引用本文： 邵佳, 梅林, 夏明林. 初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR的預測模型構建. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(4): 455-459. doi: 10.7507/1007-9424.202310011 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
有20%～30%的原發性乳腺癌患者陽性表達人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2），該類患者預后較其他類型乳腺癌更差，發生遠處轉移特別是腦轉移的風險更高[1]。新輔助治療已被證實能夠有效縮減原發灶腫瘤體積，使患者獲得保乳或根治切除機會，并能夠協助臨床醫師篩選出不敏感治療藥物[2]。已有研究[3]顯示，新輔助化療后的乳房腫物變小、變軟，特別是完全病理完全緩解（total pathological complete response，tpCR）患者的生存獲益更為顯著；其中新輔助抗HER2靶向藥物聯合化療聯合方案相較于傳統新輔助化療具有更高的病理學完全緩解（pathological complete response，pCR）率，但仍有30%～50%的患者無法達到pCR，且tpCR率往往更低[4-5]。目前對于初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療效果與哪些因素有關尚存爭議，特別是哪些人群更易實現tpCR證據較少。基于以上背景，本研究回顧性分析了初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR的影響因素，旨在為手術方案制定及預后評估提供更多參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入標準：① 經粗針穿刺活檢確診為浸潤性乳腺癌且腋窩淋巴結陽性；② 首次治療；③ HER2陽性；④ 接受新輔助化療聯合抗HER2治療；⑤ 年齡18～80歲；⑥ 于海軍安慶醫院（后文簡稱我院）完成手術治療及術后病理評估。排除標準：① 臨床分期Ⅳ期；② 新輔助治療＜4個周期；③ 雙側乳腺癌；④ 男性乳腺癌。最終回顧性納入2021年1月至2023年1月期間于我院接受新輔助治療的初治HER2陽性乳腺癌患者共95例，根據新輔助治療后是否達tpCR分為tpCR組（51例）和非tpCR組（44例）。tpCR判定標準為淋巴結清掃術后病理組織學證實無病灶組織轉移（ypN0）、乳房腫物中無殘余浸潤性癌組織[6]。本研究方案經我院倫理委員會批準（批文編號：20201025）。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
登錄醫院電子病歷系統收集患者的年齡、臨床分期、淋巴結最大徑、病理組織學分級、免疫組織化學檢查資料、新輔助治療情況等。
1.2.2 病理組織學檢查
采用美國癌癥聯合委員會（American Joint Committeeon Cancer，AJCC）乳腺癌分期系統（第8版）進行臨床分期、原發灶分期及區域淋巴結分期[7]。病理組織學分級評估參考HE染色的腺管形成程度、細胞核多形性及核分裂計數評分總和。激素受體陽性判定標準為雌激素受體/孕激素受體陽性細胞比例≥1%；HER2陽性判定標準為免疫組織化學HER2（3+），或HER2（2+）且熒光原位雜交技術（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢查陽性[8]；分子分型采用中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology， CSCO）乳腺癌診療指南2020版[9]；新輔助治療方案參考美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network）指南2020版推薦[10]。
1.3 統計學方法
采用SPSS 23.0軟件處理數據。計數資料以例表示，比較采用成組χ2檢驗法；多因素分析采用logistic回歸模型，描繪受試者工作特色曲線（receiver operator characteristic curve，ROC）評估模型的預測效能。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR影響因素的單因素分析
單因素分析結果顯示，不同孕激素受體表達、HER2表達、分子分型及新輔助靶向治療方案的tpCR率不同，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。
表1
初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR影響因素的單因素分析（例）
2.2 初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR影響因素的多因素分析
將年齡、臨床分期、淋巴結最大徑等所有單因素分析變量均納入logistic回歸模型進行多因素分析，結果顯示，雌激素受體表達、孕激素受體表達、 HER2 表達水平、Ki-67指數、分子分型及新輔助靶向治療方案均是初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR的影響因素（P<0.05），見表2。
表2
初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR影響因素的多因素分析
ROC曲線分析結果顯示，logistic回歸模型用于初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR的預測曲線下面積為0.881 ［95%CI（0.815，0.947）］，見補充材料 1。
3 討論
本研究納入95例初治HER2陽性乳腺癌患者，接受新輔助治療后達tpCR者51例，占比為53.7%，與臨床研究報道[11]數據相符；同時多因素分析結果表明，免疫組織化學HER2表達水平、雌激素受體表達、孕激素受體表達、分子分型及新輔助靶向治療方案是初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR的影響因素，并基于上述因素構建了具有良好預測效能的臨床病理模型。
研究[12]顯示，HER2+ 且激素受體+ 乳腺癌患者聯合內分泌治療可獲得更高的pCR率，但與未聯合內分泌治療組相比差異并無統計學意義。其他研究認為聯合內分泌治療可導致腫瘤細胞大部分處于G0期，導致化療藥物的腫瘤抑殺作用下降[13]；此外他莫昔芬等內分泌治療藥物亦可降低抗HER2靶向藥物的抗腫瘤作用[14]。故如何更為有效地提高HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療效果將是后續進一步的探索方向，目前已有聯合周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑的新輔助治療報道[15]。
在眾多分子標志物中，HER2的陽性表達已被廣泛認為與乳腺癌的不良預后和侵襲性表型密切相關。因此，針對HER2的靶向治療在乳腺癌治療中占有重要地位。已有研究[16]顯示，隨HER2表達水平增高乳腺癌患者更易從抗HER2靶向治療中獲益，這一優勢在曲妥珠單抗及帕妥珠單抗聯合治療中表現更為明顯。這主要得益于抗HER2藥物能夠特異性地阻斷HER2信號通路，從而抑制腫瘤細胞的增殖和生存。其中，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗作為兩種經典的抗HER2藥物，已經在臨床上取得了顯著的治療效果。曲妥珠單抗是一種針對HER2的單克隆抗體，通過與HER2受體結合，能夠抑制HER2信號通路的激活，進而抑制腫瘤細胞的生長和擴散。而帕妥珠單抗則是一種針對HER2的二聚體抑制劑，通過阻止HER2與其他HER家族成員的二聚化，抑制下游信號通路的激活。這兩種藥物的作用機制不同，但均針對HER2這一關鍵靶點，因此常常聯合使用以取得更好的治療效果[17-18]。本研究結果中，免疫組織化學HER2 3+ 患者新輔助治療后達tpCR的比例更高，進一步證實以上觀點，即經FISH檢查證實HER2陽性患者達tpCR率低于免疫組織化學HER2 3+者。盡管抗HER2靶向治療在HER2高表達的乳腺癌患者中取得了顯著的治療效果，但并非所有HER2陽性的患者都能從中獲益，這可能與腫瘤細胞的異質性、其他分子標志物的表達狀態、患者的整體健康狀況等多種因素有關。因此，在選擇治療方案時，醫生需要綜合考慮患者的具體情況，制定個體化的治療方案。
本研究還表明，曲妥珠單抗及帕妥珠單抗雙靶方案新輔助治療后tpCR率較單純曲妥珠單抗更高，與以往報道[18]結果相符。曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的抗HER2治療機制具有協同效應，兩者結合HER2胞外結構域區域不同，共同發揮HER2同源及異源二聚體化抑制效應，在阻斷HER2信號通路的同時發揮更強的抗體依賴細胞毒效應[19-20]。另外，曲妥珠單抗主要作用于HER2的胞外部分，阻止其與配體結合并激活下游信號通路，而帕妥珠單抗則通過與HER2的不同表位結合，抑制其與其他HER家族成員的異源二聚化，進一步阻斷信號傳導[21-22]。這種雙重的抑制策略有效克服了單藥治療可能產生的耐藥性，提高了治療敏感性。tpCR率作為新輔助治療的重要指標之一，反映了患者接受治療后腫瘤細胞的完全消退程度[23]。雙靶方案在提高tpCR率方面的優勢，意味著更多的患者可能從該治療方案中獲益，實現腫瘤的有效清除，從而提高生存率和生活質量。
本研究結果顯示HER2+/激素受體–患者tpCR率較HER2+/激素受體+ 高，HER2+/激素受體– 乳腺癌具有更為侵襲性的生物學行為，對化療藥物更為敏感。而HER2+/激素受體+乳腺癌則因激素受體的存在，對內分泌治療更為敏感。因此，在新輔助化療的背景下，HER2+/激素受體– 乳腺癌更容易達到tpCR。針對HER2+ 乳腺癌，抗HER2治療（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）是標準的治療策略[24-25]。相比之下，HER2+/激素受體+ 患者需要同時考慮抗HER2治療和內分泌治療，導致治療策略的復雜性和不確定性增加，從而影響tpCR率。
確定初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR的影響因素并構建預測模型能夠更為準確地指導臨床醫生早期識別新輔助治療效果不佳的高危人群，從而制定更強的圍手術期治療方案，最大限度改善遠期生存獲益。采用logistic回歸模型的自變量偏回歸系數構建模型已被廣泛用于臨床良惡性病變的鑒別診斷及預后評估中，并顯示出良好的準確性及穩定性。本研究基于logistic回歸分析方法構建的預測模型，用于預測初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后tpCR的曲線下面積為0.881 ［95%CI（0.815，0.947）］，顯示出良好的預測效能，同時上述指標在臨床均簡單易得，更適合在基層醫院推廣使用。
本研究的不足：屬于單中心回顧性研究，無法排除選擇偏倚，且樣本代表性存在局限性；此外研究對象采用的抗HER2靶向治療藥物均為曲妥珠單抗及帕妥珠單抗，缺少拉帕替尼或吡咯替尼數據，所得結論仍有待后續更大規模、更為全面的前瞻性多中心研究確證。
綜上所述，初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后是否可達tpCR與免疫組織化學HER2表達水平、分子分型及新輔助靶向治療方案有關，同時基于以上影響因素構建的臨床病理模型能夠較為準確地預測患者新輔助治療后tpCR效果。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：邵佳獨立完成研究設計和數據分析，并獨立撰寫文章；梅林對文章進行了指導和審校；夏明林參與了實驗數據采集整理工作。
倫理聲明：本研究已通過海軍安慶醫院醫學倫理委員會的審核批準（批文編號：20201025）。
有20%～30%的原發性乳腺癌患者陽性表達人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2），該類患者預后較其他類型乳腺癌更差，發生遠處轉移特別是腦轉移的風險更高[1]。新輔助治療已被證實能夠有效縮減原發灶腫瘤體積，使患者獲得保乳或根治切除機會，并能夠協助臨床醫師篩選出不敏感治療藥物[2]。已有研究[3]顯示，新輔助化療后的乳房腫物變小、變軟，特別是完全病理完全緩解（total pathological complete response，tpCR）患者的生存獲益更為顯著；其中新輔助抗HER2靶向藥物聯合化療聯合方案相較于傳統新輔助化療具有更高的病理學完全緩解（pathological complete response，pCR）率，但仍有30%～50%的患者無法達到pCR，且tpCR率往往更低[4-5]。目前對于初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療效果與哪些因素有關尚存爭議，特別是哪些人群更易實現tpCR證據較少。基于以上背景，本研究回顧性分析了初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR的影響因素，旨在為手術方案制定及預后評估提供更多參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入標準：① 經粗針穿刺活檢確診為浸潤性乳腺癌且腋窩淋巴結陽性；② 首次治療；③ HER2陽性；④ 接受新輔助化療聯合抗HER2治療；⑤ 年齡18～80歲；⑥ 于海軍安慶醫院（后文簡稱我院）完成手術治療及術后病理評估。排除標準：① 臨床分期Ⅳ期；② 新輔助治療＜4個周期；③ 雙側乳腺癌；④ 男性乳腺癌。最終回顧性納入2021年1月至2023年1月期間于我院接受新輔助治療的初治HER2陽性乳腺癌患者共95例，根據新輔助治療后是否達tpCR分為tpCR組（51例）和非tpCR組（44例）。tpCR判定標準為淋巴結清掃術后病理組織學證實無病灶組織轉移（ypN0）、乳房腫物中無殘余浸潤性癌組織[6]。本研究方案經我院倫理委員會批準（批文編號：20201025）。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
登錄醫院電子病歷系統收集患者的年齡、臨床分期、淋巴結最大徑、病理組織學分級、免疫組織化學檢查資料、新輔助治療情況等。
1.2.2 病理組織學檢查
采用美國癌癥聯合委員會（American Joint Committeeon Cancer，AJCC）乳腺癌分期系統（第8版）進行臨床分期、原發灶分期及區域淋巴結分期[7]。病理組織學分級評估參考HE染色的腺管形成程度、細胞核多形性及核分裂計數評分總和。激素受體陽性判定標準為雌激素受體/孕激素受體陽性細胞比例≥1%；HER2陽性判定標準為免疫組織化學HER2（3+），或HER2（2+）且熒光原位雜交技術（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢查陽性[8]；分子分型采用中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology， CSCO）乳腺癌診療指南2020版[9]；新輔助治療方案參考美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network）指南2020版推薦[10]。
1.3 統計學方法
采用SPSS 23.0軟件處理數據。計數資料以例表示，比較采用成組χ2檢驗法；多因素分析采用logistic回歸模型，描繪受試者工作特色曲線（receiver operator characteristic curve，ROC）評估模型的預測效能。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR影響因素的單因素分析
單因素分析結果顯示，不同孕激素受體表達、HER2表達、分子分型及新輔助靶向治療方案的tpCR率不同，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。
表1
初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR影響因素的單因素分析（例）
2.2 初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR影響因素的多因素分析
將年齡、臨床分期、淋巴結最大徑等所有單因素分析變量均納入logistic回歸模型進行多因素分析，結果顯示，雌激素受體表達、孕激素受體表達、 HER2 表達水平、Ki-67指數、分子分型及新輔助靶向治療方案均是初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR的影響因素（P<0.05），見表2。
表2
初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR影響因素的多因素分析
ROC曲線分析結果顯示，logistic回歸模型用于初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR的預測曲線下面積為0.881 ［95%CI（0.815，0.947）］，見補充材料 1。
3 討論
本研究納入95例初治HER2陽性乳腺癌患者，接受新輔助治療后達tpCR者51例，占比為53.7%，與臨床研究報道[11]數據相符；同時多因素分析結果表明，免疫組織化學HER2表達水平、雌激素受體表達、孕激素受體表達、分子分型及新輔助靶向治療方案是初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR的影響因素，并基于上述因素構建了具有良好預測效能的臨床病理模型。
研究[12]顯示，HER2+ 且激素受體+ 乳腺癌患者聯合內分泌治療可獲得更高的pCR率，但與未聯合內分泌治療組相比差異并無統計學意義。其他研究認為聯合內分泌治療可導致腫瘤細胞大部分處于G0期，導致化療藥物的腫瘤抑殺作用下降[13]；此外他莫昔芬等內分泌治療藥物亦可降低抗HER2靶向藥物的抗腫瘤作用[14]。故如何更為有效地提高HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療效果將是后續進一步的探索方向，目前已有聯合周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑的新輔助治療報道[15]。
在眾多分子標志物中，HER2的陽性表達已被廣泛認為與乳腺癌的不良預后和侵襲性表型密切相關。因此，針對HER2的靶向治療在乳腺癌治療中占有重要地位。已有研究[16]顯示，隨HER2表達水平增高乳腺癌患者更易從抗HER2靶向治療中獲益，這一優勢在曲妥珠單抗及帕妥珠單抗聯合治療中表現更為明顯。這主要得益于抗HER2藥物能夠特異性地阻斷HER2信號通路，從而抑制腫瘤細胞的增殖和生存。其中，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗作為兩種經典的抗HER2藥物，已經在臨床上取得了顯著的治療效果。曲妥珠單抗是一種針對HER2的單克隆抗體，通過與HER2受體結合，能夠抑制HER2信號通路的激活，進而抑制腫瘤細胞的生長和擴散。而帕妥珠單抗則是一種針對HER2的二聚體抑制劑，通過阻止HER2與其他HER家族成員的二聚化，抑制下游信號通路的激活。這兩種藥物的作用機制不同，但均針對HER2這一關鍵靶點，因此常常聯合使用以取得更好的治療效果[17-18]。本研究結果中，免疫組織化學HER2 3+ 患者新輔助治療后達tpCR的比例更高，進一步證實以上觀點，即經FISH檢查證實HER2陽性患者達tpCR率低于免疫組織化學HER2 3+者。盡管抗HER2靶向治療在HER2高表達的乳腺癌患者中取得了顯著的治療效果，但并非所有HER2陽性的患者都能從中獲益，這可能與腫瘤細胞的異質性、其他分子標志物的表達狀態、患者的整體健康狀況等多種因素有關。因此，在選擇治療方案時，醫生需要綜合考慮患者的具體情況，制定個體化的治療方案。
本研究還表明，曲妥珠單抗及帕妥珠單抗雙靶方案新輔助治療后tpCR率較單純曲妥珠單抗更高，與以往報道[18]結果相符。曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的抗HER2治療機制具有協同效應，兩者結合HER2胞外結構域區域不同，共同發揮HER2同源及異源二聚體化抑制效應，在阻斷HER2信號通路的同時發揮更強的抗體依賴細胞毒效應[19-20]。另外，曲妥珠單抗主要作用于HER2的胞外部分，阻止其與配體結合并激活下游信號通路，而帕妥珠單抗則通過與HER2的不同表位結合，抑制其與其他HER家族成員的異源二聚化，進一步阻斷信號傳導[21-22]。這種雙重的抑制策略有效克服了單藥治療可能產生的耐藥性，提高了治療敏感性。tpCR率作為新輔助治療的重要指標之一，反映了患者接受治療后腫瘤細胞的完全消退程度[23]。雙靶方案在提高tpCR率方面的優勢，意味著更多的患者可能從該治療方案中獲益，實現腫瘤的有效清除，從而提高生存率和生活質量。
本研究結果顯示HER2+/激素受體–患者tpCR率較HER2+/激素受體+ 高，HER2+/激素受體– 乳腺癌具有更為侵襲性的生物學行為，對化療藥物更為敏感。而HER2+/激素受體+乳腺癌則因激素受體的存在，對內分泌治療更為敏感。因此，在新輔助化療的背景下，HER2+/激素受體– 乳腺癌更容易達到tpCR。針對HER2+ 乳腺癌，抗HER2治療（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）是標準的治療策略[24-25]。相比之下，HER2+/激素受體+ 患者需要同時考慮抗HER2治療和內分泌治療，導致治療策略的復雜性和不確定性增加，從而影響tpCR率。
確定初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達tpCR的影響因素并構建預測模型能夠更為準確地指導臨床醫生早期識別新輔助治療效果不佳的高危人群，從而制定更強的圍手術期治療方案，最大限度改善遠期生存獲益。采用logistic回歸模型的自變量偏回歸系數構建模型已被廣泛用于臨床良惡性病變的鑒別診斷及預后評估中，并顯示出良好的準確性及穩定性。本研究基于logistic回歸分析方法構建的預測模型，用于預測初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后tpCR的曲線下面積為0.881 ［95%CI（0.815，0.947）］，顯示出良好的預測效能，同時上述指標在臨床均簡單易得，更適合在基層醫院推廣使用。
本研究的不足：屬于單中心回顧性研究，無法排除選擇偏倚，且樣本代表性存在局限性；此外研究對象采用的抗HER2靶向治療藥物均為曲妥珠單抗及帕妥珠單抗，缺少拉帕替尼或吡咯替尼數據，所得結論仍有待后續更大規模、更為全面的前瞻性多中心研究確證。
綜上所述，初治HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后是否可達tpCR與免疫組織化學HER2表達水平、分子分型及新輔助靶向治療方案有關，同時基于以上影響因素構建的臨床病理模型能夠較為準確地預測患者新輔助治療后tpCR效果。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：邵佳獨立完成研究設計和數據分析，并獨立撰寫文章；梅林對文章進行了指導和審校；夏明林參與了實驗數據采集整理工作。
倫理聲明：本研究已通過海軍安慶醫院醫學倫理委員會的審核批準（批文編號：20201025）。
