引用本文： 吳紫瑤, 馬繼春, 李興亮, 潘志昂, 朱次巴, 達明緒. 幽門螺桿菌相關細胞凋亡在胃癌發生中的作用機制研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(1): 98-102. doi: 10.7507/1007-9424.202309015 復制
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胃癌在全球范圍內癌癥診斷中排名第5位[1]，胃癌患者5年凈生存率（經年齡標準化后）僅為20%～40%[2]。對胃癌的發病機制研究有助于早期診斷及個體化治療。胃黏膜由柱狀上皮、固有層和黏膜肌層組成，胃黏膜的幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染會導致慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、黏膜相關樣組織淋巴瘤等疾病的發生，是慢性感染、炎癥和腫瘤形成的基礎，它引發的炎癥會刺激細胞因子、趨化因子、生長因子等多種炎癥介質的釋放，進而激活效應細胞，最終導致胃癌發生[3]。腫瘤細胞的特征是不受控制的細胞增殖和細胞凋亡的逃逸，而細胞凋亡是保護機體免受腫瘤侵害的關鍵作用之一[4]，它參與胚胎發育、器官維護、衰老損傷、免疫反應等機體生理病理過程。細胞凋亡有別于細胞死亡，是一種以非炎癥形式且受嚴格控制的程序性細胞死亡模式，形態學可觀察到凋亡細胞表現出典型的細胞質收縮、質膜出芽、細胞外側磷脂酰絲氨酸暴露、染色質濃縮和DNA斷裂，在整個過程中質膜是完整的，磷脂酰絲氨酸在細胞膜外層允許被巨噬細胞早期識別并吞噬死亡的細胞，但不釋放促炎細胞成分[5]。細胞凋亡本身是一個由內在和外在信號激活的能量依賴過程，分為內源性及外源性凋亡兩種途徑。內源性凋亡途徑，是正常生物體發育過程中細胞被清除的主要機制，主要由線粒體信號通路（Bcl-2家族成員為主）調控，功能上分為抗凋亡和促凋亡作用，可由細胞氧化應激、DNA損傷、細胞黏附功能障礙、抑制細胞程序性死亡受體等機制介導，是生物體正常發育過程中細胞被清除的主要機制之一[6]；外源性凋亡途徑（死亡受體通路）由Fas、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）和TNF相關凋亡誘導配體激活后分別與Fas配體受體、TNF受體和TNF相關凋亡誘導配體及其受體結合調控[7-8]。內源性及外源性凋亡這兩種途徑均以級聯式激活半胱氨酸蛋白酶（屬半胱氨酸蛋白酶超家族在細胞凋亡中起核心作用的成員），最終導致多種細胞蛋白被切割進而發生程序性細胞死亡[9]。與H . pylori相關的細胞凋亡賦予胃黏膜微環境獨特的生物學特征，其結果參與胃癌進展。筆者現就H . pylori相關細胞凋亡與胃癌微環境的相互作用關系和“打擊-逃逸”理論在胃癌細胞凋亡中的研究進展進行綜述，旨在通過對與H . pylori相關的細胞凋亡在胃癌中作用機制的了解，進一步探索胃癌危險因素，為胃癌的防治提供新思路。
1 與H. pylori相關的細胞凋亡與胃癌微環境
胃癌微環境由上皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等多種細胞成分構成，不同細胞分泌的不同物質發揮不同的生理功能[10]。胃黏膜通過募集免疫細胞并釋放相應的細胞因子，通過先天性和適應性免疫發揮免疫功能。H. pylori、EB病毒，抑或其他病原微生物引起的感染或非感染性胃部疾病都與胃癌微環境密不可分。胃黏膜的健康狀態取決于上皮細胞的更新修復，由細胞增殖和凋亡的平衡維持，H.pylori感染打破了這種平衡，基質細胞和上皮細胞之間的相互作用受到基質細胞產生因子的影響，造成凋亡脆性，進而引發胃癌病變。
1.1 H. pylori和上皮細胞與胃癌發病機制
胃上皮細胞是抵抗H. pylori感染的第一道防御屏障。H. pylori感染可以在體外誘導胃上皮細胞凋亡，且隨著感染時間延長H. pylori感染易致上皮細胞惡性轉化[11]。Zuo等[12]研究發現，H. pylori感染通過激活Wnt/β-catenin信號通路上調胃黏膜上皮細胞中水通道蛋白5和無剛毛鱗甲復合體同源物樣1的表達，促進胃黏膜上皮細胞的凋亡或炎癥，從而促進胃癌發生。細胞中的活性氧作為重要的信號分子參與多個細胞信號途徑的調控，影響細胞的增殖、凋亡和代謝，而定植于胃黏膜的H. pylori等微生物病原體會啟動胃黏膜細胞中活性氧的產生，過量的活性氧會損害蛋白質和其他生物分子，最終導致細胞凋亡，這也正是癌癥化學藥物治療的機制之一，化學藥物治療或H. pylori感染后活性氧的累積與STAM結合蛋白樣1（它在調節細胞存活中起作用，在人類癌癥中表現出過表達）蛋白表達量呈正相關性，H. pylori感染通過激活經典和替代核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路間接參與促凋亡和抗凋亡基因在胃癌中的調節[13]。細胞毒素相關基因A（cytotoxin-associated gene A，CagA）作為一種支架蛋白參與排列組合細胞信號通路，它允許H.pylori參與重塑蛋白質降解機制[14]。抑制參與誘導凋亡的生長素反應因子可減少H.pylori相關細胞的凋亡，Palrasu等[15]發現，H.pylori感染的小鼠在敲除生長素反應因子基因后會發生胃的癌變，還發現H.pylori以菌株特異性的方式調節E3泛素連接酶，CagA以劑量依賴的方式調節促凋亡蛋白SIVA1，提示H.pylori利用泛素-蛋白酶體系統以CagA依賴性方式干預宿主抑癌基因的表達，有助于更好地了解H.pylori驅動的胃組織損傷及胃癌發病機制。Yao等[16]發現FAM60A在胃癌的發生發展中起重要作用，H. pylori通過上調FAM60A基因促進胃癌上皮細胞增殖并抑制其凋亡，而且還發現H. pylori感染可通過靶向磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路間接上調FAM60A基因的表達而促進細胞增殖，進而誘導胃癌發生，FAM60A或可作為胃癌致癌物的證據之一。
隨著對NF-κB通路的深入研究，近年研究者們發現了與H. pylori相關的細胞凋亡在胃癌臨床治療中的意義。Dang等[17]發現，人體抑癌基因p53上調的細胞凋亡調節因子（p53 up-regulated modulator of apoptosis，PUMA）通過Toll樣受體2/NF-κb促進H. pylori誘導的慢性胃炎和胃黏膜上皮細胞的凋亡，使用PUMA抑制劑可減少胃黏膜上皮細胞的凋亡并預防慢性胃炎的發生，或可用于臨床治療。Maubach等[18]證實，在H. pylori感染下，TNF受體相關因子（TNF receptor-associated factor，TRAF）相互作用的具有叉形頭相關結構域蛋白（TRAF-interacting protein with forkhead-associated domain，TIFA）2的相互作用使細胞凋亡抑制蛋白1（cellular inhibitor of apoptosis protein-1 ，cIAP1）從TRAF2中發生短暫位移，促使cIAP1的蛋白酶體降解，進而促進NF- κB替代途徑的激活。Lim等[19]證實人鋅指蛋白20與TIFA的TRAF作用，干擾TIFA與NF-κB誘導激酶調節復合體的關聯，鋅指蛋白20抑制經典和替代途徑的NF-κB調節的抗凋亡基因，從而促進凋亡細胞死亡，揭示H. pylori感染的正向作用方面，從而拓寬胃癌機制研究的視角。Park等[20]研究發現，在H. pylori感染下，氧化應激通過泛素-蛋白酶體系誘導重組人Ku70/80蛋白降解，誘導細胞凋亡；α-硫辛酸通過降低胃癌細胞中活性氧水平和抑制Ku70/80的降解，抑制H. pylori感染的細胞凋亡，補充α-硫辛酸或食用富含α-硫辛酸的食物可通過預防Ku蛋白的丟失和抑制細胞凋亡進而預防H. pylori誘導的胃癌發生。同樣地，對臨床治療有較大意義的研究還有Zhao等[21]的研究，1α,25-二羥維生素D3（1α,25-dihydroxyvitamin D3，1,25-D3）促進H. pylori感染的胃黏膜上皮細胞的增殖并降低乳酸脫氫酶的釋放，它通過調節Bcl-2家族表達抑制半胱氨酸蛋白酶活性和胃黏膜上皮細胞的凋亡；除此之外，1,25-D3在H. pylori感染的胃黏膜上皮細胞中促進c-Raf Raf/MEK/ERK通路磷酸化，MEK抑制劑阻斷該通路磷酸化后1,25-D3的抗凋亡作用消失，提示它可能用于臨床難治性H.pylori感染的治療。Zhang等[22]對臨床難治性H.pylori感染也進行了研究，在H. pylori感染下，含趨化素樣因子樣Marvel跨膜結構域蛋白3通過NF-κB必須調節蛋白減少凋亡并促進白細胞介素（interleukin，IL）-8的表達，提示它在宿主-病原體之間的關鍵作用，它或許與NF-κB必須調節蛋白的分子調控有關，可能有助于對難治性H.pylori感染的治療。
以上研究結果提示，胃黏膜上皮細胞形成一道緊密的屏障，通過保持極性、黏附性、增殖和運動來保護胃免受微生物病原體的有害影響，H.pylori會在胃黏膜終生定植，調節胃干細胞的生物活性、導致慢性炎癥、引發胃微環境的改變，最終導致胃上皮細胞的生長和分化失調，從而促進化生，增加胃癌患病風險。
1.2 H. pylori和成纖維細胞與胃癌發病機制
胃黏膜中的固有層由間質成纖維細胞組成，它不同于腺體正下方黏膜肌層的肌成纖維細胞，H. pylori可深入腺體并與干細胞小室相互作用而引發細胞增生和炎癥；此外，H. pylori可通過誘導DNA雙鏈斷裂和將修復機制轉向易出錯的非同源末端連接來破壞宿主基因組的穩定性[23]。H. pylori、正常成纖維細胞和癌相關成纖維細胞相互作用能誘導炎癥細胞因子釋放，促進正常成纖維細胞向癌相關成纖維細胞轉變，H. pylori誘導的炎癥微環境對胃癌成纖維細胞激活至關重要，通過產生包括絲氨酸蛋白酶抑制劑E1、IL-6、IL-8等細胞因子驅動正常成纖維細胞向癌相關成纖維細胞轉變[24]。Gonciarz等[25]通過體內研究發現，H. pylori會誘導炎癥細胞浸潤胃黏膜并伴隨氧化應激及細胞凋亡；此外，在H. pylori相關抗原（甘氨酸提取物、CagA、脂多糖）作用下，胃原代上皮細胞和成纖維細胞發生凋亡數量增加并增加氧化應激反應，細胞遷移和增殖的上調促進了細胞再生，其中脂多糖表現出最強促凋亡活性，可防止炎癥及腫瘤發生[23, 26]。基于這些研究結果提示，H. pylori誘導的間質成纖維細胞凋亡可減少轉化為癌相關成纖維細胞的間質成纖維細胞的數量，從而降低胃癌的患病風險。
1.3 H. pylori和免疫細胞與胃癌發病機制
單核細胞隨著血液遷移至靶組織后分化成組織中駐留的巨噬細胞和樹突狀細胞，在吞噬凋亡細胞中起關鍵作用。Zhang等[27]證實，H. pylori干擾外周血單核細胞、人單核細胞白血病細胞和人組織細胞淋巴瘤細胞，使之發生早期凋亡，這一過程由Bcl-2家族分子（Bad）及JNK、Akt通路參與，構成多位點攻擊。對H. pylori誘導的單核細胞凋亡機制尚不清楚，目前研究尚未深入，或可與白細胞相關免疫球蛋白樣受體1在H. pylori逃避宿主免疫反應的潛在分子機制相關[28]。
巨噬細胞是腫瘤微環境中最豐富的免疫細胞，參與誘導炎癥和癌癥[29]，巨噬細胞在宿主對H. pylori衍生因子的反應以及傳導來自上皮細胞的信號中起著至關重要的作用。Tavares等[30]證明，巨噬細胞構成了對抗H. pylori感染的強大防線，疾病的最終結果高度依賴于H. pylori調節活化巨噬細胞效應功能的能力，H. pylori分泌蛋白HP1286是調節巨噬細胞反應的因子，HP1286同源物在不同H. pylori菌株間的表達和釋放中存在差異，重組純化的HP1286（rHP1286）具有與單核源巨噬細胞和巨噬細胞系結合的能力，暴露于rHP1286下的巨噬細胞以劑量和時間依賴性方式凋亡，鑒于此，該研究提出，H. pylori分泌蛋白HP1286可能有助于H. pylori從活化的巨噬細胞中逃逸并在胃中持續存在。在H. pylori持續感染期間，巨噬細胞的數量逐漸下降，這通過誘導細胞凋亡而發生[31]，這種下降將使H. pylori免受巨噬細胞的影響，因此，HP1286憑借其誘導巨噬細胞凋亡的能力，可能在細菌的持久性中發揮重要作用，進而影響胃癌的發生。
T細胞介導抗腫瘤免疫反應，是免疫檢查點抑制劑治療的關鍵靶點，但它也可促進免疫耐受[32]。靶向程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）或PD-1配體1（PD-1 ligand 1，PD-L1）可干預T細胞耗竭并恢復針對癌細胞的免疫反應[33]。Chiu等[34]發現，PD-1在胃癌患者效應期CD3＋ T細胞中表達上調，尤其是在腫瘤浸潤的淋巴細胞中；此外，胃腺癌患者外周血中CD3＋ T細胞中PD-1的表達水平高于胃炎或無癥狀對照患者，且PD-1高表達會促進胃癌上皮細胞接觸的CD3＋ T細胞發生凋亡。為了研究PD-L1對H. pylori感染的保護機制，Holokai等[35]建立了一種H. pylori干預、PD-1抑制劑處理的患者源性類器官/自體免疫細胞共培養系統，在H. pylori感染48 h后，與未感染的對照組相比，依賴CagA顯著增加了該共培養系統中PD-L1的表達，H. pylori感染誘導類器官的凋亡，當加入PD-1抑制劑時這一現象更加明顯，提示H. pylori感染的胃上皮細胞保護它們免受T細胞誘導的凋亡，靶向PD-1/PD-L1通路為胃癌治療帶來了希望。
2 “打擊-逃逸”理論在胃癌細胞凋亡中的研究進展
惡性腫瘤的病因研究是一個龐大且復雜的體系，部分由病毒感染引起，但并不是病毒感染的所有機體都會最終發展成為惡性腫瘤，其中“打擊-逃逸”理論很好地解釋了這一現象。病毒促進宿主細胞突變積累與基因組不穩定性，直到它成為腫瘤維持的必要條件時[36]。逃避細胞凋亡并維持著看似“健康”狀態是一個值得探索的現象。
H.pylori引起的慢性持續性感染，特別是由CagA優勢基因型菌株引發的感染在胃癌發生中起著關鍵作用。Imai等[37]通過使用一種觸發系統誘發胃癌上皮細胞中H. pylori的毒素抗體分型CagA表達，這些改變構成了BRCAness（BRCA表型）特異性基因組突變特征（一種模仿BRCA1或BRCA2丟失的同源重組修復中的缺陷），同時CagA與蛋白酶激活受體-1相互作用激活了Hippo信號通路，用特異性Hippo信號通路抑制劑干預CagA遞送的胃上皮細胞可顯著增強細胞核Yes相關蛋白/p73（p53家族蛋白成員之一）復合物的形成并誘導大量細胞凋亡，使得具有DNA損傷的細胞通過易出錯機制逃脫了細胞凋亡并修復了DNA損傷；此外還發現在功能性p53存在時，表達CagA細胞的增殖會被p21所抑制，然而在功能性p53缺失時近50%的胃癌病例中表達CagA的細胞顯示出BRCAness增殖狀態。由于細胞p53的丟失通常因衰老相關的體細胞TP53突變而發生，它解釋了年老個體在H. pylori感染下較年輕個體更易演變為胃癌的現象，而年輕個體則大多表現為輕度病變[38-39]。此外，癌細胞很大程度上依賴于Bcl-2家族的促生存蛋白來逃避細胞凋亡。有研究[40]發現，Bcl-2蛋白處于嚴格的代謝控制之下，使用代謝抑制劑單藥治療的療效受到代謝適應性變化的影響。
逃避細胞凋亡是癌的重要特征，當凋亡逃避與生存平衡被打破時癌癥就會發生。腫瘤代謝靶向治療是一項新興治療策略，目前已開發BH3域模擬物靶向癌細胞的啟動狀態，結合代謝抑制劑和BH3模擬物的共同靶點，可用于實現藥物協同作用，因此，同時改變新陳代謝和逃避細胞凋亡是有效靶向各種癌癥具有希望的策略。
3 總結與展望
H. pylori感染賦予胃黏膜微環境獨特的生物學特性，使它在細胞增殖、分化和凋亡中發揮起重要作用，細胞凋亡“雙刃劍”是驅動胃癌發展和減弱免疫控制的核心。近年來，在了解H. pylori感染與胃癌發生和發展機制方面取得了重大進展，細胞凋亡和信號通路的一些調節因子在調節和控制細胞凋亡之外發揮著干預免疫反應、維持細胞內環境穩態、逃避免疫監視等諸多功能。對胃癌進展的分子機制探索手段隨著三維腫瘤實時成像、腫瘤類器官技術、人體器官芯片技術等的不斷更新變得愈發明朗，對胃癌相關分子與凋亡機制研究也逐漸向臨床轉化運用，如針對H. pylori相關胃癌凋亡通路的靶向藥物、監管胃癌的“打擊-逃逸”理論的深層次機制研究已成為熱點問題。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：吳紫瑤負責查閱文獻、起草和撰寫文章；馬繼春和李興亮負責修訂文章結構及文章重要論點；潘志昂和朱次巴負責修訂論文格式；達明緒給予指導性意見并對最終文稿的內容進行審閱。
胃癌在全球范圍內癌癥診斷中排名第5位[1]，胃癌患者5年凈生存率（經年齡標準化后）僅為20%～40%[2]。對胃癌的發病機制研究有助于早期診斷及個體化治療。胃黏膜由柱狀上皮、固有層和黏膜肌層組成，胃黏膜的幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染會導致慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、黏膜相關樣組織淋巴瘤等疾病的發生，是慢性感染、炎癥和腫瘤形成的基礎，它引發的炎癥會刺激細胞因子、趨化因子、生長因子等多種炎癥介質的釋放，進而激活效應細胞，最終導致胃癌發生[3]。腫瘤細胞的特征是不受控制的細胞增殖和細胞凋亡的逃逸，而細胞凋亡是保護機體免受腫瘤侵害的關鍵作用之一[4]，它參與胚胎發育、器官維護、衰老損傷、免疫反應等機體生理病理過程。細胞凋亡有別于細胞死亡，是一種以非炎癥形式且受嚴格控制的程序性細胞死亡模式，形態學可觀察到凋亡細胞表現出典型的細胞質收縮、質膜出芽、細胞外側磷脂酰絲氨酸暴露、染色質濃縮和DNA斷裂，在整個過程中質膜是完整的，磷脂酰絲氨酸在細胞膜外層允許被巨噬細胞早期識別并吞噬死亡的細胞，但不釋放促炎細胞成分[5]。細胞凋亡本身是一個由內在和外在信號激活的能量依賴過程，分為內源性及外源性凋亡兩種途徑。內源性凋亡途徑，是正常生物體發育過程中細胞被清除的主要機制，主要由線粒體信號通路（Bcl-2家族成員為主）調控，功能上分為抗凋亡和促凋亡作用，可由細胞氧化應激、DNA損傷、細胞黏附功能障礙、抑制細胞程序性死亡受體等機制介導，是生物體正常發育過程中細胞被清除的主要機制之一[6]；外源性凋亡途徑（死亡受體通路）由Fas、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）和TNF相關凋亡誘導配體激活后分別與Fas配體受體、TNF受體和TNF相關凋亡誘導配體及其受體結合調控[7-8]。內源性及外源性凋亡這兩種途徑均以級聯式激活半胱氨酸蛋白酶（屬半胱氨酸蛋白酶超家族在細胞凋亡中起核心作用的成員），最終導致多種細胞蛋白被切割進而發生程序性細胞死亡[9]。與H . pylori相關的細胞凋亡賦予胃黏膜微環境獨特的生物學特征，其結果參與胃癌進展。筆者現就H . pylori相關細胞凋亡與胃癌微環境的相互作用關系和“打擊-逃逸”理論在胃癌細胞凋亡中的研究進展進行綜述，旨在通過對與H . pylori相關的細胞凋亡在胃癌中作用機制的了解，進一步探索胃癌危險因素，為胃癌的防治提供新思路。
1 與H. pylori相關的細胞凋亡與胃癌微環境
胃癌微環境由上皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等多種細胞成分構成，不同細胞分泌的不同物質發揮不同的生理功能[10]。胃黏膜通過募集免疫細胞并釋放相應的細胞因子，通過先天性和適應性免疫發揮免疫功能。H. pylori、EB病毒，抑或其他病原微生物引起的感染或非感染性胃部疾病都與胃癌微環境密不可分。胃黏膜的健康狀態取決于上皮細胞的更新修復，由細胞增殖和凋亡的平衡維持，H.pylori感染打破了這種平衡，基質細胞和上皮細胞之間的相互作用受到基質細胞產生因子的影響，造成凋亡脆性，進而引發胃癌病變。
1.1 H. pylori和上皮細胞與胃癌發病機制
胃上皮細胞是抵抗H. pylori感染的第一道防御屏障。H. pylori感染可以在體外誘導胃上皮細胞凋亡，且隨著感染時間延長H. pylori感染易致上皮細胞惡性轉化[11]。Zuo等[12]研究發現，H. pylori感染通過激活Wnt/β-catenin信號通路上調胃黏膜上皮細胞中水通道蛋白5和無剛毛鱗甲復合體同源物樣1的表達，促進胃黏膜上皮細胞的凋亡或炎癥，從而促進胃癌發生。細胞中的活性氧作為重要的信號分子參與多個細胞信號途徑的調控，影響細胞的增殖、凋亡和代謝，而定植于胃黏膜的H. pylori等微生物病原體會啟動胃黏膜細胞中活性氧的產生，過量的活性氧會損害蛋白質和其他生物分子，最終導致細胞凋亡，這也正是癌癥化學藥物治療的機制之一，化學藥物治療或H. pylori感染后活性氧的累積與STAM結合蛋白樣1（它在調節細胞存活中起作用，在人類癌癥中表現出過表達）蛋白表達量呈正相關性，H. pylori感染通過激活經典和替代核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路間接參與促凋亡和抗凋亡基因在胃癌中的調節[13]。細胞毒素相關基因A（cytotoxin-associated gene A，CagA）作為一種支架蛋白參與排列組合細胞信號通路，它允許H.pylori參與重塑蛋白質降解機制[14]。抑制參與誘導凋亡的生長素反應因子可減少H.pylori相關細胞的凋亡，Palrasu等[15]發現，H.pylori感染的小鼠在敲除生長素反應因子基因后會發生胃的癌變，還發現H.pylori以菌株特異性的方式調節E3泛素連接酶，CagA以劑量依賴的方式調節促凋亡蛋白SIVA1，提示H.pylori利用泛素-蛋白酶體系統以CagA依賴性方式干預宿主抑癌基因的表達，有助于更好地了解H.pylori驅動的胃組織損傷及胃癌發病機制。Yao等[16]發現FAM60A在胃癌的發生發展中起重要作用，H. pylori通過上調FAM60A基因促進胃癌上皮細胞增殖并抑制其凋亡，而且還發現H. pylori感染可通過靶向磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路間接上調FAM60A基因的表達而促進細胞增殖，進而誘導胃癌發生，FAM60A或可作為胃癌致癌物的證據之一。
隨著對NF-κB通路的深入研究，近年研究者們發現了與H. pylori相關的細胞凋亡在胃癌臨床治療中的意義。Dang等[17]發現，人體抑癌基因p53上調的細胞凋亡調節因子（p53 up-regulated modulator of apoptosis，PUMA）通過Toll樣受體2/NF-κb促進H. pylori誘導的慢性胃炎和胃黏膜上皮細胞的凋亡，使用PUMA抑制劑可減少胃黏膜上皮細胞的凋亡并預防慢性胃炎的發生，或可用于臨床治療。Maubach等[18]證實，在H. pylori感染下，TNF受體相關因子（TNF receptor-associated factor，TRAF）相互作用的具有叉形頭相關結構域蛋白（TRAF-interacting protein with forkhead-associated domain，TIFA）2的相互作用使細胞凋亡抑制蛋白1（cellular inhibitor of apoptosis protein-1 ，cIAP1）從TRAF2中發生短暫位移，促使cIAP1的蛋白酶體降解，進而促進NF- κB替代途徑的激活。Lim等[19]證實人鋅指蛋白20與TIFA的TRAF作用，干擾TIFA與NF-κB誘導激酶調節復合體的關聯，鋅指蛋白20抑制經典和替代途徑的NF-κB調節的抗凋亡基因，從而促進凋亡細胞死亡，揭示H. pylori感染的正向作用方面，從而拓寬胃癌機制研究的視角。Park等[20]研究發現，在H. pylori感染下，氧化應激通過泛素-蛋白酶體系誘導重組人Ku70/80蛋白降解，誘導細胞凋亡；α-硫辛酸通過降低胃癌細胞中活性氧水平和抑制Ku70/80的降解，抑制H. pylori感染的細胞凋亡，補充α-硫辛酸或食用富含α-硫辛酸的食物可通過預防Ku蛋白的丟失和抑制細胞凋亡進而預防H. pylori誘導的胃癌發生。同樣地，對臨床治療有較大意義的研究還有Zhao等[21]的研究，1α,25-二羥維生素D3（1α,25-dihydroxyvitamin D3，1,25-D3）促進H. pylori感染的胃黏膜上皮細胞的增殖并降低乳酸脫氫酶的釋放，它通過調節Bcl-2家族表達抑制半胱氨酸蛋白酶活性和胃黏膜上皮細胞的凋亡；除此之外，1,25-D3在H. pylori感染的胃黏膜上皮細胞中促進c-Raf Raf/MEK/ERK通路磷酸化，MEK抑制劑阻斷該通路磷酸化后1,25-D3的抗凋亡作用消失，提示它可能用于臨床難治性H.pylori感染的治療。Zhang等[22]對臨床難治性H.pylori感染也進行了研究，在H. pylori感染下，含趨化素樣因子樣Marvel跨膜結構域蛋白3通過NF-κB必須調節蛋白減少凋亡并促進白細胞介素（interleukin，IL）-8的表達，提示它在宿主-病原體之間的關鍵作用，它或許與NF-κB必須調節蛋白的分子調控有關，可能有助于對難治性H.pylori感染的治療。
以上研究結果提示，胃黏膜上皮細胞形成一道緊密的屏障，通過保持極性、黏附性、增殖和運動來保護胃免受微生物病原體的有害影響，H.pylori會在胃黏膜終生定植，調節胃干細胞的生物活性、導致慢性炎癥、引發胃微環境的改變，最終導致胃上皮細胞的生長和分化失調，從而促進化生，增加胃癌患病風險。
1.2 H. pylori和成纖維細胞與胃癌發病機制
胃黏膜中的固有層由間質成纖維細胞組成，它不同于腺體正下方黏膜肌層的肌成纖維細胞，H. pylori可深入腺體并與干細胞小室相互作用而引發細胞增生和炎癥；此外，H. pylori可通過誘導DNA雙鏈斷裂和將修復機制轉向易出錯的非同源末端連接來破壞宿主基因組的穩定性[23]。H. pylori、正常成纖維細胞和癌相關成纖維細胞相互作用能誘導炎癥細胞因子釋放，促進正常成纖維細胞向癌相關成纖維細胞轉變，H. pylori誘導的炎癥微環境對胃癌成纖維細胞激活至關重要，通過產生包括絲氨酸蛋白酶抑制劑E1、IL-6、IL-8等細胞因子驅動正常成纖維細胞向癌相關成纖維細胞轉變[24]。Gonciarz等[25]通過體內研究發現，H. pylori會誘導炎癥細胞浸潤胃黏膜并伴隨氧化應激及細胞凋亡；此外，在H. pylori相關抗原（甘氨酸提取物、CagA、脂多糖）作用下，胃原代上皮細胞和成纖維細胞發生凋亡數量增加并增加氧化應激反應，細胞遷移和增殖的上調促進了細胞再生，其中脂多糖表現出最強促凋亡活性，可防止炎癥及腫瘤發生[23, 26]。基于這些研究結果提示，H. pylori誘導的間質成纖維細胞凋亡可減少轉化為癌相關成纖維細胞的間質成纖維細胞的數量，從而降低胃癌的患病風險。
1.3 H. pylori和免疫細胞與胃癌發病機制
單核細胞隨著血液遷移至靶組織后分化成組織中駐留的巨噬細胞和樹突狀細胞，在吞噬凋亡細胞中起關鍵作用。Zhang等[27]證實，H. pylori干擾外周血單核細胞、人單核細胞白血病細胞和人組織細胞淋巴瘤細胞，使之發生早期凋亡，這一過程由Bcl-2家族分子（Bad）及JNK、Akt通路參與，構成多位點攻擊。對H. pylori誘導的單核細胞凋亡機制尚不清楚，目前研究尚未深入，或可與白細胞相關免疫球蛋白樣受體1在H. pylori逃避宿主免疫反應的潛在分子機制相關[28]。
巨噬細胞是腫瘤微環境中最豐富的免疫細胞，參與誘導炎癥和癌癥[29]，巨噬細胞在宿主對H. pylori衍生因子的反應以及傳導來自上皮細胞的信號中起著至關重要的作用。Tavares等[30]證明，巨噬細胞構成了對抗H. pylori感染的強大防線，疾病的最終結果高度依賴于H. pylori調節活化巨噬細胞效應功能的能力，H. pylori分泌蛋白HP1286是調節巨噬細胞反應的因子，HP1286同源物在不同H. pylori菌株間的表達和釋放中存在差異，重組純化的HP1286（rHP1286）具有與單核源巨噬細胞和巨噬細胞系結合的能力，暴露于rHP1286下的巨噬細胞以劑量和時間依賴性方式凋亡，鑒于此，該研究提出，H. pylori分泌蛋白HP1286可能有助于H. pylori從活化的巨噬細胞中逃逸并在胃中持續存在。在H. pylori持續感染期間，巨噬細胞的數量逐漸下降，這通過誘導細胞凋亡而發生[31]，這種下降將使H. pylori免受巨噬細胞的影響，因此，HP1286憑借其誘導巨噬細胞凋亡的能力，可能在細菌的持久性中發揮重要作用，進而影響胃癌的發生。
T細胞介導抗腫瘤免疫反應，是免疫檢查點抑制劑治療的關鍵靶點，但它也可促進免疫耐受[32]。靶向程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）或PD-1配體1（PD-1 ligand 1，PD-L1）可干預T細胞耗竭并恢復針對癌細胞的免疫反應[33]。Chiu等[34]發現，PD-1在胃癌患者效應期CD3＋ T細胞中表達上調，尤其是在腫瘤浸潤的淋巴細胞中；此外，胃腺癌患者外周血中CD3＋ T細胞中PD-1的表達水平高于胃炎或無癥狀對照患者，且PD-1高表達會促進胃癌上皮細胞接觸的CD3＋ T細胞發生凋亡。為了研究PD-L1對H. pylori感染的保護機制，Holokai等[35]建立了一種H. pylori干預、PD-1抑制劑處理的患者源性類器官/自體免疫細胞共培養系統，在H. pylori感染48 h后，與未感染的對照組相比，依賴CagA顯著增加了該共培養系統中PD-L1的表達，H. pylori感染誘導類器官的凋亡，當加入PD-1抑制劑時這一現象更加明顯，提示H. pylori感染的胃上皮細胞保護它們免受T細胞誘導的凋亡，靶向PD-1/PD-L1通路為胃癌治療帶來了希望。
2 “打擊-逃逸”理論在胃癌細胞凋亡中的研究進展
惡性腫瘤的病因研究是一個龐大且復雜的體系，部分由病毒感染引起，但并不是病毒感染的所有機體都會最終發展成為惡性腫瘤，其中“打擊-逃逸”理論很好地解釋了這一現象。病毒促進宿主細胞突變積累與基因組不穩定性，直到它成為腫瘤維持的必要條件時[36]。逃避細胞凋亡并維持著看似“健康”狀態是一個值得探索的現象。
H.pylori引起的慢性持續性感染，特別是由CagA優勢基因型菌株引發的感染在胃癌發生中起著關鍵作用。Imai等[37]通過使用一種觸發系統誘發胃癌上皮細胞中H. pylori的毒素抗體分型CagA表達，這些改變構成了BRCAness（BRCA表型）特異性基因組突變特征（一種模仿BRCA1或BRCA2丟失的同源重組修復中的缺陷），同時CagA與蛋白酶激活受體-1相互作用激活了Hippo信號通路，用特異性Hippo信號通路抑制劑干預CagA遞送的胃上皮細胞可顯著增強細胞核Yes相關蛋白/p73（p53家族蛋白成員之一）復合物的形成并誘導大量細胞凋亡，使得具有DNA損傷的細胞通過易出錯機制逃脫了細胞凋亡并修復了DNA損傷；此外還發現在功能性p53存在時，表達CagA細胞的增殖會被p21所抑制，然而在功能性p53缺失時近50%的胃癌病例中表達CagA的細胞顯示出BRCAness增殖狀態。由于細胞p53的丟失通常因衰老相關的體細胞TP53突變而發生，它解釋了年老個體在H. pylori感染下較年輕個體更易演變為胃癌的現象，而年輕個體則大多表現為輕度病變[38-39]。此外，癌細胞很大程度上依賴于Bcl-2家族的促生存蛋白來逃避細胞凋亡。有研究[40]發現，Bcl-2蛋白處于嚴格的代謝控制之下，使用代謝抑制劑單藥治療的療效受到代謝適應性變化的影響。
逃避細胞凋亡是癌的重要特征，當凋亡逃避與生存平衡被打破時癌癥就會發生。腫瘤代謝靶向治療是一項新興治療策略，目前已開發BH3域模擬物靶向癌細胞的啟動狀態，結合代謝抑制劑和BH3模擬物的共同靶點，可用于實現藥物協同作用，因此，同時改變新陳代謝和逃避細胞凋亡是有效靶向各種癌癥具有希望的策略。
3 總結與展望
H. pylori感染賦予胃黏膜微環境獨特的生物學特性，使它在細胞增殖、分化和凋亡中發揮起重要作用，細胞凋亡“雙刃劍”是驅動胃癌發展和減弱免疫控制的核心。近年來，在了解H. pylori感染與胃癌發生和發展機制方面取得了重大進展，細胞凋亡和信號通路的一些調節因子在調節和控制細胞凋亡之外發揮著干預免疫反應、維持細胞內環境穩態、逃避免疫監視等諸多功能。對胃癌進展的分子機制探索手段隨著三維腫瘤實時成像、腫瘤類器官技術、人體器官芯片技術等的不斷更新變得愈發明朗，對胃癌相關分子與凋亡機制研究也逐漸向臨床轉化運用，如針對H. pylori相關胃癌凋亡通路的靶向藥物、監管胃癌的“打擊-逃逸”理論的深層次機制研究已成為熱點問題。
重要聲明
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