引用本文： 陳鑫明, 黃坤, 趙平武, 何運勝, 趙攀, 劉洋. 手術治療對胃印戒細胞癌預后的影響： 基于SEER數據庫分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(12): 1472-1477. doi: 10.7507/1007-9424.202307058 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
胃癌在組織學上主要分為分化型與未分化型，后者包括印戒細胞癌[1]。胃印戒細胞癌（gastric signet-ring cell carcinoma，GSRC）是一種高度惡性的胃癌，病變常侵犯整個胃壁，病理學特征表現為腫瘤細胞質內黏蛋白將細胞核推向外周，是一種預后較差的胃癌類型[2]。盡管近幾十年胃癌的整體發病率有所下降，但GSRC的發病率在持續上升[3]，在亞洲或美國等地區占胃腺癌病例的35%～45%[4-5]。關于GSRC，目前缺乏多中心大樣本的臨床研究，影響其預后的因素尚未達成共識[6]，手術治療的價值有不同觀點。基于此，本研究利用美國國家癌癥研究所監測、流行病學和最終結果（surveillance， epidemiology，and end results，SEER）數據庫中臨床病例樣本量大、資料豐富的特點[7]，分析手術治療對GSRC預后的價值，旨在為GSRC臨床決策提供一定的參考。
1 資料與方法
1.1 資料來源
通過SEER*Stat（版本號8.3.9）軟件提取美國SEER數據庫中2000–2019年期間經過術后組織病理學確診為GSRC患者的臨床病理及預后資料。數據庫更新日期為2022年4月。
1.2 患者納入和排除標準
納入標準：① 患者初診時為GSRC；② 經術后組織病理學明確診斷；③ 確診年份為2000–2019年；④ 病理學類型符合ICD-O-3編碼為“8490/3” ；⑤ 發病年齡不限。排除標準：① 多源性腫瘤；② 經過尸檢或死亡證明確診的病例；③ 研究指標無法獲取；④ 臨床或隨訪信息記錄不完整。
1.3 提取數據
提取患者確診時的年齡、性別、婚姻狀況、種族（根據SEER數據庫中的分類）、原發病灶位置、病理分化程度、第8版美國癌癥聯合委員會腫瘤分期（簡稱“腫瘤分期” ）、治療信息（放射治療、化學藥物治療）、骨轉移、肺轉移、生存結局（總生存時間、腫瘤特異性生存時間）等資料。
1.4 統計學方法
本研究以總生存期和腫瘤特異性生存期為研究終點，總生存期定義為診斷為GSRC至隨訪截止或任何病因死亡的時間，失訪患者作為刪失數據；腫瘤特異性生存期定義為診斷為GSRC至隨訪截止或因GSRC死亡的時間，非GSRC死亡和失訪患者數據作為刪失數據。應用R（版本4.1.1）軟件進行統計分析。計量資料中符合正態分布者以均數±標準差（x±s）描述并用t檢驗，非正態分布者則采用中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）進行描述并用秩和檢驗；計數資料采用頻數和百分率（%）描述且組間對比采用卡方（χ2）檢驗。為了控制手術組與非手術組之間的基線差異，將除手術治療之外的所有臨床病理特征應用R軟件中的“MatchIt”包進行傾向評分匹配（propensity score matching，PSM），使用最近鄰匹配法，匹配比例1∶1，卡鉗值為0.01。PSM后，繪制Kaplan-Meier生存曲線并用log-rank檢驗分析。將單因素及專業上認為有影響的指標在排除共線性后共同納入多因素Cox比例風險回歸模型，確定與GSRC患者總生存期和腫瘤特異性生存期相關的風險因素。所有檢驗均為雙側尾。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 匹配前后手術組與非手術組患者的基線資料比較結果
經篩選，3 457例GSRC患者符合研究條件納入分析，其中手術組有2 048例患者，非手術組有1 409例患者。PSM前，手術組與非手術組患者在性別、婚姻狀況、種族、原發病灶位置、腫瘤分期、放射治療、骨轉移、肺轉移等方面的差異均有統計學意義（P<0.05）；經PSM后，共匹配了1 604例患者，手術組和非手術組各802例，匹配后手術組與非手術組患者的臨床病理特征比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
PSM前后手術組與非手術組GSRC患者的基線資料比較結果［例（%） ］
2.2 匹配后手術組與非手術組GSRC患者的生存情況比較結果
PSM后，GSRC患者的隨訪時間0～119個月、中位隨訪時間為13個月。5年總生存率和總生存時間 ［M（P25，P75）］ 在手術組和非手術組分別為37.76%（34.49%，41.34%）、4.38%（3.13%，6.14%）和30（25，37）個月、8（7，8）個月；5年腫瘤特異性生存率和腫瘤特異性生存時間 ［M（P25，P75）］ 在手術組和非手術組分別為44.05%（40.59%，47.81%）、6.29% （4.63%，8.56%）和39（31，49）個月、8（8，9）個月，log-rank檢驗結果顯示，手術組的5年總生存情況和5年腫瘤特異性生存情況均優于非手術組（χ2=434.3，P<0.001；χ2=412.4，P<0.001），見圖1。
圖1
PSM后手術組和非手術組GSRC患者的總生存（a）和腫瘤特異性生存（b）曲線比較
2.3 影響GSRC患者生存情況的風險因素分析結果
對PSM后的數據進行單因素分析的結果顯示，GSRC患者的年齡、種族、腫瘤分期、手術治療、化學藥物治療、骨轉移及肺轉移與患者的總生存時間有關（P<0.05），GSRC患者的種族、腫瘤分期、手術治療、骨轉移及肺轉移與患者的腫瘤特異性生存時間有關（P<0.05），見表2。既往的研究[8-11]表明，腫瘤分化程度、放射治療與胃癌的預后有關，故將上述影響因素及單因素分析中差異有統計學意義的變量進行多因素Cox風險比例回歸分析的結果顯示，GSRC患者的年齡、腫瘤分期、手術治療、化學藥物治療、骨轉移與患者的總生存時間和腫瘤特異性生存時間均有關（P<0.05），即老年（≥60歲）、腫瘤分期晚（相對于Ⅰ期）及骨轉移的患者總生存時間和腫瘤特異性生存時間縮短的風險增加（P<0.05），接受手術治療及化學藥物治療患者的總生存時間和腫瘤特異性生存時間縮短的風險降低（P<0.05），亞洲或太平洋島民（相對于白種人）的總生存時間縮短的風險降低（P<0.05），見表3。
表2
影響PSM后GSRC患者生存情況的單因素分析結果
表3
影響PSM后GSRC患者生存情況的多因素分析結果
3 討論
美國SEER數據庫具有樣本量大且病種豐富的特點[7]，為腫瘤相關研究提供了大量的臨床數據，特別是在研究手術治療時。近年來，GSRC發病率持續升高，同時由于發現時多見于中晚期，預后往往較差[3]。關于GSRC目前缺乏多中心大樣本臨床研究，關于手術治療的預后價值目前仍不明確，因此，本研究基于SEER數據庫中樣本量較多的優勢系統分析影響GSRC患者生存情況的危險因素，以評估手術治療對于GSRC患者的預后價值。
為了平衡回顧性研究中混雜因素的影響，本研究采用PSM控制基線差異，PSM是一種較常用的研究方法，但其缺點在于處理樣本數據過程中可能會大大減少樣本量[12-13]。本研究通過PSM后的數據分析發現，老年（≥60歲）、腫瘤分期晚（相對于Ⅰ期）及有骨轉移的GSRC患者總生存時間和腫瘤特異性生存時間縮短的風險增加（P<0.05），亞洲或太平洋島民（相對于白種人，此指標對腫瘤特異性生存時間無影響）和接受手術治療及接受化學藥物治療GSRC患者的總生存時間和腫瘤特異性生存時間縮短的風險降低（P<0.05）。分析原因：① 關于手術治療，Liu等[14]在膀胱印戒細胞癌的研究中也報道手術治療能提高患者的總生存時間；同時有研究者報道[15-16]手術治療GSRC患者能使生存期延長，與本研究基本一致，提示了手術治療GSRC患者是有價值的。② 關于年齡，有研究者[17-18]報道老年胃癌患者的預后較差。對于惡性程度較高的GSRC，有研究[16,19]報道，年齡大是影響生存的危險因素，如Yu等[16]報道年齡 ≥60歲的GSRC患者總生存率降低，Liu等[19]報道年齡 ≥65歲是影響胃癌患者生存的危險因素。因為在臨床實踐中，老年患者通常具有心肺功能差、基礎疾病多、免疫功能低下等特點，術后更易發生感染、出血、吻合口漏等術后并發癥，這可能與氧化應激、免疫損傷、細胞衰老等因素有關[20-21]。③ 關于種族，有研究者[22-23]報道亞洲胃癌患者手術后預后或總中位生存期較白人［HR=0.76，95%CI（0.72，0.82），P<0.001］ 或非亞洲胃癌患者（141個月比38.8個月，P<0.001）好或延長，Wang等[23]提出，這種胃癌患者生存的種族差異可能與亞洲人群較低的體質量指數、腫瘤直徑較小、腫瘤對于治療的易感性等因素有關。④ 關于腫瘤分期，有研究者們[2, 24]報道，按第8版美國癌癥聯合委員會腫瘤分期，分期越晚的GSRC患者的預后越差，與本研究結論基本一致。因為在臨床上，分期越晚通常意味著更易出現局部壓迫癥狀、遠處轉移灶、腫瘤惡病質、嚴重消瘦、貧血、水腫、發熱等[25]，因此預后往往更差。⑤ 關于化學藥物治療，它是臨床上惡性腫瘤治療的常用手段。有多項研究[26-28]結果均顯示，化學藥物治療可明顯改善GSRC患者的預后，并且還有研究者[27-28]提出，術后輔助化學藥物治療較術前輔助化學藥物治療更能帶來生存獲益。⑥ 關于出現骨轉移，有較多文獻[29-31]均報道，出現骨轉移GSRC患者的預后更差，這與本研究結果基本一致。
總之，從本研究根據SEER數據庫中的數據分析結果看，對于GSRC患者采用手術治療對改善預后有益，對于年齡、種族、腫瘤分期、化學藥物治療及骨轉移與GSRC患者生存情況有關，在選擇手術時需要嚴格評估。盡管本研究得出的結論得到較多文獻結果支持，但也需要看到本研究仍存在局限性，首先，本研究是回顧性研究，盡管采取嚴格的納排標準，還引入PSM法減少了數據不平衡現象，但是選擇偏倚不可避免；其次，SEER數據庫是大型腫瘤數據庫，容易受編碼錯誤、刪失值等的影響；再次，納入研究的病例數中，部分組別病例數較少，雖然經過了PSM后構成比相對平衡，但是仍然可能影響研究結果；還有各研究中的評價標準無法做到完全統一，這些都會對結果的嚴謹性產生影響，因此對本研究結論需要客觀看待，在今后臨床中規范統一標準后進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳鑫明和趙平武共同設計研究；黃坤和趙攀完成數據提取、整理及分析；何運勝和劉洋制作表格和圖片；陳鑫明撰寫初稿；何運勝和黃坤校正圖表；何運勝和趙平武完成最后全文校正。
胃癌在組織學上主要分為分化型與未分化型，后者包括印戒細胞癌[1]。胃印戒細胞癌（gastric signet-ring cell carcinoma，GSRC）是一種高度惡性的胃癌，病變常侵犯整個胃壁，病理學特征表現為腫瘤細胞質內黏蛋白將細胞核推向外周，是一種預后較差的胃癌類型[2]。盡管近幾十年胃癌的整體發病率有所下降，但GSRC的發病率在持續上升[3]，在亞洲或美國等地區占胃腺癌病例的35%～45%[4-5]。關于GSRC，目前缺乏多中心大樣本的臨床研究，影響其預后的因素尚未達成共識[6]，手術治療的價值有不同觀點。基于此，本研究利用美國國家癌癥研究所監測、流行病學和最終結果（surveillance， epidemiology，and end results，SEER）數據庫中臨床病例樣本量大、資料豐富的特點[7]，分析手術治療對GSRC預后的價值，旨在為GSRC臨床決策提供一定的參考。
1 資料與方法
1.1 資料來源
通過SEER*Stat（版本號8.3.9）軟件提取美國SEER數據庫中2000–2019年期間經過術后組織病理學確診為GSRC患者的臨床病理及預后資料。數據庫更新日期為2022年4月。
1.2 患者納入和排除標準
納入標準：① 患者初診時為GSRC；② 經術后組織病理學明確診斷；③ 確診年份為2000–2019年；④ 病理學類型符合ICD-O-3編碼為“8490/3” ；⑤ 發病年齡不限。排除標準：① 多源性腫瘤；② 經過尸檢或死亡證明確診的病例；③ 研究指標無法獲取；④ 臨床或隨訪信息記錄不完整。
1.3 提取數據
提取患者確診時的年齡、性別、婚姻狀況、種族（根據SEER數據庫中的分類）、原發病灶位置、病理分化程度、第8版美國癌癥聯合委員會腫瘤分期（簡稱“腫瘤分期” ）、治療信息（放射治療、化學藥物治療）、骨轉移、肺轉移、生存結局（總生存時間、腫瘤特異性生存時間）等資料。
1.4 統計學方法
本研究以總生存期和腫瘤特異性生存期為研究終點，總生存期定義為診斷為GSRC至隨訪截止或任何病因死亡的時間，失訪患者作為刪失數據；腫瘤特異性生存期定義為診斷為GSRC至隨訪截止或因GSRC死亡的時間，非GSRC死亡和失訪患者數據作為刪失數據。應用R（版本4.1.1）軟件進行統計分析。計量資料中符合正態分布者以均數±標準差（x±s）描述并用t檢驗，非正態分布者則采用中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）進行描述并用秩和檢驗；計數資料采用頻數和百分率（%）描述且組間對比采用卡方（χ2）檢驗。為了控制手術組與非手術組之間的基線差異，將除手術治療之外的所有臨床病理特征應用R軟件中的“MatchIt”包進行傾向評分匹配（propensity score matching，PSM），使用最近鄰匹配法，匹配比例1∶1，卡鉗值為0.01。PSM后，繪制Kaplan-Meier生存曲線并用log-rank檢驗分析。將單因素及專業上認為有影響的指標在排除共線性后共同納入多因素Cox比例風險回歸模型，確定與GSRC患者總生存期和腫瘤特異性生存期相關的風險因素。所有檢驗均為雙側尾。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 匹配前后手術組與非手術組患者的基線資料比較結果
經篩選，3 457例GSRC患者符合研究條件納入分析，其中手術組有2 048例患者，非手術組有1 409例患者。PSM前，手術組與非手術組患者在性別、婚姻狀況、種族、原發病灶位置、腫瘤分期、放射治療、骨轉移、肺轉移等方面的差異均有統計學意義（P<0.05）；經PSM后，共匹配了1 604例患者，手術組和非手術組各802例，匹配后手術組與非手術組患者的臨床病理特征比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
PSM前后手術組與非手術組GSRC患者的基線資料比較結果［例（%） ］
2.2 匹配后手術組與非手術組GSRC患者的生存情況比較結果
PSM后，GSRC患者的隨訪時間0～119個月、中位隨訪時間為13個月。5年總生存率和總生存時間 ［M（P25，P75）］ 在手術組和非手術組分別為37.76%（34.49%，41.34%）、4.38%（3.13%，6.14%）和30（25，37）個月、8（7，8）個月；5年腫瘤特異性生存率和腫瘤特異性生存時間 ［M（P25，P75）］ 在手術組和非手術組分別為44.05%（40.59%，47.81%）、6.29% （4.63%，8.56%）和39（31，49）個月、8（8，9）個月，log-rank檢驗結果顯示，手術組的5年總生存情況和5年腫瘤特異性生存情況均優于非手術組（χ2=434.3，P<0.001；χ2=412.4，P<0.001），見圖1。
圖1
PSM后手術組和非手術組GSRC患者的總生存（a）和腫瘤特異性生存（b）曲線比較
2.3 影響GSRC患者生存情況的風險因素分析結果
對PSM后的數據進行單因素分析的結果顯示，GSRC患者的年齡、種族、腫瘤分期、手術治療、化學藥物治療、骨轉移及肺轉移與患者的總生存時間有關（P<0.05），GSRC患者的種族、腫瘤分期、手術治療、骨轉移及肺轉移與患者的腫瘤特異性生存時間有關（P<0.05），見表2。既往的研究[8-11]表明，腫瘤分化程度、放射治療與胃癌的預后有關，故將上述影響因素及單因素分析中差異有統計學意義的變量進行多因素Cox風險比例回歸分析的結果顯示，GSRC患者的年齡、腫瘤分期、手術治療、化學藥物治療、骨轉移與患者的總生存時間和腫瘤特異性生存時間均有關（P<0.05），即老年（≥60歲）、腫瘤分期晚（相對于Ⅰ期）及骨轉移的患者總生存時間和腫瘤特異性生存時間縮短的風險增加（P<0.05），接受手術治療及化學藥物治療患者的總生存時間和腫瘤特異性生存時間縮短的風險降低（P<0.05），亞洲或太平洋島民（相對于白種人）的總生存時間縮短的風險降低（P<0.05），見表3。
表2
影響PSM后GSRC患者生存情況的單因素分析結果
表3
影響PSM后GSRC患者生存情況的多因素分析結果
3 討論
美國SEER數據庫具有樣本量大且病種豐富的特點[7]，為腫瘤相關研究提供了大量的臨床數據，特別是在研究手術治療時。近年來，GSRC發病率持續升高，同時由于發現時多見于中晚期，預后往往較差[3]。關于GSRC目前缺乏多中心大樣本臨床研究，關于手術治療的預后價值目前仍不明確，因此，本研究基于SEER數據庫中樣本量較多的優勢系統分析影響GSRC患者生存情況的危險因素，以評估手術治療對于GSRC患者的預后價值。
為了平衡回顧性研究中混雜因素的影響，本研究采用PSM控制基線差異，PSM是一種較常用的研究方法，但其缺點在于處理樣本數據過程中可能會大大減少樣本量[12-13]。本研究通過PSM后的數據分析發現，老年（≥60歲）、腫瘤分期晚（相對于Ⅰ期）及有骨轉移的GSRC患者總生存時間和腫瘤特異性生存時間縮短的風險增加（P<0.05），亞洲或太平洋島民（相對于白種人，此指標對腫瘤特異性生存時間無影響）和接受手術治療及接受化學藥物治療GSRC患者的總生存時間和腫瘤特異性生存時間縮短的風險降低（P<0.05）。分析原因：① 關于手術治療，Liu等[14]在膀胱印戒細胞癌的研究中也報道手術治療能提高患者的總生存時間；同時有研究者報道[15-16]手術治療GSRC患者能使生存期延長，與本研究基本一致，提示了手術治療GSRC患者是有價值的。② 關于年齡，有研究者[17-18]報道老年胃癌患者的預后較差。對于惡性程度較高的GSRC，有研究[16,19]報道，年齡大是影響生存的危險因素，如Yu等[16]報道年齡 ≥60歲的GSRC患者總生存率降低，Liu等[19]報道年齡 ≥65歲是影響胃癌患者生存的危險因素。因為在臨床實踐中，老年患者通常具有心肺功能差、基礎疾病多、免疫功能低下等特點，術后更易發生感染、出血、吻合口漏等術后并發癥，這可能與氧化應激、免疫損傷、細胞衰老等因素有關[20-21]。③ 關于種族，有研究者[22-23]報道亞洲胃癌患者手術后預后或總中位生存期較白人［HR=0.76，95%CI（0.72，0.82），P<0.001］ 或非亞洲胃癌患者（141個月比38.8個月，P<0.001）好或延長，Wang等[23]提出，這種胃癌患者生存的種族差異可能與亞洲人群較低的體質量指數、腫瘤直徑較小、腫瘤對于治療的易感性等因素有關。④ 關于腫瘤分期，有研究者們[2, 24]報道，按第8版美國癌癥聯合委員會腫瘤分期，分期越晚的GSRC患者的預后越差，與本研究結論基本一致。因為在臨床上，分期越晚通常意味著更易出現局部壓迫癥狀、遠處轉移灶、腫瘤惡病質、嚴重消瘦、貧血、水腫、發熱等[25]，因此預后往往更差。⑤ 關于化學藥物治療，它是臨床上惡性腫瘤治療的常用手段。有多項研究[26-28]結果均顯示，化學藥物治療可明顯改善GSRC患者的預后，并且還有研究者[27-28]提出，術后輔助化學藥物治療較術前輔助化學藥物治療更能帶來生存獲益。⑥ 關于出現骨轉移，有較多文獻[29-31]均報道，出現骨轉移GSRC患者的預后更差，這與本研究結果基本一致。
總之，從本研究根據SEER數據庫中的數據分析結果看，對于GSRC患者采用手術治療對改善預后有益，對于年齡、種族、腫瘤分期、化學藥物治療及骨轉移與GSRC患者生存情況有關，在選擇手術時需要嚴格評估。盡管本研究得出的結論得到較多文獻結果支持，但也需要看到本研究仍存在局限性，首先，本研究是回顧性研究，盡管采取嚴格的納排標準，還引入PSM法減少了數據不平衡現象，但是選擇偏倚不可避免；其次，SEER數據庫是大型腫瘤數據庫，容易受編碼錯誤、刪失值等的影響；再次，納入研究的病例數中，部分組別病例數較少，雖然經過了PSM后構成比相對平衡，但是仍然可能影響研究結果；還有各研究中的評價標準無法做到完全統一，這些都會對結果的嚴謹性產生影響，因此對本研究結論需要客觀看待，在今后臨床中規范統一標準后進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳鑫明和趙平武共同設計研究；黃坤和趙攀完成數據提取、整理及分析；何運勝和劉洋制作表格和圖片；陳鑫明撰寫初稿；何運勝和黃坤校正圖表；何運勝和趙平武完成最后全文校正。
