引用本文： 馬甘青, 李路遙, 劉吉祥, 董娜, 范瑞芳. 進展期胃癌免疫治療的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(1): 9-15. doi: 10.7507/1007-9424.202308008 復制
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胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，在世界范圍內其發病率和死亡率均在前5位，死亡率更是排在第4位[1]。早期胃癌5年生存率較高，可超過90%。但是由于胃癌起病隱匿、進展迅速，大多數胃癌患者在初診時已處于進展期，預后較差，對于此類患者，以化學藥物治療（簡稱“化療”）為主的傳統治療方式療效有限，在RAINBOW-Asia試驗[2]中顯示單純化療患者的中位總生存期僅為7.9個月，不及如今新興化療聯合免疫治療患者中位總生存期的一半。提示免疫治療聯合化療的方式可提高進展期胃癌患者的總生存期。筆者現從免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）、細胞免疫和抗腫瘤疫苗3個方面在進展期胃癌免疫治療中的研究進展作一綜述。
1 ICIs
ICIs自問世以來，已在黑色素瘤[3]、有選擇性的非小細胞肺癌[4]等患者中顯示出不錯的療效。ICIs可通過阻斷程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡蛋白配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）、淋巴細胞激活基因3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）等免疫檢查點介導的共抑制信號通路，抑制腫瘤殺傷細胞對于腫瘤細胞的殺傷并重新激活人體細胞免疫反應[5]，其他免疫檢查點如具有免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制基序結構域的T細胞免疫受體、T細胞免疫球蛋白黏液素區域3、免疫共刺激分子B7H3（也即CD276）、CD39、CD47、CD73等的抗體正在臨床研究中。ICIs在胃癌中已有大量研究，部分研究的療效顯著，下面就近年來PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑及LAG-3抑制劑的試驗研究結果做一總結。
1.1 PD-1/ PD-L1抑制劑
目前PD-1/PD-L1抗體主要有帕博利珠單抗、納武利尤單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、度伐利尤單抗、阿維魯單抗、阿替利珠單抗等，本節主要綜述近年來這些免疫單藥治療或它與化學藥物及靶向藥物聯合應用3個方面的相關試驗結果。
1.1.1 ICIs單藥
近年來有不少研究探究了ICIs單藥對未經治療的胃或胃食管交界處癌患者的療效。① 帕博利珠單抗單藥。KEYNOTE-062 Ⅲ期試驗[6]中發現，對于PD-L1綜合陽性分數（combined positive score，CPS）≥1的患者，帕博利珠單藥治療組的中位總生存期不劣于單純化療（順鉑+氟尿嘧啶；卡培他濱）組（10.6個月比11.1個月），但也未顯示出突出的優勢；對于PD-L1 CPS≥10的患者，這2組的中位總生存期分別為17.4和10.8個月，帕博利珠單藥治療組在數值上顯示出更優，但這種差異并未經統計學比較，而且發現3～5級不良事件發生率在帕博利珠單藥治療組和單純化療組分別為17%和69%，提示帕博利珠單藥治療組更為安全及耐受。在KEYNOTE-063 Ⅲ期試驗[7]中發現，帕博利珠和紫杉醇分別在治療PD-L1陽性（CPS≥1）進展期胃或胃食管交界處腺癌患者的3～5級不良反應發生率分別為11%和64%，帕博利珠較紫杉醇在安全性方面更為可靠，但帕博利珠相較于紫杉醇在中位總生存期和中位無進展生存期方面未體現出優勢 ［8.0個月比8.0個月，風險比（hazard ratio，HR）和95%可信區間（confidence interval，CI）為0.99（0.63，1.54）；2.0個月比4.0個月，HR（95%CI）為1.62 （1.04，2.52）］。其他如KEYNOTE-061 Ⅲ期試驗[8]中帕博利珠作為二線治療也并未能延長PD-L1陽性進展期胃或胃食管交界處腺癌患者總生存期。以上試驗結果提示，ICIs單藥帕博利珠治療PD-L1陽性進展期胃或胃食管交界處癌患者療效有限，可能需要對PD-L1陽性患者進行分層來探究免疫單藥療效或進一步探索適合不同患者的治療方案。② 阿維魯單抗治療胃或胃食管交界處癌的相關研究。JAVELIN Gastric 100試驗[9]中，用阿維魯單抗對進展期胃癌或胃食管交界處腺癌患者進行維持治療，相較于單純化療組，阿維魯單抗組在中位總生存期方面并無優勢（10.4個月比10.9個月），在PD-L1陽性（CPS≥1）患者中，2組的中位總生存期分別為14.9和11.6個月（P=0.635），阿維魯單抗也未顯示出更好的臨床結局，結果提示，對進展期胃癌或胃食管交界處腺癌進行治療時，無論是在所有患者或PD-L1陽性患者中，阿維魯單抗維持治療均未能提高臨床獲益，其單藥治療進展期胃癌患者的療效需要進一步試驗來驗證。③ 其他PD-1抑制劑，如特瑞普利單抗治療進展期胃癌的試驗[10]中發現，用特瑞普利單抗單藥和它聯合XELOX（卡培他濱和奧沙利鉑）方案治療難治性胃癌患者的結果顯示，2組客觀緩解率分別為12.1%和66.7%，疾病控制率分別為39.7%和88.9%，治療相關不良反應發生率分別為77.6%和94.4%，≥3級治療相關不良反應發生率分別為22.4%和38.9%，結果提示，PD-1單抗特瑞普利在治療進展期胃癌時具有可控的安全性及有希望的抗腫瘤活性，與XELOX聯合使用時療效更好。以上臨床試驗中，僅KEYNOTE-062在使用帕博利珠單抗單藥治療PD-L1 CPS≥10患者時，在中位總生存期方面相較于化療顯示出數值上的優勢，其余試驗在治療PD-L1陽性患者時均顯示出與化療相當或不劣于化療的療效，雖然ICIs單藥相較于單純化療在療效方面并未有突出優勢，但與化療聯合顯示出不錯的抗腫瘤活性。ICIs單藥的優勢在于擁有不劣于化療療效的同時不良反應發生率低，未來可進一步研究，篩選出經濟和療效方面均獲益較大的ICIs單藥患者。
1.1.2 ICIs聯合化學藥物
ICIs單藥治療進展期胃癌的療效相較于化療并無優勢，但大量研究表明，ICIs聯合化療比單純化療具有更好的臨床結局。① 帕博利珠聯合用藥。在KEYNOTE-059試驗[11]中分為帕博利珠單抗聯合化療（聯合組）和帕博利珠單抗單藥治療（帕博利珠單藥組）PD-1 CPS≥1的胃癌患者，結果顯示，聯合組和帕博利珠單藥組的客觀緩解率分別為60.0% ［95%CI（38.7%，78.9%）］和25.8% ［95%CI為（11.9%，44.6%）］，聯合用藥較單藥顯示出更好的療效，但帕博利珠單藥組在安全性方面體現出更低的3～5級不良反應發生率（2組分別為76.0%和22.6%）。② 納武利尤單抗聯合用藥。ATTRACTION-4試驗[12]中探究了納武利尤單抗聯合化療組（納武利尤組）與安慰劑聯合化療組（安慰劑組）的療效差異，在中位總生存期方面納武利尤組未顯示出明顯優勢（17.45個月比17.15個月，P=0.26），但它在中位無進展生存期方面顯示出明顯獲益（10.45個月比8.34個月，P<0.001），而且具有更高的緩解率和更長的反應持續時間；同樣在CheckMate-649 Ⅲ期試驗[13]中也發現，與單獨化療相比，納武利尤單抗聯合化療在所有隨機分配的患者中顯示出更長的無進展生存期、更長的反應持續時間和更高的緩解率。以上2項臨床試驗結果均表明，納武利尤單抗聯合化療作為一線治療對人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor type 2，HER2）陰性、不可切除的晚期或復發性胃癌或胃食管交界處癌患者能獲益。③ 替雷利珠單抗聯合用藥。一項Ⅱ期NCT03469557試驗[14]中將替雷利珠單抗聯合化療作為進展期食管鱗狀細胞癌和胃或胃食管交界處腺癌的一線治療的客觀緩解率和疾病控制率分別為46.7%和80%，最常見的不良反應為貧血，該試驗中展示了替雷利珠單抗聯合化療在進展期食管鱗狀細胞癌和胃或胃食管交界處腺癌中有不錯的療效及可控的安全性。④ 信迪利單抗聯合用藥。葉春等[15]回顧性分析了PD-1抑制劑信迪利單抗聯合XELOX方案對于進展期胃癌患者的療效及安全性的結果顯示，10例患者中有1例患者達到臨床完全緩解，6例患者臨床部分緩解，3例患者臨床疾病穩定，無疾病進展，10例患者在安全性方面均未出現≥3級的不良反應，結果提示，PD-1抑制劑信迪利單抗聯合XELOX方案對進展期胃癌有效，但該研究也同時提出不足，即納入患者數量較少。總體而言，已有的多數試驗采用免疫治療聯合化療的研究結果令人欣喜，免疫治療聯合化療在治療PD-L1 CPS≥1的進展期胃癌患者時療效優于單純化療，免疫治療聯合化療的治療方式對患者生存獲益改善明顯，僅在Ⅲ期KEYNOTE-062試驗[6]中得出帕博利珠單抗聯合化療作為PD-L1 CPS≥1或更高水平進展期胃癌患者的一線治療未顯示出優于單純化療的總生存期或無進展生存期，這種不同值得進一步深入探討其原因。
1.1.3 ICIs聯合靶向藥物
1.1.3.1 ICIs聯合抗HER2治療
大量研究表明，對于HER2陽性的胃癌患者使用抗HER2抗體藥物可顯示出不錯的療效。常用的抗HER2抗體有曲妥珠單抗、馬吉妥昔單抗等。曲妥珠單抗聯合化療對HER2陽性的晚期胃癌患者顯示出不錯的療效[16]，新型抗HER2抗體RC48也表現出有希望的抗腫瘤活性和可控的安全性[17]。關于馬吉妥昔單抗的療效研究[18]尚在進行中，結果令人期待。但ICIs聯合HER2抗體能否獲得更好的臨床結局尚未明確，為探究該組合的療效，在KEYNOTE-811試驗[19]中在均給予曲妥珠單抗和化療的基礎上分別給予帕博利珠單抗和安慰劑，二者的客觀緩解率分別為74.4%和51.9%（P<0.001），并且安全性可控，該試驗結果提示，帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療對不可切除或轉移性的HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌患者療效肯定。美國食品藥品監督管理局已批準帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗、氟尿嘧啶類、含鉑類化學藥物作為不可切除或轉移性HER2陽性胃癌或胃食管交界處腺癌患者的一線治療。
1.1.3.2 ICIs聯合抗血管內皮生長因子（vascular endoehelial growth factor，VEGF）治療
ICIs與抗HER2靶向藥物的聯合表現出顯著療效，也有大量試驗研究ICIs與抗VEGF靶向藥物聯合治療癌的療效。阿替利珠單抗聯合抗血管生成藥物雷莫西尤單抗在治療既往接受ICIs治療的Ⅳ期非小細胞肺癌患者時顯示出高于預期的總生存期[20]。① 納武利尤單抗聯合用藥。在納武利尤單抗聯合紫杉醇+雷莫西尤單抗作為二線治療的多中心Ⅰ/Ⅱ期胃癌研究[21]中，Ⅰ期試驗的主要終點為確定基于劑量限制毒性評估的推薦劑量、次要終點為不良反應率，Ⅱ期試驗的主要終點為雙側80%CI的6個月無進展生存期率、次要終點為總緩解率，該試驗結果顯示，主要終點均已達到，推薦劑量最終是在納武利尤單抗聯合紫杉醇及雷莫西尤單抗的標準劑量和方案上確定的，在安全性方面，90.7%的患者有≥3級的治療相關不良反應，32.6%的患者有≥3級的免疫治療相關不良反應，安全性可控；6個月無進展生存率為46.5% ［80%CI為（36.4%，55.8%），P=0.067］，總緩解率為37.2% ［95%CI為（23.0%，53.5%）］，提示納武利尤單抗聯合紫杉醇及雷莫西尤單抗在進展期胃癌的二線治療中顯示出有希望的抗腫瘤活性且安全可靠，在該試驗中還發現，相較于PD-L1 CPS＜1的患者，中位生存期在PD-L1 CPS≥1的患者中更長（13.8個月比8.0個月），但該試驗為小樣本、單臂試驗，缺乏對照組進行比較，試驗結果需要進一步研究確認。② 信迪利單抗聯合用藥。一項前瞻性、單臂、Ⅱ期試驗[22]中，信迪利單抗聯合阿帕替尼及化療作為進展期胃癌或胃食管交界處腺癌的二三線治療，參與試驗的30例患者的客觀緩解率為53.6%，中位無進展生存期和中位總生存期分別為8.5和12.5個月，無嚴重的治療相關不良反應或治療相關死亡事件發生。信迪利單抗聯合阿帕替尼及化療在試驗中顯示出不錯的抗腫瘤活性及可控的安全性，但同樣存在樣本量較少的不足。
1.1.3.3 ICIs聯合其他靶向藥物治療
ICIs聯合抗HER2抗體和抗VEGF抗體的治療方式顯示出不錯的療效，聯合其他靶向藥物如佐妥昔單抗、安德利昔單抗和ceralasertib（此前稱AZD6738）的試驗也均已有了結果。① 佐妥昔單抗是靶向Claudin 18.2（CLDN18.2，此是CLDN18緊密連接蛋白的胃特異性亞型，且正常情況不會顯現，當胃癌發生時CLDN18.2表位暴露，可與相應靶點抗體結合）的抗體，可特異性殺死表達CLDN18.2的細胞。一項隨機Ⅱ期研究佐妥昔單抗聯合EOX（表阿霉素+奧沙利鉑+卡培他濱）方案與EOX方案單用作為CLDN18.2陽性胃和胃食管腺癌一線治療療效比較的試驗[23]結果顯示，佐妥昔單抗聯合EOX方案作為CLDN18.2陽性胃和胃食管腺癌一線治療時的臨床結局改善明顯，其無進展生存期 ［HR=0.44，95%CI為（0.29，0.67），P＜0.0005］和總生存期 ［HR=0.55，95%CI為（0.39，0.77），P＜0.0005］較單用EOX方案者明顯延長，這可能與佐妥昔單抗通過抗體依賴性細胞毒性和補體依賴性細胞毒性介導腫瘤細胞死亡相關。② ceralasertib（AZD6738）是共濟失調毛細血管擴張癥和Rad3相關蛋白的口服激酶抑制劑，是DNA損傷修復的主要調節劑。一項關于ceralasertib聯合度伐利尤單抗治療進展期胃癌的Ⅱ期研究[24]顯示，31例患者的客觀緩解率、疾病控制率、中位無進展生存期和中位總生存期分別為22.6%、58.1%、3.0個月和6.7個月，對于毛細血管擴張性共濟失調突變蛋白表達缺失和（或）同源修復缺陷導致的突變特征比例高的亞組患者的無進展生存期明顯長于完整毛細血管擴張性共濟失調突變蛋白和低同源修復缺陷導致的突變特征患者（5.6個月比1.65個月，P＜0.001），可見ceralasertib聯合度伐利尤單抗對難治性進展期胃癌的抗腫瘤活性良好，但還需進行生物標志物研究來篩選合適的患者。③ 其他靶向藥物如安德利昔單抗（一種基質金屬蛋白酶-9抑制劑）聯合納武利尤單抗治療進展期胃癌時未能達到期望的療效。隨著靶點的不斷發現，有關靶向藥物的試驗也越來越多，期待未來的試驗結果。
1.1.3.4 ICIs雙藥聯合治療
抗PD-1抗體與抗CTLA-4抗體組合在理論上具有不同，其互補的作用機制和具體療效在不同試驗中也各有差異，在軟組織肉瘤和骨肉瘤中顯示出有希望的抗腫瘤活性[25]，但在鉑-依托泊苷和度伐利尤單抗基礎上聯合替西木單抗治療晚期小細胞肺癌時并未明顯改善患者的臨床結局[26]，提示ICIs雙藥聯合應用的療效需進一步研究。在胃癌中，ICIs雙藥聯合治療的療效也有研究。在Shitara等[27]的研究中發現，對于PD-L1 CPS≥5和所有隨機患者中，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組的無進展生存率和客觀緩解率較化療組并未明顯提高，但納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組相較于化療組在PD-L1 CPS≥5和所有隨機患者中的中位緩解持續時間更長（13.2個月比6.9個月、13.8個月比6.8個月）。在Kelly等[28]的研究中，雖然度伐利尤單抗聯合替西木單抗治療在數值上顯示出較度伐利尤單抗單藥治療更高的療效，但總緩解率、6個月無進展生存率仍較低，ICIs雙藥聯合治療方式并無明顯臨床獲益，且由于該試驗亞組樣本量較小，結論需進一步驗證。雖然理論上抗PD-1抗體與抗CTLA-4抗體互補的作用機制可能會帶來更好的臨床結局，但在現有試驗中并未見明顯臨床獲益。更多相關試驗如PRODIGE 59-DURIGAST[29]正在研究中，結果暫未披露。目前正在進行的進展期胃癌免疫治療相關試驗見表1。
表1
正在進行的進展期胃癌免疫治療相關試驗
1.2 CTLA-4抑制劑
CTLA-4研究較早，但其抑制劑種類較為單一且多與其他藥物聯合使用，目前CTLA-4抑制劑主要有伊匹木單抗和替西木單抗。伊匹木單抗聯合納武利尤單抗對于PD-L1 CPS≥5和所有隨機胃食管癌患者中的無進展生存率和客觀緩解率較化療組并未明顯增高，但伊匹木單抗聯合納武利尤單抗組中位緩解持續時間更長[27]。一項關于替西木單抗和度伐利尤單抗單獨或聯合用藥的隨機、多中心、開放標簽、Ⅰb/Ⅱ期研究[28]結果顯示，二者聯合組、度伐利尤單抗組和替西木單抗組之間的客觀緩解率和無進展生存率比較差異均無統計學意義（3組的客觀緩解率分別為7.4%、0.0%和3.1%，6個月無進展生存率分別為6.1%、0.0%和20.0%，中位總生存期分別為9.2、3.4和7.7個月，12個月總生存率分別為37%、4.6%和22.9%，24個月總生存率分別為18.5%、0.0%和11.5%），該研究結果顯示，聯合組療效雖然從數值上顯示出優于度伐利尤單抗組、替西木單抗優于度伐利尤單抗組，但該差異并未經統計學比較，而且每組內樣本量較少，因而需要進一步的研究驗證該試驗結果。CTLA-4抑制劑的相關試驗相較于PD-1/PD-L1抑制劑試驗較少且試驗大多為雙藥聯合，未發現與PD-1抑制劑橫向比較的試驗。從已披露的試驗結果看，CTLA-4抑制劑療效尚未達到預期，還需進一步試驗來探索適合胃癌患者的CTLA-4治療方案。
1.3 LAG-3抑制劑
LAG-3主要表達于活化的T細胞，與多種腫瘤預后不良相關。目前LAG-3抗體主要有瑞拉利單抗和LBL-007。瑞拉利單抗與納武利尤單抗聯合相較于單純應用納武利尤單抗在黑色素瘤中顯示出更好的療效[30]，在胃癌中暫無相關臨床試驗。LBL-007是新的LAG-3抗體，Shi等[31]對它在實體瘤中的安全性進行研究的結果顯示，17例患者共出現了129例次不良反應，其中包括8例次嚴重不良反應，最常見的不良反應為貧血；在療效方面，所有患者均未達到部分緩解，17例患者中有8例患者未發生疾病進展。查閱國內外文獻，未見僅在胃癌中使用LAG-3抑制劑的試驗，需要進一步試驗來探索LAG-3抑制劑對于胃癌患者的療效。
2 細胞免疫
細胞免疫治療方法中常見有嵌合抗原受體T細胞和自然殺傷細胞。
嵌合抗原受體T細胞治療血液系統惡性腫瘤具有高毒性的同時也顯示出不錯的療效[32-33]。在一項開放標簽、單臂、Ⅰ期臨床試驗NCT03874897的胃癌細胞免疫治療研究中[34]的中期分析結果顯示，當使用2.5×108、3.75×108或5.0×108個數目的CT041細胞（表達靶向CLDN18.2位點嵌合抗原受體的基因工程自體T細胞）治療37例晚期胃腸道癌患者時，所有患者均經歷了≥3級的血液學毒性，94.6%的患者出現了1～2級的細胞因子釋放綜合征，未發生≥3級的細胞因子釋放綜合征及神經系統毒性，患者客觀緩解率和疾病控制率分別為48.6%和73.0%，6個月疾病控制率為44.8%，在其中的胃癌患者中的客觀緩解率、疾病控制率和6個月總生存率分別為57.1%、75%和81.2%，提示嵌合抗原受體T細胞治療方法在胃癌中顯示出不錯的療效，且在CLDN18.2位點表達較高的患者中顯示出更好療效的趨勢，但該試驗結果為初步觀察結果，還需進一步的研究驗證。
自然殺傷細胞免疫治療方法在神經母細胞瘤中已被證明安全有效[35]。在HER2陽性的實體瘤患者中的研究[36]結果顯示，自然殺傷細胞免疫治療聯合曲妥珠單抗顯示出一定的療效和安全性，但仍需進一步試驗來驗證自然殺傷細胞免疫治療在胃癌中的具體療效。
3 腫瘤疫苗
腫瘤疫苗是腫瘤免疫治療的另一新興領域，主要包括多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、病毒疫苗、信使RNA疫苗等。多數疫苗均是通過增強激活特異性免疫中的某一階段發揮作用。
一項關于HER2過表達進展期胃癌患者使用IMU-131（靶向HER2的多肽疫苗）的Ⅰb期研究[37]結果顯示，在14例患者中有11例觀察到腫瘤縮小和腫瘤疫苗特異性免疫反應，其中1例臨床完全緩解，5例臨床部分緩解，4例臨床疾病穩定，無疫苗相關嚴重不良反應，提示該疫苗在治療過程中安全可靠。目前有關IMU-131的Ⅱ期試驗正在進行中，結果值得期待。
樹突狀細胞疫苗在“冷”上皮性卵巢癌中顯示出不錯的抗腫瘤活性[38]，但樹突狀細胞疫苗在胃癌中的療效尚未達到預期。Zhang等[39]的研究顯示，基于Wilm瘤蛋白1制備的樹突狀細胞疫苗在治療3例進展期胃癌患者時，僅1例患者達到臨床疾病穩定，另外2例患者疾病進展。樹突狀細胞疫苗治療胃癌需要進一步的探索試驗。
溶瘤病毒疫苗可溶解腫瘤細胞，在不斷繁殖過程中引起級聯反應破壞腫瘤。溶瘤病毒G47?已在殘留或復發性膠質母細胞瘤中顯示出不錯療效[40]，因其良好療效使它成為日本第1個獲批的溶瘤病毒產品。在實體瘤中，Zhang等[41]的研究顯示，腫瘤內注射OH2（一種基因工程溶瘤單純皰疹病毒2型）對轉移性食管癌和直腸癌患者具有持久的抗腫瘤活性，但在胃癌中的相關數據未獲得，需要進一步試驗來明確溶瘤病毒疫苗在胃癌患者中的療效。
信使RNA疫苗作用原理是將腫瘤組織進行基因測序后篩選出最佳腫瘤抗原并在體外合成相對應的信使RNA序列，導入體內后合成目標抗原，增強腫瘤抗原呈遞。最新一項關于信使RNA疫苗在胰腺導管腺癌中的研究[42]顯示，相較于未使用該疫苗的患者，使用該疫苗患者的中位無復發生存期延長。在一項正在進行的晚期轉移性實體瘤試驗中顯示個體化異源黑猩猩病毒和基于自我擴增信使RNA的新抗原疫苗與納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合使用時的安全性良好，且可誘導持久的新抗原特異性CD8+ T細胞反應，幾例微衛星穩定直腸癌患者總生存期延長。信使RNA疫苗顯示出有希望的抗腫瘤活性及巨大的抗腫瘤潛力，目前缺乏信使RNA疫苗治療胃癌患者的試驗。
總之，細胞免疫與腫瘤疫苗也如同ICIs一樣，是癌癥免疫治療方面具有潛力的治療手段，也是現階段免疫治療研究的熱點之一。
4 總結與展望
隨著免疫治療研究的越來越深入，胃癌免疫治療策略也在不斷改進。ICIs單藥作為一線或二線治療并未顯示出特別良好的表現，但它與其他方法如化學及靶向藥物聯合治療在多數試驗中展現出良好的臨床療效，尤其在與抗HER2抗體的聯合應用中臨床獲益顯著。細胞免疫治療和腫瘤疫苗治療的潛力巨大，在部分腫瘤中顯示出了不錯的療效，是未來腫瘤精準醫療的方向，也是未來研究的熱點，期待在進展期胃癌免疫治療領域的新突破。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：馬甘青參與論文題目擬定、文獻檢索、文章撰寫及修改；李璐瑤和劉吉祥參與文獻檢索；董娜參與文章修改；范瑞芳參與文章修改、文獻校對及質量控制。
胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，在世界范圍內其發病率和死亡率均在前5位，死亡率更是排在第4位[1]。早期胃癌5年生存率較高，可超過90%。但是由于胃癌起病隱匿、進展迅速，大多數胃癌患者在初診時已處于進展期，預后較差，對于此類患者，以化學藥物治療（簡稱“化療”）為主的傳統治療方式療效有限，在RAINBOW-Asia試驗[2]中顯示單純化療患者的中位總生存期僅為7.9個月，不及如今新興化療聯合免疫治療患者中位總生存期的一半。提示免疫治療聯合化療的方式可提高進展期胃癌患者的總生存期。筆者現從免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）、細胞免疫和抗腫瘤疫苗3個方面在進展期胃癌免疫治療中的研究進展作一綜述。
1 ICIs
ICIs自問世以來，已在黑色素瘤[3]、有選擇性的非小細胞肺癌[4]等患者中顯示出不錯的療效。ICIs可通過阻斷程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡蛋白配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）、淋巴細胞激活基因3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）等免疫檢查點介導的共抑制信號通路，抑制腫瘤殺傷細胞對于腫瘤細胞的殺傷并重新激活人體細胞免疫反應[5]，其他免疫檢查點如具有免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制基序結構域的T細胞免疫受體、T細胞免疫球蛋白黏液素區域3、免疫共刺激分子B7H3（也即CD276）、CD39、CD47、CD73等的抗體正在臨床研究中。ICIs在胃癌中已有大量研究，部分研究的療效顯著，下面就近年來PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑及LAG-3抑制劑的試驗研究結果做一總結。
1.1 PD-1/ PD-L1抑制劑
目前PD-1/PD-L1抗體主要有帕博利珠單抗、納武利尤單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、度伐利尤單抗、阿維魯單抗、阿替利珠單抗等，本節主要綜述近年來這些免疫單藥治療或它與化學藥物及靶向藥物聯合應用3個方面的相關試驗結果。
1.1.1 ICIs單藥
近年來有不少研究探究了ICIs單藥對未經治療的胃或胃食管交界處癌患者的療效。① 帕博利珠單抗單藥。KEYNOTE-062 Ⅲ期試驗[6]中發現，對于PD-L1綜合陽性分數（combined positive score，CPS）≥1的患者，帕博利珠單藥治療組的中位總生存期不劣于單純化療（順鉑+氟尿嘧啶；卡培他濱）組（10.6個月比11.1個月），但也未顯示出突出的優勢；對于PD-L1 CPS≥10的患者，這2組的中位總生存期分別為17.4和10.8個月，帕博利珠單藥治療組在數值上顯示出更優，但這種差異并未經統計學比較，而且發現3～5級不良事件發生率在帕博利珠單藥治療組和單純化療組分別為17%和69%，提示帕博利珠單藥治療組更為安全及耐受。在KEYNOTE-063 Ⅲ期試驗[7]中發現，帕博利珠和紫杉醇分別在治療PD-L1陽性（CPS≥1）進展期胃或胃食管交界處腺癌患者的3～5級不良反應發生率分別為11%和64%，帕博利珠較紫杉醇在安全性方面更為可靠，但帕博利珠相較于紫杉醇在中位總生存期和中位無進展生存期方面未體現出優勢 ［8.0個月比8.0個月，風險比（hazard ratio，HR）和95%可信區間（confidence interval，CI）為0.99（0.63，1.54）；2.0個月比4.0個月，HR（95%CI）為1.62 （1.04，2.52）］。其他如KEYNOTE-061 Ⅲ期試驗[8]中帕博利珠作為二線治療也并未能延長PD-L1陽性進展期胃或胃食管交界處腺癌患者總生存期。以上試驗結果提示，ICIs單藥帕博利珠治療PD-L1陽性進展期胃或胃食管交界處癌患者療效有限，可能需要對PD-L1陽性患者進行分層來探究免疫單藥療效或進一步探索適合不同患者的治療方案。② 阿維魯單抗治療胃或胃食管交界處癌的相關研究。JAVELIN Gastric 100試驗[9]中，用阿維魯單抗對進展期胃癌或胃食管交界處腺癌患者進行維持治療，相較于單純化療組，阿維魯單抗組在中位總生存期方面并無優勢（10.4個月比10.9個月），在PD-L1陽性（CPS≥1）患者中，2組的中位總生存期分別為14.9和11.6個月（P=0.635），阿維魯單抗也未顯示出更好的臨床結局，結果提示，對進展期胃癌或胃食管交界處腺癌進行治療時，無論是在所有患者或PD-L1陽性患者中，阿維魯單抗維持治療均未能提高臨床獲益，其單藥治療進展期胃癌患者的療效需要進一步試驗來驗證。③ 其他PD-1抑制劑，如特瑞普利單抗治療進展期胃癌的試驗[10]中發現，用特瑞普利單抗單藥和它聯合XELOX（卡培他濱和奧沙利鉑）方案治療難治性胃癌患者的結果顯示，2組客觀緩解率分別為12.1%和66.7%，疾病控制率分別為39.7%和88.9%，治療相關不良反應發生率分別為77.6%和94.4%，≥3級治療相關不良反應發生率分別為22.4%和38.9%，結果提示，PD-1單抗特瑞普利在治療進展期胃癌時具有可控的安全性及有希望的抗腫瘤活性，與XELOX聯合使用時療效更好。以上臨床試驗中，僅KEYNOTE-062在使用帕博利珠單抗單藥治療PD-L1 CPS≥10患者時，在中位總生存期方面相較于化療顯示出數值上的優勢，其余試驗在治療PD-L1陽性患者時均顯示出與化療相當或不劣于化療的療效，雖然ICIs單藥相較于單純化療在療效方面并未有突出優勢，但與化療聯合顯示出不錯的抗腫瘤活性。ICIs單藥的優勢在于擁有不劣于化療療效的同時不良反應發生率低，未來可進一步研究，篩選出經濟和療效方面均獲益較大的ICIs單藥患者。
1.1.2 ICIs聯合化學藥物
ICIs單藥治療進展期胃癌的療效相較于化療并無優勢，但大量研究表明，ICIs聯合化療比單純化療具有更好的臨床結局。① 帕博利珠聯合用藥。在KEYNOTE-059試驗[11]中分為帕博利珠單抗聯合化療（聯合組）和帕博利珠單抗單藥治療（帕博利珠單藥組）PD-1 CPS≥1的胃癌患者，結果顯示，聯合組和帕博利珠單藥組的客觀緩解率分別為60.0% ［95%CI（38.7%，78.9%）］和25.8% ［95%CI為（11.9%，44.6%）］，聯合用藥較單藥顯示出更好的療效，但帕博利珠單藥組在安全性方面體現出更低的3～5級不良反應發生率（2組分別為76.0%和22.6%）。② 納武利尤單抗聯合用藥。ATTRACTION-4試驗[12]中探究了納武利尤單抗聯合化療組（納武利尤組）與安慰劑聯合化療組（安慰劑組）的療效差異，在中位總生存期方面納武利尤組未顯示出明顯優勢（17.45個月比17.15個月，P=0.26），但它在中位無進展生存期方面顯示出明顯獲益（10.45個月比8.34個月，P<0.001），而且具有更高的緩解率和更長的反應持續時間；同樣在CheckMate-649 Ⅲ期試驗[13]中也發現，與單獨化療相比，納武利尤單抗聯合化療在所有隨機分配的患者中顯示出更長的無進展生存期、更長的反應持續時間和更高的緩解率。以上2項臨床試驗結果均表明，納武利尤單抗聯合化療作為一線治療對人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor type 2，HER2）陰性、不可切除的晚期或復發性胃癌或胃食管交界處癌患者能獲益。③ 替雷利珠單抗聯合用藥。一項Ⅱ期NCT03469557試驗[14]中將替雷利珠單抗聯合化療作為進展期食管鱗狀細胞癌和胃或胃食管交界處腺癌的一線治療的客觀緩解率和疾病控制率分別為46.7%和80%，最常見的不良反應為貧血，該試驗中展示了替雷利珠單抗聯合化療在進展期食管鱗狀細胞癌和胃或胃食管交界處腺癌中有不錯的療效及可控的安全性。④ 信迪利單抗聯合用藥。葉春等[15]回顧性分析了PD-1抑制劑信迪利單抗聯合XELOX方案對于進展期胃癌患者的療效及安全性的結果顯示，10例患者中有1例患者達到臨床完全緩解，6例患者臨床部分緩解，3例患者臨床疾病穩定，無疾病進展，10例患者在安全性方面均未出現≥3級的不良反應，結果提示，PD-1抑制劑信迪利單抗聯合XELOX方案對進展期胃癌有效，但該研究也同時提出不足，即納入患者數量較少。總體而言，已有的多數試驗采用免疫治療聯合化療的研究結果令人欣喜，免疫治療聯合化療在治療PD-L1 CPS≥1的進展期胃癌患者時療效優于單純化療，免疫治療聯合化療的治療方式對患者生存獲益改善明顯，僅在Ⅲ期KEYNOTE-062試驗[6]中得出帕博利珠單抗聯合化療作為PD-L1 CPS≥1或更高水平進展期胃癌患者的一線治療未顯示出優于單純化療的總生存期或無進展生存期，這種不同值得進一步深入探討其原因。
1.1.3 ICIs聯合靶向藥物
1.1.3.1 ICIs聯合抗HER2治療
大量研究表明，對于HER2陽性的胃癌患者使用抗HER2抗體藥物可顯示出不錯的療效。常用的抗HER2抗體有曲妥珠單抗、馬吉妥昔單抗等。曲妥珠單抗聯合化療對HER2陽性的晚期胃癌患者顯示出不錯的療效[16]，新型抗HER2抗體RC48也表現出有希望的抗腫瘤活性和可控的安全性[17]。關于馬吉妥昔單抗的療效研究[18]尚在進行中，結果令人期待。但ICIs聯合HER2抗體能否獲得更好的臨床結局尚未明確，為探究該組合的療效，在KEYNOTE-811試驗[19]中在均給予曲妥珠單抗和化療的基礎上分別給予帕博利珠單抗和安慰劑，二者的客觀緩解率分別為74.4%和51.9%（P<0.001），并且安全性可控，該試驗結果提示，帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療對不可切除或轉移性的HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌患者療效肯定。美國食品藥品監督管理局已批準帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗、氟尿嘧啶類、含鉑類化學藥物作為不可切除或轉移性HER2陽性胃癌或胃食管交界處腺癌患者的一線治療。
1.1.3.2 ICIs聯合抗血管內皮生長因子（vascular endoehelial growth factor，VEGF）治療
ICIs與抗HER2靶向藥物的聯合表現出顯著療效，也有大量試驗研究ICIs與抗VEGF靶向藥物聯合治療癌的療效。阿替利珠單抗聯合抗血管生成藥物雷莫西尤單抗在治療既往接受ICIs治療的Ⅳ期非小細胞肺癌患者時顯示出高于預期的總生存期[20]。① 納武利尤單抗聯合用藥。在納武利尤單抗聯合紫杉醇+雷莫西尤單抗作為二線治療的多中心Ⅰ/Ⅱ期胃癌研究[21]中，Ⅰ期試驗的主要終點為確定基于劑量限制毒性評估的推薦劑量、次要終點為不良反應率，Ⅱ期試驗的主要終點為雙側80%CI的6個月無進展生存期率、次要終點為總緩解率，該試驗結果顯示，主要終點均已達到，推薦劑量最終是在納武利尤單抗聯合紫杉醇及雷莫西尤單抗的標準劑量和方案上確定的，在安全性方面，90.7%的患者有≥3級的治療相關不良反應，32.6%的患者有≥3級的免疫治療相關不良反應，安全性可控；6個月無進展生存率為46.5% ［80%CI為（36.4%，55.8%），P=0.067］，總緩解率為37.2% ［95%CI為（23.0%，53.5%）］，提示納武利尤單抗聯合紫杉醇及雷莫西尤單抗在進展期胃癌的二線治療中顯示出有希望的抗腫瘤活性且安全可靠，在該試驗中還發現，相較于PD-L1 CPS＜1的患者，中位生存期在PD-L1 CPS≥1的患者中更長（13.8個月比8.0個月），但該試驗為小樣本、單臂試驗，缺乏對照組進行比較，試驗結果需要進一步研究確認。② 信迪利單抗聯合用藥。一項前瞻性、單臂、Ⅱ期試驗[22]中，信迪利單抗聯合阿帕替尼及化療作為進展期胃癌或胃食管交界處腺癌的二三線治療，參與試驗的30例患者的客觀緩解率為53.6%，中位無進展生存期和中位總生存期分別為8.5和12.5個月，無嚴重的治療相關不良反應或治療相關死亡事件發生。信迪利單抗聯合阿帕替尼及化療在試驗中顯示出不錯的抗腫瘤活性及可控的安全性，但同樣存在樣本量較少的不足。
1.1.3.3 ICIs聯合其他靶向藥物治療
ICIs聯合抗HER2抗體和抗VEGF抗體的治療方式顯示出不錯的療效，聯合其他靶向藥物如佐妥昔單抗、安德利昔單抗和ceralasertib（此前稱AZD6738）的試驗也均已有了結果。① 佐妥昔單抗是靶向Claudin 18.2（CLDN18.2，此是CLDN18緊密連接蛋白的胃特異性亞型，且正常情況不會顯現，當胃癌發生時CLDN18.2表位暴露，可與相應靶點抗體結合）的抗體，可特異性殺死表達CLDN18.2的細胞。一項隨機Ⅱ期研究佐妥昔單抗聯合EOX（表阿霉素+奧沙利鉑+卡培他濱）方案與EOX方案單用作為CLDN18.2陽性胃和胃食管腺癌一線治療療效比較的試驗[23]結果顯示，佐妥昔單抗聯合EOX方案作為CLDN18.2陽性胃和胃食管腺癌一線治療時的臨床結局改善明顯，其無進展生存期 ［HR=0.44，95%CI為（0.29，0.67），P＜0.0005］和總生存期 ［HR=0.55，95%CI為（0.39，0.77），P＜0.0005］較單用EOX方案者明顯延長，這可能與佐妥昔單抗通過抗體依賴性細胞毒性和補體依賴性細胞毒性介導腫瘤細胞死亡相關。② ceralasertib（AZD6738）是共濟失調毛細血管擴張癥和Rad3相關蛋白的口服激酶抑制劑，是DNA損傷修復的主要調節劑。一項關于ceralasertib聯合度伐利尤單抗治療進展期胃癌的Ⅱ期研究[24]顯示，31例患者的客觀緩解率、疾病控制率、中位無進展生存期和中位總生存期分別為22.6%、58.1%、3.0個月和6.7個月，對于毛細血管擴張性共濟失調突變蛋白表達缺失和（或）同源修復缺陷導致的突變特征比例高的亞組患者的無進展生存期明顯長于完整毛細血管擴張性共濟失調突變蛋白和低同源修復缺陷導致的突變特征患者（5.6個月比1.65個月，P＜0.001），可見ceralasertib聯合度伐利尤單抗對難治性進展期胃癌的抗腫瘤活性良好，但還需進行生物標志物研究來篩選合適的患者。③ 其他靶向藥物如安德利昔單抗（一種基質金屬蛋白酶-9抑制劑）聯合納武利尤單抗治療進展期胃癌時未能達到期望的療效。隨著靶點的不斷發現，有關靶向藥物的試驗也越來越多，期待未來的試驗結果。
1.1.3.4 ICIs雙藥聯合治療
抗PD-1抗體與抗CTLA-4抗體組合在理論上具有不同，其互補的作用機制和具體療效在不同試驗中也各有差異，在軟組織肉瘤和骨肉瘤中顯示出有希望的抗腫瘤活性[25]，但在鉑-依托泊苷和度伐利尤單抗基礎上聯合替西木單抗治療晚期小細胞肺癌時并未明顯改善患者的臨床結局[26]，提示ICIs雙藥聯合應用的療效需進一步研究。在胃癌中，ICIs雙藥聯合治療的療效也有研究。在Shitara等[27]的研究中發現，對于PD-L1 CPS≥5和所有隨機患者中，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組的無進展生存率和客觀緩解率較化療組并未明顯提高，但納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組相較于化療組在PD-L1 CPS≥5和所有隨機患者中的中位緩解持續時間更長（13.2個月比6.9個月、13.8個月比6.8個月）。在Kelly等[28]的研究中，雖然度伐利尤單抗聯合替西木單抗治療在數值上顯示出較度伐利尤單抗單藥治療更高的療效，但總緩解率、6個月無進展生存率仍較低，ICIs雙藥聯合治療方式并無明顯臨床獲益，且由于該試驗亞組樣本量較小，結論需進一步驗證。雖然理論上抗PD-1抗體與抗CTLA-4抗體互補的作用機制可能會帶來更好的臨床結局，但在現有試驗中并未見明顯臨床獲益。更多相關試驗如PRODIGE 59-DURIGAST[29]正在研究中，結果暫未披露。目前正在進行的進展期胃癌免疫治療相關試驗見表1。
表1
正在進行的進展期胃癌免疫治療相關試驗
1.2 CTLA-4抑制劑
CTLA-4研究較早，但其抑制劑種類較為單一且多與其他藥物聯合使用，目前CTLA-4抑制劑主要有伊匹木單抗和替西木單抗。伊匹木單抗聯合納武利尤單抗對于PD-L1 CPS≥5和所有隨機胃食管癌患者中的無進展生存率和客觀緩解率較化療組并未明顯增高，但伊匹木單抗聯合納武利尤單抗組中位緩解持續時間更長[27]。一項關于替西木單抗和度伐利尤單抗單獨或聯合用藥的隨機、多中心、開放標簽、Ⅰb/Ⅱ期研究[28]結果顯示，二者聯合組、度伐利尤單抗組和替西木單抗組之間的客觀緩解率和無進展生存率比較差異均無統計學意義（3組的客觀緩解率分別為7.4%、0.0%和3.1%，6個月無進展生存率分別為6.1%、0.0%和20.0%，中位總生存期分別為9.2、3.4和7.7個月，12個月總生存率分別為37%、4.6%和22.9%，24個月總生存率分別為18.5%、0.0%和11.5%），該研究結果顯示，聯合組療效雖然從數值上顯示出優于度伐利尤單抗組、替西木單抗優于度伐利尤單抗組，但該差異并未經統計學比較，而且每組內樣本量較少，因而需要進一步的研究驗證該試驗結果。CTLA-4抑制劑的相關試驗相較于PD-1/PD-L1抑制劑試驗較少且試驗大多為雙藥聯合，未發現與PD-1抑制劑橫向比較的試驗。從已披露的試驗結果看，CTLA-4抑制劑療效尚未達到預期，還需進一步試驗來探索適合胃癌患者的CTLA-4治療方案。
1.3 LAG-3抑制劑
LAG-3主要表達于活化的T細胞，與多種腫瘤預后不良相關。目前LAG-3抗體主要有瑞拉利單抗和LBL-007。瑞拉利單抗與納武利尤單抗聯合相較于單純應用納武利尤單抗在黑色素瘤中顯示出更好的療效[30]，在胃癌中暫無相關臨床試驗。LBL-007是新的LAG-3抗體，Shi等[31]對它在實體瘤中的安全性進行研究的結果顯示，17例患者共出現了129例次不良反應，其中包括8例次嚴重不良反應，最常見的不良反應為貧血；在療效方面，所有患者均未達到部分緩解，17例患者中有8例患者未發生疾病進展。查閱國內外文獻，未見僅在胃癌中使用LAG-3抑制劑的試驗，需要進一步試驗來探索LAG-3抑制劑對于胃癌患者的療效。
2 細胞免疫
細胞免疫治療方法中常見有嵌合抗原受體T細胞和自然殺傷細胞。
嵌合抗原受體T細胞治療血液系統惡性腫瘤具有高毒性的同時也顯示出不錯的療效[32-33]。在一項開放標簽、單臂、Ⅰ期臨床試驗NCT03874897的胃癌細胞免疫治療研究中[34]的中期分析結果顯示，當使用2.5×108、3.75×108或5.0×108個數目的CT041細胞（表達靶向CLDN18.2位點嵌合抗原受體的基因工程自體T細胞）治療37例晚期胃腸道癌患者時，所有患者均經歷了≥3級的血液學毒性，94.6%的患者出現了1～2級的細胞因子釋放綜合征，未發生≥3級的細胞因子釋放綜合征及神經系統毒性，患者客觀緩解率和疾病控制率分別為48.6%和73.0%，6個月疾病控制率為44.8%，在其中的胃癌患者中的客觀緩解率、疾病控制率和6個月總生存率分別為57.1%、75%和81.2%，提示嵌合抗原受體T細胞治療方法在胃癌中顯示出不錯的療效，且在CLDN18.2位點表達較高的患者中顯示出更好療效的趨勢，但該試驗結果為初步觀察結果，還需進一步的研究驗證。
自然殺傷細胞免疫治療方法在神經母細胞瘤中已被證明安全有效[35]。在HER2陽性的實體瘤患者中的研究[36]結果顯示，自然殺傷細胞免疫治療聯合曲妥珠單抗顯示出一定的療效和安全性，但仍需進一步試驗來驗證自然殺傷細胞免疫治療在胃癌中的具體療效。
3 腫瘤疫苗
腫瘤疫苗是腫瘤免疫治療的另一新興領域，主要包括多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、病毒疫苗、信使RNA疫苗等。多數疫苗均是通過增強激活特異性免疫中的某一階段發揮作用。
一項關于HER2過表達進展期胃癌患者使用IMU-131（靶向HER2的多肽疫苗）的Ⅰb期研究[37]結果顯示，在14例患者中有11例觀察到腫瘤縮小和腫瘤疫苗特異性免疫反應，其中1例臨床完全緩解，5例臨床部分緩解，4例臨床疾病穩定，無疫苗相關嚴重不良反應，提示該疫苗在治療過程中安全可靠。目前有關IMU-131的Ⅱ期試驗正在進行中，結果值得期待。
樹突狀細胞疫苗在“冷”上皮性卵巢癌中顯示出不錯的抗腫瘤活性[38]，但樹突狀細胞疫苗在胃癌中的療效尚未達到預期。Zhang等[39]的研究顯示，基于Wilm瘤蛋白1制備的樹突狀細胞疫苗在治療3例進展期胃癌患者時，僅1例患者達到臨床疾病穩定，另外2例患者疾病進展。樹突狀細胞疫苗治療胃癌需要進一步的探索試驗。
溶瘤病毒疫苗可溶解腫瘤細胞，在不斷繁殖過程中引起級聯反應破壞腫瘤。溶瘤病毒G47?已在殘留或復發性膠質母細胞瘤中顯示出不錯療效[40]，因其良好療效使它成為日本第1個獲批的溶瘤病毒產品。在實體瘤中，Zhang等[41]的研究顯示，腫瘤內注射OH2（一種基因工程溶瘤單純皰疹病毒2型）對轉移性食管癌和直腸癌患者具有持久的抗腫瘤活性，但在胃癌中的相關數據未獲得，需要進一步試驗來明確溶瘤病毒疫苗在胃癌患者中的療效。
信使RNA疫苗作用原理是將腫瘤組織進行基因測序后篩選出最佳腫瘤抗原并在體外合成相對應的信使RNA序列，導入體內后合成目標抗原，增強腫瘤抗原呈遞。最新一項關于信使RNA疫苗在胰腺導管腺癌中的研究[42]顯示，相較于未使用該疫苗的患者，使用該疫苗患者的中位無復發生存期延長。在一項正在進行的晚期轉移性實體瘤試驗中顯示個體化異源黑猩猩病毒和基于自我擴增信使RNA的新抗原疫苗與納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合使用時的安全性良好，且可誘導持久的新抗原特異性CD8+ T細胞反應，幾例微衛星穩定直腸癌患者總生存期延長。信使RNA疫苗顯示出有希望的抗腫瘤活性及巨大的抗腫瘤潛力，目前缺乏信使RNA疫苗治療胃癌患者的試驗。
總之，細胞免疫與腫瘤疫苗也如同ICIs一樣，是癌癥免疫治療方面具有潛力的治療手段，也是現階段免疫治療研究的熱點之一。
4 總結與展望
隨著免疫治療研究的越來越深入，胃癌免疫治療策略也在不斷改進。ICIs單藥作為一線或二線治療并未顯示出特別良好的表現，但它與其他方法如化學及靶向藥物聯合治療在多數試驗中展現出良好的臨床療效，尤其在與抗HER2抗體的聯合應用中臨床獲益顯著。細胞免疫治療和腫瘤疫苗治療的潛力巨大，在部分腫瘤中顯示出了不錯的療效，是未來腫瘤精準醫療的方向，也是未來研究的熱點，期待在進展期胃癌免疫治療領域的新突破。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：馬甘青參與論文題目擬定、文獻檢索、文章撰寫及修改；李璐瑤和劉吉祥參與文獻檢索；董娜參與文章修改；范瑞芳參與文章修改、文獻校對及質量控制。
