引用本文： 王保江, 叢鵬. 經導管動脈化療栓塞聯合侖伐替尼治療中晚期 原發性肝癌的有效性與安全性：meta分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(12): 1444-1451. doi: 10.7507/1007-9424.202308015 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
肝癌是全世界第三大癌癥相關死亡原因[1]。超過70%肝癌患者在診斷時為中晚期，失去手術機會[2]，而經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemo-embolization，TACE）因其可控制腫瘤生長、可重復且創傷小等特點，被推薦為其主要治療方法之一[3]，但單用TACE會促進腫瘤細胞缺氧、誘導血管內皮生長因子和成纖維細胞生長因子的表達而可能導致腫瘤血管生成或局部復發[4]。酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼的作用靶點為血管內皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等，它可阻滯腫瘤血管內皮生長因子表達，抑制腫瘤血管生長，從而發揮抗腫瘤效果[5]；同時侖伐替尼可抑制成纖維細胞生長因子受體并在轉染期間發生重排，從而抑制腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖[6]，可進一步改變腫瘤微環境的免疫抑制狀態，增強抗腫瘤免疫應答。面對TACE后腫瘤乏氧和血管內皮生長因子和成纖維細胞生長因子水平升高，理論上，侖伐替尼可彌補TACE的不足，二者聯合可能取得更好的治療協同效果[7]。盡管有部分研究表明，TACE聯合侖伐替尼對于中晚期原發性肝癌（以下未特別說明時“肝癌”指原發性肝癌）患者更有效，但是因樣本量較少結果可能存在一定偏倚，因此，筆者對近年來發表的相關研究進行meta分析，以評估TACE聯合侖伐替尼治療中晚期肝癌的有效性與安全性。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究對象：中晚期肝癌患者，符合《原發性肝癌診療指南（2022版） 》 [8] 診斷標準，影像學或組織病理學檢查確診肝癌。② 干預方式：試驗組，采用TACE+侖伐替尼干預；對照組，單用TACE干預。③ 結局指標：主要結局指標包括客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、總生存期（overall survival，OS）；次要結局指標包括天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）及并發癥如高血壓、腹瀉、手足病、疲勞、蛋白尿及發熱。④ 研究類型：隊列研究或隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。本meta分析已在PROSPERO注冊（CRD42023413018）。
1.1.2 排除標準
① 綜述、會議、系統評價等；② 研究內容不符合；③ 缺乏相關數據且無法獲取；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
檢索中國知網、維普、中國生物醫學文獻（簡稱“CBM” ）、萬方、Ovid、Scopus、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library數據庫，檢索時限為建庫至2023年3月14日。英文檢索詞包括transcatheter arterial embolization chemotherapy、lenvatinib、liver cancer等，中文檢索詞包括經導管動脈栓塞化療、經肝動脈化療栓塞、侖伐替尼、樂伐替尼、肝腫瘤、肝癌等。以PubMed數據庫為例的檢索策略見框1。
1.3 數據提取及文獻質量評價
由兩名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。使用NoteExpress 3.7.0軟件進行文獻管理，如遇不同意見，則尋找經驗豐富的第三方討論解決。資料提取的內容主要包括作者、年份、研究類型、分組情況、腫瘤控制情況等結局指標以及并發癥。
對納入的隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）進行評價，納入的RCT根據Cochrane風險評估工具進行評估，7分及以上評為高質量文獻。
1.4 統計學方法
運用Stata 15.1軟件進行meta分析，Egger檢驗分析發表偏倚檢驗，采用RevMan 5.4軟件進行文獻質量評價。對于二分類變量采用優勢比（odds ratio，OR）、連續變量采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）、生存分析則采用效應量（effect size，ES）作為效應指標，各效應量均給出95%置信區間（confidence interval，CI）。納入研究間的異質性采用Q檢驗并結合I2 值進行統計學分析，當P＞0.1且I2＜50%時運用固定效應模型進行meta分析，反之則用隨機效應模型進行meta分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
通過對中國知網、維普、CBM、Ovid、Ssopus、PubMed等數據庫進行檢索，初步得到文獻810篇，未從其他途徑獲得文獻，根據納入標準與排除標準，最終納入15篇文獻進行meta分析，其中4篇為RCT[9-12]，11篇為歷史性隊列研究[13-23]。文獻篩選流程及結果見圖1。納入文獻的基本情況見表1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
表1
納入文獻基本情況
2.2 文獻質量評價結果
篩選納入的4篇RCT[9-12]通過Cochrane風險評估工具進行偏倚風險評價的結果見圖2。納入的11篇隊列研究[13-23]采用NOS進行質量評價的結果見表2，均為高質量文獻。
圖2
示Cochrane文獻質量評價結果
① 隨機序列的產生（選擇偏倚）；② 分配隱藏（選擇偏倚）；③ 對受試者及研究人員施盲（實施偏倚）；④ 結局評估的盲法（測量偏倚）；⑤ 結局數據完整性（隨訪偏倚）；⑥ 選擇性報告研究結果（報告偏倚）；⑦ 其他偏倚
表2
隊列研究的NOS文獻質量評價結果
2.3 meta分析結果
2.3.1 主要結局指標
納入15篇文章[9-23]均報道了ORR和DCR，有5篇文章[13, 17, 20-22]報道了OS。3個主要結局指標的異質性檢驗結果見表3，meta分析結果見圖3~5和表3。meta分析結果顯示，TACE聯合侖伐替尼相較于單用TACE可改善臨床結局，即能延長OS以及提高ORR和DCR（P＜0.01）。
表3
meta分析結果
圖3
示TACE聯合侖伐替尼相較于單用TACE對ORR影響的meta分析結果
圖4
示TACE聯合侖伐替尼相較于單用TACE對DCR影響的meta分析結果
圖5
示TACE聯合侖伐替尼相較于單用TACE對OS影響的meta分析結果
2.3.2 次要結局指標
9個次要結局指標的異質性檢驗和meta分析結果見表3。meta分析結果顯示，TACE聯合侖伐替尼相較于單用TACE能有效降低AFP水平（P＜0.01），但TACE聯合侖伐替尼相較于單用TACE后發生高血壓、腹瀉、手足病、疲勞和蛋白尿的風險將增高（P＜0.05），但對肝功能指標AST、ALT和發熱并發癥的風險未見明顯影響（P>0.05）。
2.4 發表偏倚分析結果
ORR和DCR指標的文獻發表偏倚分析結果見圖6a和6b，目測對稱性尚可且經Egger檢驗分析未見發表偏倚（P＞｜t｜=0.07；P＞｜t｜=0.99），提示本研究的結論可靠。
圖6
示ORR（a）和DCR（b）指標的倒漏斗圖
3 討論
在肝癌的臨床治療中，對于早期肝癌患者，手術切除是最佳的治療方法。但多數患者確診時已經處于疾病中晚期，錯過最佳治療時機，非手術的局部或全身治療成為大多數中晚期肝癌患者的主要選擇[24]。對于中晚期不可切除的肝癌患者，根據巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer， BCLC）治療策略，TACE是最常用的治療方法之一[25]。TACE作為中晚期肝癌的一線治療方法，一直是眾多介入科、腫瘤科、肝膽科等相關領域專家的首選[26]。但TACE療效易受供血動脈來源、腫瘤位置等因素的影響，尤其是發生在特定部位的中晚期肝癌。此外，單用TACE治療可能促進腫瘤血運重建，兩者均增加晚期復發風險[27]。近年來，分子靶向治療逐步成為腫瘤研究的熱點，靶向藥物具有抗腫瘤范圍廣、對全身損傷較低、靶向性高等優點，它可以彌補TACE的不足，為中晚期肝癌患者提供了更多的治療選擇。索拉非尼則是首個獲批用于中晚期肝癌的口服酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制細胞內信號通路和細胞外受體來阻止腫瘤生長[28]，但由于它具有低反應率、高毒性等缺點，因而出現了新的分子靶向藥物[29-30]，侖伐替尼是其中之一，它作為一種新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，在歐洲國家、美國、日本和中國被批準用于治療不可切除肝癌[31]。一項開放性、多中心隨機的3期非劣效性試驗[32]表明，在未經治療的晚期肝癌中，侖伐替尼的總生存率不遜于索拉非尼。近期，研究人員開發出一種新技術，名為載藥栓塞微球-TACE，該技術通過導管將載有化學藥物的栓塞微球直接送入肝動脈，這樣能夠實現局部高濃度和長期的藥物釋放，從而最大限度地殺死腫瘤細胞，并降低化學藥物對全身的影響，同時這項技術也提高了治療的安全性和有效性[33]。有研究[34-36]表明，相較于傳統TACE，載藥栓塞微球-TACE能帶來更好的治療反應和生存率，然而它也可能引發較嚴重的并發癥。但一篇meta分析[37]結果顯示，載藥栓塞微球-TACE 治療對總生存期的影響并不明顯。目前，針對載藥栓塞微球-TACE與傳統TACE的比較仍存在爭議，需要更多研究人員進行探究。在本meta分析中，為避免偏倚，未進行組內比較。
本meta分析結果表明，TACE與侖伐替尼的聯合治療提高了中晚期肝癌患者的ORR和DCR（P＜0.01），同時延長了其OS，能有效降低AFP水平，但是兩者聯合也會增加并發癥發生率。因此不良事件的管理在TACE聯合侖伐替尼治療中起著核心作用，可提前有針對性地采取相應措施進行預防，在針對TACE可能引起的并發癥方面，上海中山醫院顏志平教授團隊提出精細化TACE的概念[38]。針對不同等級（腫瘤組織、門靜脈分支、動脈血管袢和腫瘤供血動脈）輔以較大尺寸的顆粒栓塞近端腫瘤供血動脈，并以不同口徑對腫瘤供血動脈進行多層次的全面栓塞[39]。有相關研究[40]證實，采用乳化技術（W/O乳劑）動脈內注射利多卡因對緩解TACE引起的術中和術后疼痛有效；同時Ogasawara等[41]揭示，術中注射地塞米松可以有效地防止肝癌患者TACE引起的大多數不良反應，如發熱、厭食和惡心或嘔吐。在針對侖伐替尼可能引起的并發癥方面，可減少劑量或中斷劑量作為應對侖伐替尼不良事件產生的措施，但是會降低侖伐替尼的療效，并可能導致腫瘤的重新生長。一項研究[42]表明，若采取連續5 d給藥、2 d停藥的預定方案，能有助于恢復治療反應和對不良反應的耐受性。據Hironao等[43]報道，因服用侖伐替尼引起的疲勞可能與肉堿不足有關，因此，補充肉堿可能有效地改善接受侖伐替尼患者的疲勞。
總之，從本meta分析結果看，TACE+侖伐替尼聯合治療在改善ORR、DCR和延長OS方面優于TACE，需要注意對于相關不良事件的管理。本次研究局限性：侖伐替尼用藥方法多樣，各研究中聯合用藥方式不統一；納入文獻均為已發表文獻且均為國內患者，可能存在發表偏倚，故在未來的研究中需要更多大樣本、高質量RCT進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王保江負責文獻檢索、數據分析、文章撰寫、文章投稿等工作；叢鵬負責文章設計、指導、修改與整理。
肝癌是全世界第三大癌癥相關死亡原因[1]。超過70%肝癌患者在診斷時為中晚期，失去手術機會[2]，而經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemo-embolization，TACE）因其可控制腫瘤生長、可重復且創傷小等特點，被推薦為其主要治療方法之一[3]，但單用TACE會促進腫瘤細胞缺氧、誘導血管內皮生長因子和成纖維細胞生長因子的表達而可能導致腫瘤血管生成或局部復發[4]。酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼的作用靶點為血管內皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等，它可阻滯腫瘤血管內皮生長因子表達，抑制腫瘤血管生長，從而發揮抗腫瘤效果[5]；同時侖伐替尼可抑制成纖維細胞生長因子受體并在轉染期間發生重排，從而抑制腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖[6]，可進一步改變腫瘤微環境的免疫抑制狀態，增強抗腫瘤免疫應答。面對TACE后腫瘤乏氧和血管內皮生長因子和成纖維細胞生長因子水平升高，理論上，侖伐替尼可彌補TACE的不足，二者聯合可能取得更好的治療協同效果[7]。盡管有部分研究表明，TACE聯合侖伐替尼對于中晚期原發性肝癌（以下未特別說明時“肝癌”指原發性肝癌）患者更有效，但是因樣本量較少結果可能存在一定偏倚，因此，筆者對近年來發表的相關研究進行meta分析，以評估TACE聯合侖伐替尼治療中晚期肝癌的有效性與安全性。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究對象：中晚期肝癌患者，符合《原發性肝癌診療指南（2022版） 》 [8] 診斷標準，影像學或組織病理學檢查確診肝癌。② 干預方式：試驗組，采用TACE+侖伐替尼干預；對照組，單用TACE干預。③ 結局指標：主要結局指標包括客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、總生存期（overall survival，OS）；次要結局指標包括天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）及并發癥如高血壓、腹瀉、手足病、疲勞、蛋白尿及發熱。④ 研究類型：隊列研究或隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。本meta分析已在PROSPERO注冊（CRD42023413018）。
1.1.2 排除標準
① 綜述、會議、系統評價等；② 研究內容不符合；③ 缺乏相關數據且無法獲取；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
檢索中國知網、維普、中國生物醫學文獻（簡稱“CBM” ）、萬方、Ovid、Scopus、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library數據庫，檢索時限為建庫至2023年3月14日。英文檢索詞包括transcatheter arterial embolization chemotherapy、lenvatinib、liver cancer等，中文檢索詞包括經導管動脈栓塞化療、經肝動脈化療栓塞、侖伐替尼、樂伐替尼、肝腫瘤、肝癌等。以PubMed數據庫為例的檢索策略見框1。
1.3 數據提取及文獻質量評價
由兩名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。使用NoteExpress 3.7.0軟件進行文獻管理，如遇不同意見，則尋找經驗豐富的第三方討論解決。資料提取的內容主要包括作者、年份、研究類型、分組情況、腫瘤控制情況等結局指標以及并發癥。
對納入的隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）進行評價，納入的RCT根據Cochrane風險評估工具進行評估，7分及以上評為高質量文獻。
1.4 統計學方法
運用Stata 15.1軟件進行meta分析，Egger檢驗分析發表偏倚檢驗，采用RevMan 5.4軟件進行文獻質量評價。對于二分類變量采用優勢比（odds ratio，OR）、連續變量采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）、生存分析則采用效應量（effect size，ES）作為效應指標，各效應量均給出95%置信區間（confidence interval，CI）。納入研究間的異質性采用Q檢驗并結合I2 值進行統計學分析，當P＞0.1且I2＜50%時運用固定效應模型進行meta分析，反之則用隨機效應模型進行meta分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
通過對中國知網、維普、CBM、Ovid、Ssopus、PubMed等數據庫進行檢索，初步得到文獻810篇，未從其他途徑獲得文獻，根據納入標準與排除標準，最終納入15篇文獻進行meta分析，其中4篇為RCT[9-12]，11篇為歷史性隊列研究[13-23]。文獻篩選流程及結果見圖1。納入文獻的基本情況見表1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
表1
納入文獻基本情況
2.2 文獻質量評價結果
篩選納入的4篇RCT[9-12]通過Cochrane風險評估工具進行偏倚風險評價的結果見圖2。納入的11篇隊列研究[13-23]采用NOS進行質量評價的結果見表2，均為高質量文獻。
圖2
示Cochrane文獻質量評價結果
① 隨機序列的產生（選擇偏倚）；② 分配隱藏（選擇偏倚）；③ 對受試者及研究人員施盲（實施偏倚）；④ 結局評估的盲法（測量偏倚）；⑤ 結局數據完整性（隨訪偏倚）；⑥ 選擇性報告研究結果（報告偏倚）；⑦ 其他偏倚
表2
隊列研究的NOS文獻質量評價結果
2.3 meta分析結果
2.3.1 主要結局指標
納入15篇文章[9-23]均報道了ORR和DCR，有5篇文章[13, 17, 20-22]報道了OS。3個主要結局指標的異質性檢驗結果見表3，meta分析結果見圖3~5和表3。meta分析結果顯示，TACE聯合侖伐替尼相較于單用TACE可改善臨床結局，即能延長OS以及提高ORR和DCR（P＜0.01）。
表3
meta分析結果
圖3
示TACE聯合侖伐替尼相較于單用TACE對ORR影響的meta分析結果
圖4
示TACE聯合侖伐替尼相較于單用TACE對DCR影響的meta分析結果
圖5
示TACE聯合侖伐替尼相較于單用TACE對OS影響的meta分析結果
2.3.2 次要結局指標
9個次要結局指標的異質性檢驗和meta分析結果見表3。meta分析結果顯示，TACE聯合侖伐替尼相較于單用TACE能有效降低AFP水平（P＜0.01），但TACE聯合侖伐替尼相較于單用TACE后發生高血壓、腹瀉、手足病、疲勞和蛋白尿的風險將增高（P＜0.05），但對肝功能指標AST、ALT和發熱并發癥的風險未見明顯影響（P>0.05）。
2.4 發表偏倚分析結果
ORR和DCR指標的文獻發表偏倚分析結果見圖6a和6b，目測對稱性尚可且經Egger檢驗分析未見發表偏倚（P＞｜t｜=0.07；P＞｜t｜=0.99），提示本研究的結論可靠。
圖6
示ORR（a）和DCR（b）指標的倒漏斗圖
3 討論
在肝癌的臨床治療中，對于早期肝癌患者，手術切除是最佳的治療方法。但多數患者確診時已經處于疾病中晚期，錯過最佳治療時機，非手術的局部或全身治療成為大多數中晚期肝癌患者的主要選擇[24]。對于中晚期不可切除的肝癌患者，根據巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer， BCLC）治療策略，TACE是最常用的治療方法之一[25]。TACE作為中晚期肝癌的一線治療方法，一直是眾多介入科、腫瘤科、肝膽科等相關領域專家的首選[26]。但TACE療效易受供血動脈來源、腫瘤位置等因素的影響，尤其是發生在特定部位的中晚期肝癌。此外，單用TACE治療可能促進腫瘤血運重建，兩者均增加晚期復發風險[27]。近年來，分子靶向治療逐步成為腫瘤研究的熱點，靶向藥物具有抗腫瘤范圍廣、對全身損傷較低、靶向性高等優點，它可以彌補TACE的不足，為中晚期肝癌患者提供了更多的治療選擇。索拉非尼則是首個獲批用于中晚期肝癌的口服酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制細胞內信號通路和細胞外受體來阻止腫瘤生長[28]，但由于它具有低反應率、高毒性等缺點，因而出現了新的分子靶向藥物[29-30]，侖伐替尼是其中之一，它作為一種新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，在歐洲國家、美國、日本和中國被批準用于治療不可切除肝癌[31]。一項開放性、多中心隨機的3期非劣效性試驗[32]表明，在未經治療的晚期肝癌中，侖伐替尼的總生存率不遜于索拉非尼。近期，研究人員開發出一種新技術，名為載藥栓塞微球-TACE，該技術通過導管將載有化學藥物的栓塞微球直接送入肝動脈，這樣能夠實現局部高濃度和長期的藥物釋放，從而最大限度地殺死腫瘤細胞，并降低化學藥物對全身的影響，同時這項技術也提高了治療的安全性和有效性[33]。有研究[34-36]表明，相較于傳統TACE，載藥栓塞微球-TACE能帶來更好的治療反應和生存率，然而它也可能引發較嚴重的并發癥。但一篇meta分析[37]結果顯示，載藥栓塞微球-TACE 治療對總生存期的影響并不明顯。目前，針對載藥栓塞微球-TACE與傳統TACE的比較仍存在爭議，需要更多研究人員進行探究。在本meta分析中，為避免偏倚，未進行組內比較。
本meta分析結果表明，TACE與侖伐替尼的聯合治療提高了中晚期肝癌患者的ORR和DCR（P＜0.01），同時延長了其OS，能有效降低AFP水平，但是兩者聯合也會增加并發癥發生率。因此不良事件的管理在TACE聯合侖伐替尼治療中起著核心作用，可提前有針對性地采取相應措施進行預防，在針對TACE可能引起的并發癥方面，上海中山醫院顏志平教授團隊提出精細化TACE的概念[38]。針對不同等級（腫瘤組織、門靜脈分支、動脈血管袢和腫瘤供血動脈）輔以較大尺寸的顆粒栓塞近端腫瘤供血動脈，并以不同口徑對腫瘤供血動脈進行多層次的全面栓塞[39]。有相關研究[40]證實，采用乳化技術（W/O乳劑）動脈內注射利多卡因對緩解TACE引起的術中和術后疼痛有效；同時Ogasawara等[41]揭示，術中注射地塞米松可以有效地防止肝癌患者TACE引起的大多數不良反應，如發熱、厭食和惡心或嘔吐。在針對侖伐替尼可能引起的并發癥方面，可減少劑量或中斷劑量作為應對侖伐替尼不良事件產生的措施，但是會降低侖伐替尼的療效，并可能導致腫瘤的重新生長。一項研究[42]表明，若采取連續5 d給藥、2 d停藥的預定方案，能有助于恢復治療反應和對不良反應的耐受性。據Hironao等[43]報道，因服用侖伐替尼引起的疲勞可能與肉堿不足有關，因此，補充肉堿可能有效地改善接受侖伐替尼患者的疲勞。
總之，從本meta分析結果看，TACE+侖伐替尼聯合治療在改善ORR、DCR和延長OS方面優于TACE，需要注意對于相關不良事件的管理。本次研究局限性：侖伐替尼用藥方法多樣，各研究中聯合用藥方式不統一；納入文獻均為已發表文獻且均為國內患者，可能存在發表偏倚，故在未來的研究中需要更多大樣本、高質量RCT進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王保江負責文獻檢索、數據分析、文章撰寫、文章投稿等工作；叢鵬負責文章設計、指導、修改與整理。
