引用本文: 劉培, 閔丹, 許詩元, 吳斌. 老年乳腺癌患者豁免前哨淋巴結活檢的回顧性研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(12): 1464-1471. doi: 10.7507/1007-9424.202308007 復制
版權信息: ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有,未經授權不得轉載、改編
隨著人口的老齡化,老年患者的癌癥發病率預計將增加,到2030年,老年癌癥發病率預計將占所有確診病例的近70%,罹患乳腺癌的一個關鍵風險因素就是年齡,大多數被確診的乳腺癌患者年齡在65歲以上,近20%的患者年齡在75歲以上[1]。外科腫瘤學會確定了一份外科腫瘤中可能不必要和潛在有害的常見手術清單,根據減少腋窩手術治療乳腺癌的趨勢,這些指南建議對于臨床淋巴結陰性(cN0)的年齡 ≥70歲激素受體(hormone receptor,HR)陽性的浸潤性乳腺癌患者,不宜常規行前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB) [2]。然而,在這一類患者中實施SLNB者的比例仍然很高,也有研究[3-5]表明,在這一類患者中80%的女性患者仍在進行腋窩淋巴結分期。
一項回顧性研究[6]分析了376例年齡 ≥70歲、接受SLNB并行乳房切除術或乳房腫瘤切除術的浸潤性乳腺癌患者,經過中位70個月的隨訪,前哨淋巴結(sentinel lymph node,SLN)陰性組和陽性組經全身治療和放射治療的預后無明顯差異;無病生存期、遠期無病生存期、乳腺癌特異性生存期以及總生存期2組間差異無統計學意義;Cox多因素分析包括前哨淋巴結狀態、腫瘤大小、化療、內分泌治療和輔助放療,沒有一個變量被發現對無病生存期、遠期無病生存期、乳腺癌特異性生存期和總生存期有影響。該研究結果提示SLN狀態可能不會影響年齡 ≥70歲的乳腺癌患者的全身治療決策或生存。 Martelli等[7]回顧性研究了671例年齡 ≥70歲、cN0、可手術切除乳腺癌患者腋窩淋巴結清掃(axillary lymph node dissection,ALND)的長期有效性,所有患者均接受乳房腫瘤切除術和輔助激素治療,其中172例患者接受了ALND,499例未接受ALND,經過中位15年的隨訪,結果顯示:未接受ALND組術后腋窩淋巴結受累率低;與未接受ALND組比較,接受ALND組無生存獲益。該結果提示,針對該類患者,可以豁免ALND,或可降級行SLNB,因為這兩種手術方式都不影響患者腋窩淋巴結分期及預后。以上研究表明對老年患者可考慮豁免SLNB。本研究針對行SLNB的患者,分析SLN狀態如何影響預后和治療的問題。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性選取2012–2021年期間西南醫科大學附屬醫院數據庫中年齡 ≥70歲的原發性乳腺癌患者270例作為研究對象,收集相關臨床病理資料,包括疾病診斷年齡、腫瘤生物學類型、免疫組化類型、腫瘤大小分期、淋巴結分期、腋窩淋巴結活檢數、腋窩淋巴結陽性數、組織學類型等信息。
1.2 納入及排除標準
本研究的納入標準為:① 女性、年齡 ≥70歲;② 初診為單側原發性乳腺癌;③ 臨床腋窩淋巴結陰性;④ 接受了SLNB者。排除標準:① 既往有乳腺癌或其他癌癥者;② 雙側乳腺癌或接受新輔助化療的乳腺癌患者;③ 臨床病理資料不全者。根據SLNB結果對所有患者進行分組比較,以評估不同SLN狀態患者的預后情況,并對HR陽性患者進行亞組分析。
1.3 統計學方法
使用SPSS 26.0版本進行統計學分析。用描述性統計方法總結患者臨床病理特征,采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,分析SLN狀態對患者預后包括總生存(overall survival,OS)時間、局部復發(local recurrence,LR)及遠處轉移(distant metastasis,DM)的影響,行log-rank檢驗進行組間比較;同時對HR陽性患者進行亞組分析。分類變量組間差異比較采用單因素成組χ2檢驗,連續變量采用Kruskal-Wallis檢驗,等級變量采用秩和檢驗,Cox回歸模型分析確定影響 OS、LR和DM的因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料結果
本研究共納入270例患者,年齡70~95歲,中位年齡為74歲;169例(62.6%)患者腫瘤為T2期,浸潤性導管癌占比83.0%,組織學Ⅱ級占比74.4%,雌激素受體(estrogen receptor,ER)陽性者占比78.1%,孕激素受體(progesterone receptor,PR)陽性者占比71.9%,人表皮生長因子受體2 (human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陰性者占比83.3%。行SLNB獲得SLN數為1~9枚、中位數為3枚;其中202例(74.8%)SLN為陰性, 68例(25.2%)SLN為陽性;有35例(13.0%)患者接受了ALND。 SLN陰性組和SLN陽性組患者的一般臨床資料見表1。由表1可見,SLN陽性組行ALND者占比更高 (P<0.001),腫瘤T分期晚者占比更高 (P=0.005),組織學分級高者占比更高(P<0.001),Ki-67低表達者占比較低(P=0.040),ER陽性者占比較低(P=0.015),HER2陰性者占比較低(P=0.004)。

2.2 生存分析結果
本研究納入患者均獲隨訪,中位隨訪時間43個月。隨訪期間有21例(7.8%)患者出現腫瘤LR或DM。SLN陰性組有10例(5.0%),其中 LR 4例(2.0%)、DM 6例(3.0%); SLN陽性組有11例(16.2%),其中 LR 3例(4.4%)、DM 8例(11.8%)。2組的LR率差異無統計學意義(P=0.119),但SLN陽性組的DM率高于SLN陰性組(P=0.001),見圖1a和1b。繪制的2組生存曲線顯示:SLN陽性組的OS時間較SLN陰性組短(P=0.009),見圖1c。

2.3 患者的OS、LR和DM影響因素的單因素和多因素分析結果
單因素Cox比例風險模型分析結果顯示:SLN狀態、患者年齡、T分期、是否行ALND以及N分期與患者的OS相關;SLN狀態、患者年齡、T分期、是否行ALND、N分期以及ER和PR狀態與患者的DM相關;患者的LR與本研究分析因素均無關。具體見表2。多因素Cox比例風險模型分析結果(表3~表5)顯示: SLN陽性、年齡大、腫瘤T2分期和行ALND是影響患者OS的危險因素;SLN陽性、年齡大和腫瘤T3分期是影響患者DM的危險因素;本研究納入分析因素均與患者的LR無關。




2.4 HR陽性患者亞組分析結果
本研究中有183例患者為HR陽性(ER和PR),年齡為70~92歲,中位年齡74歲;118例(64.5%)患者的腫瘤為T2期,浸潤性導管癌占83.1%,組織學Ⅱ級者占比78.7%,HER2陰性者占比90.2%。行SLNB獲得SLN數為1~9枚、中位數為0枚; 144例(78.7%)SLN為陰性, 39例(21.3%)SLN為陽性;其中有15例(8.2%)患者接受了ALND。SLN陰性組和SLN陽性組患者的一般臨床資料見表6。由表6可見,SLN陽性組浸潤性導管癌占比較高 (P=0.027),接受ALND者占比較高 (P<0.001),組織學分級、T分期及腋窩淋巴結分期高或晚者占比更高(P<0.05)。在相同的中位隨訪時間內,有9例(4.9%)患者出現LR或DM; SLN陰性組有5例(3.5%),其中LR 2例(1.4%),DM 3例(2.1%); SLN陽性組有4例(10.3%),其中LR 1例(2.6%),DM 3例(7.7%)。對該亞組的單因素Cox比例風險模型分析結果顯示:患者年齡與OS相關,淋巴結分期與DM有關,無相關因素影響患者的LR(表7)。對該亞組的多因素Cox比例風險模型分析結果(表8~表10)顯示:年齡大是影響HR陽性患者OS的危險因素; SLN陽性、年齡大和腫瘤大是影響患者DM的危險因素;本研究納入分析因素均與患者的LR無關。





3 討論
本研究旨在評價SLNB在老年早期乳腺癌患者治療中的作用。本研究結果顯示,SLN狀態與腫瘤的LR無關,但SLN陽性是影響患者OS和DM的危險因素。值得注意的是,本研究納入患者大多數為T2期的浸潤性導管癌,提示該結論可能最適用于這些患者。
目前,關于從SLNB獲得的信息的效用方面的爭論一直存在。一方面,腋窩淋巴結分期可以幫助指導輔助放療和全身治療,有回顧性研究認為SLNB仍可能提供影響治療決策和預后的重要信息。 2021年圣加侖共識[8]、歐洲乳腺癌專家協會和國際老年腫瘤協會[9]仍然建議,年齡 ≥70歲的患者應接受與年輕患者相同的手術方式。與之相反,歐洲腫瘤研究所最近的一項研究[10]對1 748例年齡 ≥70歲的患者進行了匹配分析,發現腋窩淋巴結分期對老年女性的長期生存沒有影響。
本研究發現,在接受ALND的患者中,更有可能發生DM,這可能成為支持老年患者減少腋窩手術的證據。有大量研究[7, 11-12]表明ALND對生存沒有獲益。 Martelli等[12]報道了未進行ALND的老年患者15年的腋窩復發率為5.8%;另一項研究[13]表明,年齡與腋窩淋巴結受累無直接關系。并且淋巴結受累程度在年輕患者中最高,但在60歲前呈下降趨勢,75歲后出現平臺期[14]。這些數據都表明腋窩復發率低于腋窩受累率[15-17],故是否行ALND可能不會影響患者腋窩淋巴結的復發。
老年乳腺癌患者大多為激素受體陽性,疾病進展緩慢,對激素治療敏感。因此對部分高選擇性患者可以豁免放化療及SLNB。選擇合適患者降階梯治療有利于提高患者的生活質量,具有重要的臨床意義。 有研究[18]表明,老年乳腺癌患者傾向為HR陽性,且對雌激素更敏感,在沒有淋巴結分期的情況下,激素治療對于整體控制是足夠的,而淋巴結分期并不會改變治療方式。乳腺癌的治療主要取決于腫瘤生物學和遺傳評估,SLNB不影響治療決策[19]。所以根據這些證據,安大略省腫瘤外科協會和美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)指南的“明智選擇”聲明建議,年齡 ≥70歲且臨床淋巴結陰性(T1N0)的早期浸潤性乳腺癌(HR陽性且HER2陰性)患者不需要行SLNB[20-21]。本研究也為“明智選擇”推薦的對早期HR陽性老年乳腺癌患者豁免SLNB提供了更具體的支持。
本研究的局限性在于未研究SLN狀態是否影響術后輔助治療的使用。因此,對于那些根據患者的狀況或腫瘤生物學特征需要進行術后治療的患者,SLNB可能會提供治療建議。但是有研究[11]已經證實,老年患者的乳腺癌具有不同的生物學特性,這些患者往往有更多的激素受體表達,從而使他們對他莫西芬或其他激素抑制更敏感。這些患者中的大多數將得到充分的激素治療,所以SLNB不會提供更多的信息來指導治療。并且一項回顧性分析發現除了激素治療以外的輔助治療在結果上沒有差異。因為乳腺癌疾病惰性的生物學特征[18, 22-23],大多數老年患者可能無法從輔助治療中顯著獲益[24]。
4 結論
對于HR陽性的T1~T2期、臨床腋窩淋巴結陰性、浸潤性導管癌老年患者,可以考慮豁免SLNB。然而,對于那些能夠從治療中獲得臨床益處的患者,SLNB可能仍舊能提供有價值的信息,因此根據患者的表現或腫瘤生物學特征,需要進行全身輔助化療的患者可能仍應考慮行SLNB。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明,我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明:劉培負責論文選題、數據分析及論文撰寫;閔丹和許詩元負責文獻收集和數據提取;吳斌對文章的設計、撰寫和修改給與指導。
倫理聲明:本研究通過了西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會的審批(批文編號:KY2023258)。
隨著人口的老齡化,老年患者的癌癥發病率預計將增加,到2030年,老年癌癥發病率預計將占所有確診病例的近70%,罹患乳腺癌的一個關鍵風險因素就是年齡,大多數被確診的乳腺癌患者年齡在65歲以上,近20%的患者年齡在75歲以上[1]。外科腫瘤學會確定了一份外科腫瘤中可能不必要和潛在有害的常見手術清單,根據減少腋窩手術治療乳腺癌的趨勢,這些指南建議對于臨床淋巴結陰性(cN0)的年齡 ≥70歲激素受體(hormone receptor,HR)陽性的浸潤性乳腺癌患者,不宜常規行前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB) [2]。然而,在這一類患者中實施SLNB者的比例仍然很高,也有研究[3-5]表明,在這一類患者中80%的女性患者仍在進行腋窩淋巴結分期。
一項回顧性研究[6]分析了376例年齡 ≥70歲、接受SLNB并行乳房切除術或乳房腫瘤切除術的浸潤性乳腺癌患者,經過中位70個月的隨訪,前哨淋巴結(sentinel lymph node,SLN)陰性組和陽性組經全身治療和放射治療的預后無明顯差異;無病生存期、遠期無病生存期、乳腺癌特異性生存期以及總生存期2組間差異無統計學意義;Cox多因素分析包括前哨淋巴結狀態、腫瘤大小、化療、內分泌治療和輔助放療,沒有一個變量被發現對無病生存期、遠期無病生存期、乳腺癌特異性生存期和總生存期有影響。該研究結果提示SLN狀態可能不會影響年齡 ≥70歲的乳腺癌患者的全身治療決策或生存。 Martelli等[7]回顧性研究了671例年齡 ≥70歲、cN0、可手術切除乳腺癌患者腋窩淋巴結清掃(axillary lymph node dissection,ALND)的長期有效性,所有患者均接受乳房腫瘤切除術和輔助激素治療,其中172例患者接受了ALND,499例未接受ALND,經過中位15年的隨訪,結果顯示:未接受ALND組術后腋窩淋巴結受累率低;與未接受ALND組比較,接受ALND組無生存獲益。該結果提示,針對該類患者,可以豁免ALND,或可降級行SLNB,因為這兩種手術方式都不影響患者腋窩淋巴結分期及預后。以上研究表明對老年患者可考慮豁免SLNB。本研究針對行SLNB的患者,分析SLN狀態如何影響預后和治療的問題。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性選取2012–2021年期間西南醫科大學附屬醫院數據庫中年齡 ≥70歲的原發性乳腺癌患者270例作為研究對象,收集相關臨床病理資料,包括疾病診斷年齡、腫瘤生物學類型、免疫組化類型、腫瘤大小分期、淋巴結分期、腋窩淋巴結活檢數、腋窩淋巴結陽性數、組織學類型等信息。
1.2 納入及排除標準
本研究的納入標準為:① 女性、年齡 ≥70歲;② 初診為單側原發性乳腺癌;③ 臨床腋窩淋巴結陰性;④ 接受了SLNB者。排除標準:① 既往有乳腺癌或其他癌癥者;② 雙側乳腺癌或接受新輔助化療的乳腺癌患者;③ 臨床病理資料不全者。根據SLNB結果對所有患者進行分組比較,以評估不同SLN狀態患者的預后情況,并對HR陽性患者進行亞組分析。
1.3 統計學方法
使用SPSS 26.0版本進行統計學分析。用描述性統計方法總結患者臨床病理特征,采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,分析SLN狀態對患者預后包括總生存(overall survival,OS)時間、局部復發(local recurrence,LR)及遠處轉移(distant metastasis,DM)的影響,行log-rank檢驗進行組間比較;同時對HR陽性患者進行亞組分析。分類變量組間差異比較采用單因素成組χ2檢驗,連續變量采用Kruskal-Wallis檢驗,等級變量采用秩和檢驗,Cox回歸模型分析確定影響 OS、LR和DM的因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料結果
本研究共納入270例患者,年齡70~95歲,中位年齡為74歲;169例(62.6%)患者腫瘤為T2期,浸潤性導管癌占比83.0%,組織學Ⅱ級占比74.4%,雌激素受體(estrogen receptor,ER)陽性者占比78.1%,孕激素受體(progesterone receptor,PR)陽性者占比71.9%,人表皮生長因子受體2 (human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陰性者占比83.3%。行SLNB獲得SLN數為1~9枚、中位數為3枚;其中202例(74.8%)SLN為陰性, 68例(25.2%)SLN為陽性;有35例(13.0%)患者接受了ALND。 SLN陰性組和SLN陽性組患者的一般臨床資料見表1。由表1可見,SLN陽性組行ALND者占比更高 (P<0.001),腫瘤T分期晚者占比更高 (P=0.005),組織學分級高者占比更高(P<0.001),Ki-67低表達者占比較低(P=0.040),ER陽性者占比較低(P=0.015),HER2陰性者占比較低(P=0.004)。

2.2 生存分析結果
本研究納入患者均獲隨訪,中位隨訪時間43個月。隨訪期間有21例(7.8%)患者出現腫瘤LR或DM。SLN陰性組有10例(5.0%),其中 LR 4例(2.0%)、DM 6例(3.0%); SLN陽性組有11例(16.2%),其中 LR 3例(4.4%)、DM 8例(11.8%)。2組的LR率差異無統計學意義(P=0.119),但SLN陽性組的DM率高于SLN陰性組(P=0.001),見圖1a和1b。繪制的2組生存曲線顯示:SLN陽性組的OS時間較SLN陰性組短(P=0.009),見圖1c。

2.3 患者的OS、LR和DM影響因素的單因素和多因素分析結果
單因素Cox比例風險模型分析結果顯示:SLN狀態、患者年齡、T分期、是否行ALND以及N分期與患者的OS相關;SLN狀態、患者年齡、T分期、是否行ALND、N分期以及ER和PR狀態與患者的DM相關;患者的LR與本研究分析因素均無關。具體見表2。多因素Cox比例風險模型分析結果(表3~表5)顯示: SLN陽性、年齡大、腫瘤T2分期和行ALND是影響患者OS的危險因素;SLN陽性、年齡大和腫瘤T3分期是影響患者DM的危險因素;本研究納入分析因素均與患者的LR無關。




2.4 HR陽性患者亞組分析結果
本研究中有183例患者為HR陽性(ER和PR),年齡為70~92歲,中位年齡74歲;118例(64.5%)患者的腫瘤為T2期,浸潤性導管癌占83.1%,組織學Ⅱ級者占比78.7%,HER2陰性者占比90.2%。行SLNB獲得SLN數為1~9枚、中位數為0枚; 144例(78.7%)SLN為陰性, 39例(21.3%)SLN為陽性;其中有15例(8.2%)患者接受了ALND。SLN陰性組和SLN陽性組患者的一般臨床資料見表6。由表6可見,SLN陽性組浸潤性導管癌占比較高 (P=0.027),接受ALND者占比較高 (P<0.001),組織學分級、T分期及腋窩淋巴結分期高或晚者占比更高(P<0.05)。在相同的中位隨訪時間內,有9例(4.9%)患者出現LR或DM; SLN陰性組有5例(3.5%),其中LR 2例(1.4%),DM 3例(2.1%); SLN陽性組有4例(10.3%),其中LR 1例(2.6%),DM 3例(7.7%)。對該亞組的單因素Cox比例風險模型分析結果顯示:患者年齡與OS相關,淋巴結分期與DM有關,無相關因素影響患者的LR(表7)。對該亞組的多因素Cox比例風險模型分析結果(表8~表10)顯示:年齡大是影響HR陽性患者OS的危險因素; SLN陽性、年齡大和腫瘤大是影響患者DM的危險因素;本研究納入分析因素均與患者的LR無關。





3 討論
本研究旨在評價SLNB在老年早期乳腺癌患者治療中的作用。本研究結果顯示,SLN狀態與腫瘤的LR無關,但SLN陽性是影響患者OS和DM的危險因素。值得注意的是,本研究納入患者大多數為T2期的浸潤性導管癌,提示該結論可能最適用于這些患者。
目前,關于從SLNB獲得的信息的效用方面的爭論一直存在。一方面,腋窩淋巴結分期可以幫助指導輔助放療和全身治療,有回顧性研究認為SLNB仍可能提供影響治療決策和預后的重要信息。 2021年圣加侖共識[8]、歐洲乳腺癌專家協會和國際老年腫瘤協會[9]仍然建議,年齡 ≥70歲的患者應接受與年輕患者相同的手術方式。與之相反,歐洲腫瘤研究所最近的一項研究[10]對1 748例年齡 ≥70歲的患者進行了匹配分析,發現腋窩淋巴結分期對老年女性的長期生存沒有影響。
本研究發現,在接受ALND的患者中,更有可能發生DM,這可能成為支持老年患者減少腋窩手術的證據。有大量研究[7, 11-12]表明ALND對生存沒有獲益。 Martelli等[12]報道了未進行ALND的老年患者15年的腋窩復發率為5.8%;另一項研究[13]表明,年齡與腋窩淋巴結受累無直接關系。并且淋巴結受累程度在年輕患者中最高,但在60歲前呈下降趨勢,75歲后出現平臺期[14]。這些數據都表明腋窩復發率低于腋窩受累率[15-17],故是否行ALND可能不會影響患者腋窩淋巴結的復發。
老年乳腺癌患者大多為激素受體陽性,疾病進展緩慢,對激素治療敏感。因此對部分高選擇性患者可以豁免放化療及SLNB。選擇合適患者降階梯治療有利于提高患者的生活質量,具有重要的臨床意義。 有研究[18]表明,老年乳腺癌患者傾向為HR陽性,且對雌激素更敏感,在沒有淋巴結分期的情況下,激素治療對于整體控制是足夠的,而淋巴結分期并不會改變治療方式。乳腺癌的治療主要取決于腫瘤生物學和遺傳評估,SLNB不影響治療決策[19]。所以根據這些證據,安大略省腫瘤外科協會和美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)指南的“明智選擇”聲明建議,年齡 ≥70歲且臨床淋巴結陰性(T1N0)的早期浸潤性乳腺癌(HR陽性且HER2陰性)患者不需要行SLNB[20-21]。本研究也為“明智選擇”推薦的對早期HR陽性老年乳腺癌患者豁免SLNB提供了更具體的支持。
本研究的局限性在于未研究SLN狀態是否影響術后輔助治療的使用。因此,對于那些根據患者的狀況或腫瘤生物學特征需要進行術后治療的患者,SLNB可能會提供治療建議。但是有研究[11]已經證實,老年患者的乳腺癌具有不同的生物學特性,這些患者往往有更多的激素受體表達,從而使他們對他莫西芬或其他激素抑制更敏感。這些患者中的大多數將得到充分的激素治療,所以SLNB不會提供更多的信息來指導治療。并且一項回顧性分析發現除了激素治療以外的輔助治療在結果上沒有差異。因為乳腺癌疾病惰性的生物學特征[18, 22-23],大多數老年患者可能無法從輔助治療中顯著獲益[24]。
4 結論
對于HR陽性的T1~T2期、臨床腋窩淋巴結陰性、浸潤性導管癌老年患者,可以考慮豁免SLNB。然而,對于那些能夠從治療中獲得臨床益處的患者,SLNB可能仍舊能提供有價值的信息,因此根據患者的表現或腫瘤生物學特征,需要進行全身輔助化療的患者可能仍應考慮行SLNB。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明,我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明:劉培負責論文選題、數據分析及論文撰寫;閔丹和許詩元負責文獻收集和數據提取;吳斌對文章的設計、撰寫和修改給與指導。
倫理聲明:本研究通過了西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會的審批(批文編號:KY2023258)。