因素，但還存在一些局限性。首先，本研究為回顧性研究，不能支持因果關系的確立。其次，由于樣本信息不完整，未進一步確定SLN轉移灶大小與NSLN轉移的相關性。第三，NSLN主要通過常規組織病理學檢查，這可能會低估NSLN的轉移。第四，在臨床實踐中，還應當根據患者的個人實際情況選擇最佳的腋窩治療方式，從而實現個體化精準治療。最后，這是一項單中心回顧性研究，未來需要在更大的患者隊列中進行多中心前瞻性研究來驗證該預測模型的效能。
重要聲明
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作者貢獻聲明：吳佳星負責文章的撰寫；郭曉蝶和官桂林負責文章數據的收集、整理及分析；左懷全負責文章內容的審閱及提出修改意見。
倫理聲明：本研究通過西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會審核通過（批文編號：KY2023271）。
