引用本文： 孫雪鑒, 劉佳林, 胡婷, 吳葉凡, 張皓. 細胞外容積分數在胰腺疾病中的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(3): 379-384. doi: 10.7507/1007-9424.202310029 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
胰腺是由外分泌與內分泌組織共同組成的腹膜后位器官，由于其病變表現較隱匿，導致早期發現和診斷困難。目前，基于計算機斷層掃描（computed tomography，CT）及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術的發展，動態增強CT和MRI可以定量估計各種血流動力學參數，這些參數反映了靶組織的結構和血管特征[1-2]，可應用于胰腺各類疾病中進行量化分析。細胞外容積（extracellullar volume，ECV）是血管外-細胞外體積分數和血管內空間分數之和，是對細胞外基質的量化。細胞外基質在腫瘤細胞增殖和侵襲過程中具有調節作用，但需要通過活檢來評估。另外，在組織纖維化進展中，膠原纖維的產生和細胞外基質沉積可增加細胞外間隙。近年來，基于影像學技術得到的ECV在全身各器官病變中的研究越來越多，認為它可作為一種有價值的影像成像生物標志物，用以反映組織纖維化程度、惡性腫瘤組織中腫瘤微環境狀態、治療反應等病理學改變[3]。筆者現就ECV在胰腺疾病中的應用現狀進行綜述，旨在推動ECV在胰腺疾病方面的應用研究與發展。
1 ECV的計算方法及特點
目前，應用影像學檢查計算ECV的方法有多種，其原理基本相同，主要是利用對比劑可自由穿越血管內及血管外-細胞外間隙的特點。當對比劑在血液和細胞外間質中達到平衡狀態時，通過無造影劑和增強后圖像對組織和主動脈的絕對增強值以及收集增強掃描前后1周內的血細胞比容來計算出ECV[4-5]。但ECV的具體計算公式由于應用的影像技術不同而不同。
1.1 利用常規CT圖像計算方法
在常規增強CT圖像上需要測量注射對比劑前后組織中感興趣區及血池的CT值以計算EVC[6]，計算公式如下：
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其中hematocrit為血細胞比容，ΔHUtissue和ΔHUblood分別是組織和主動脈平衡期的Hounsfield單位（Hounsfield unit，HU）減去注射對比劑前的HU。
1.2 利用雙能CT（dual-energy CT，DECT）或雙層探測器光譜CT（dual-layer spectral detector CT，SDCT）碘圖計算方法
DECT是利用兩束X射線的能量信息和相應的吸收特性差異來進行材料分解分析[7-8]，通過兩種不同能量產生的數據生成碘密度圖像，可以顯示碘的分布情況[9-10]、精確定量器官中碘化對比材料的濃度[11]，因此，在DECT中只需在平衡期的碘圖上測量碘密度值即可計算ECV。
SDCT是新型的基于探測器的能譜CT，作為DECT的一種新技術，通過搭配雙重感光材料，分別接收高低能量X射線光子，從而實現球管輸出的連續混合能級X射線中高低能量的區分；一次掃描同時還能獲得多個光譜圖像，包括虛擬單能級圖像、虛擬平掃圖像、碘密度圖像、有效原子序數圖像等[12]，對部分病灶的分析具有優勢性，但在ECV的計算上與DECT相同[13-14]，公式如下：
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其中IDtissue和IDblood分別是組織和主動脈平衡期的碘密度。
1.3 利用MRI T1 mapping計算方法
在T1 mapping圖像中測量增強前及增強后組織中感興趣區的T1弛豫時間值，分別記為T1pre-tissue和T1post-tissue，再獲取增強前和增強后同層面主動脈內的T1弛豫時間值，分別記為T1pre-blood及T1post-blood[15-16]。采用以下公式計算：
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2 ECV在胰腺疾病中的應用進展
2.1 ECV在胰腺病變中的應用
糖尿病是與胰腺有關的最常見疾病。在晚期糖尿病患者中，胰島素的生產和分泌可能隨著胰腺纖維化的進展而逐漸受損[17]。Noda等[18]前瞻性收集了45例已知或疑似胰腺疾病患者，基于胰腺MRI比較增強前T1弛豫時間、ECV和糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c），發現HbA1c與MRI-ECV之間呈正相關。蔡曉藝等[19]基于DECT平衡期碘圖檢測糖尿病和非糖尿病患者的胰腺ECV和標準化碘濃度，結果表明，糖尿病患者的DECT-ECV及標準化碘濃度均明顯高于非糖尿病患者，同時DECT-ECV及標準化碘濃度與HbA1c呈中等或弱正相關性。Zhu等[20]回顧性分析了73例需要行胰腺手術的良、惡性病變患者的術前T1弛豫時間、ECV及HbA1c之間的相關性，結果表明，糖尿病患者的胰腺T1弛豫時間和ECV均顯著高于糖尿病前期患者，而與非糖尿病患者相比，糖尿病前期患者的ECV也明顯升高，胰腺T1弛豫時間和ECV均與術前HbA1c呈正相關，同時還表明ECV也具有預測術后新發糖尿病及葡萄糖耐量惡化的能力。以上研究均表明了胰腺ECV可用于評估胰腺纖維化、糖代謝以及2型糖尿病之間的關系。
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是消化系統常見急癥之一，主要是由于各種病因綜合作用下引起的胰酶異常激活，導致胰腺組織出現水腫、出血甚至壞死等胰腺炎癥的發生[21]。在AP初期即可出現轉化生長因子β1的激活，從而刺激胰腺星形細胞活化與增生，隨時間進展胰腺星形細胞增生更加活躍，可以分泌更多的細胞外基質，這有助于控制炎癥的進展和促進組織修復，但若反復發作會造成細胞外基質的合成與降解失衡，在胰腺組織中大量沉積，它富含的纖維組織會以不可逆的形態改變并逐漸替換正常胰腺結構組織，最終導致慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）的形成[22-23]。目前影像學檢查不僅可以清晰顯示胰腺炎病變的形態，還能夠一定程度上定量反映組織的異常病理變化。路鳴等[24]基于MRI的T1 mapping技術計算的ECV在初次AP和復發AP間比較差異具有統計學意義，提示它可用來區分初次AP與復發AP。分析其原因，這可能與復發AP的病理學改變有關[25]。在胰腺炎反復發作過程中，炎癥與壞死會促進纖維化程度并取代正常的腺泡組織，而ECV可對沉積的纖維組織增多這一組織特性做出無創的定量評估[26]。
胰腺纖維化與胰腺疾病的發病、延緩病情發展和改善治療預后密切相關[27]。目前對胰腺纖維化的診斷主要有組織病理學檢查及MRI檢查，但病理學檢查具有侵入性，不利于廣泛應用于臨床，同樣MRI檢查也具有一定的限制條件。因此，基于增強CT對于定量評估胰腺組織纖維化更具研究前景。Sun等[28]研究了基于DECT和MRI檢查的ECV的相關性，并評估兩種方法預測胰腺纖維化的準確性，發現DECT-ECV和MRI-ECV有較強的相關性，同時兩者的ECV與胰腺纖維化均呈正相關。此外，Tirkes等[29]基于MRI的T1 mapping技術計算的ECV評估了胰腺纖維化的能力，發現ECV截斷值為0.27時可以區分正常（Cambridge分級0級）和CP患者，其敏感度為92%、特異度為77%，同時在評估CP的嚴重程度上，平均ECV在正常、輕度CP、中度CP和重度CP間比較差異有統計學意義（P<0.001）。以上研究結果提示，ECV可作為組織學纖維化的有效預測因子并無創地反映胰腺纖維化及腺泡細胞丟失的發生及嚴重程度。這對此類患者的病情進行早期干預，延緩不可逆的胰腺纖維化程度和降低CP發病率具有一定臨床意義。
2.2 ECV在胰腺腫瘤病變中的應用
胰腺癌的腫瘤微環境中高度的間質纖維化在胰腺癌發生和發展過程中具有重要作用，但由于腫瘤的異質性使得活檢的采樣不足常易造成漏診及誤診，因此對腫瘤纖維化精確、無創性的評估方法需要進一步研究。Fukui等[30]回顧性納入了52例胰腺手術前未接受治療且具有增強CT-ECV測量價值的患者，對切除標本進行組織學胰腺纖維化分數評估，最后分為胰腺癌組與對照組，分析ECV、組織學胰腺纖維化分數及胰腺癌之間的關系，結果顯示，組織學胰腺纖維化分數與ECV呈正相關，胰腺癌組患者采用ECV評估的胰腺纖維化程度高于對照組患者；同時在多因素分析中，ECV（截斷值為32.8%）是胰腺癌的重要影響因素，結果提示，ECV與組織學胰腺纖維化分數密切相關。
胰腺導管癌是胰腺癌最主要的形式，預后不佳。Fukukura等[31]對128例接受化學藥物治療（簡稱“化療” ）的Ⅳ期胰腺導管癌患者進行回顧性隊列研究，評估了臨床預后因素和CT-ECV對無進展生存率及總生存率的影響，結果顯示，轉移器官的數量和腫瘤ECV與無進展生存率及總生存率呈明顯相關性，腫瘤ECV值較高的患者相較于腫瘤ECV值較低的患者表現出更長的無進展生存期和總生存期，而多器官轉移且腫瘤ECV值較低的患者化療后生存率降低。Fujita等[32]回顧性研究了67例胰腺導管癌的DECT-ECV值與新輔助化療后的療效之間的相關性，并同單能量技術進行比較，結果顯示，化療有效組的DECT-ECV值顯著低于非反應組，單能量參數對療效的評估雖然與雙能量參數的預測趨勢相同，但相較而言DECT-ECV診斷價值更高。Fukukura等[33]回顧性分析了66例Ⅳ期胰腺導管腺癌患者，并對比DECT-ECV與SDCT-ECV，發現二者均與患者無進展生存期和總生存期呈正相關，同時還是Ⅳ期胰腺導管癌患者無進展生存期和總生存期的影響因素。Noid等[34]通過研究25例胰腺癌患者放化療期間的CA19-9及DECT-ECV與治療反應之間的相關性，將DECT-ECV與CA19-9在放化療前后的變化進行比較，結果顯示，治療期間ECV和CA19-9的變化呈線性相關。以上研究結果提示，ECV有望作為評估惡性腫瘤患者預后或療效的預測指標，將其應用于常規檢查中較為方便。
胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）是一種具有癌變風險的胰腺囊性腫瘤。目前對于IPMN術前良惡性判斷一方面是通過超聲內鏡檢查獲取囊液標本后進一步進行病理檢查，另一方面是基于CT、MRI觀察到高危征象，但是二者均會受到操作或診斷醫師的經驗限制，因此在術前能否有更加客觀的手段來明確其良惡性程度，對于提高治療精確度及后續有效管理具有重要意義。武凌宇等[35]采用基于DECT獲得的ECV值鑒別IPMN的良惡性的結果顯示，ECV對良惡性IPMN具有一定的區分能力（受試者操作特征曲線下面積可達0.808），并且還提出ECV聯合臨床因素（CA19-9升高及有AP病史）對其區分能力更強，受試者操作特征曲線下面積可達0.884。由于ECV主要反應對比劑在細胞間質內的容積分布情況，惡性IPMN的纖維化程度較良性可能更嚴重[36]。因此初步得出，可以通過ECV評估纖維化程度來間接性反映IPMN的良惡性，但需要進一步多中心大樣本量驗證。
胰腺神經內分泌瘤病灶體積小、腫瘤密度同周圍組織相當，并且臨床癥狀較為隱匿，因此對這類患者的臨床監測管理具有一定難度[37]。Iwaya等[38]回顧性分析了80例胰腺神經內分泌瘤患者的資料，評估了腫瘤ECV對無進展生存率和總生存率的影響，結果顯示，腫瘤 ECV值較低的患者的無進展生存期和總生存期相比腫瘤 ECV值較高的患者短，該結果提示，腫瘤ECV有望作為一種潛在的新型影像成像標志物，可在一定程度上預測胰腺神經內分泌瘤患者的生存期，這將有助于臨床日常的監測和管理。
術后胰瘺是胰十二指腸切除術后最常見的并發癥，可繼發引起腹腔感染、大出血等，甚至死亡。準確的術后胰瘺風險預測和分級可以使外科醫生有效使用預防措施，目前采用瘺管風險評分是一項取決于術中主觀估計胰腺軟硬質地的風險指標[39-40]。因此，亟需找到一種能準確方便進行術前識別的方法，對于此類手術患者的管理至關重要。Zhu等[41]前瞻性收集了80例需要行胰十二指腸切除的患者，在術前均接受多參數MRI檢查，包括T1 mapping及彈性成像序列，用以反映胰腺纖維化和胰腺硬度，并與組織學纖維化分級進行比較，結果顯示，胰腺硬度和ECV與組織學胰腺纖維化均呈正相關，同時胰腺硬度和ECV之間也存在相關性。Sofue等[42]回顧性分析了85例接受胰十二指腸切除術并行胰空腸吻合的患者，發現行胰十二指腸切除術患者的ECV與胰腺纖維化呈中度正相關，同時ECV也是術后胰瘺的風險影響因素。以上研究結果提示，ECV可作為一種易獲得的無創性指標，為胰空腸吻合術后胰腺纖維化和術后胰瘺的評估提供定量的預測信息。
3 ECV同其他功能成像技術的應用對比
前在臨床實踐中，CT與MRI檢查已廣泛應用于胰腺各種疾病的診斷、鑒別、療效評估等方面。隨著影像學掃描及后處理技術的進步，不僅提高了診斷醫師對病灶形態學的主觀評估能力，同時也利于越來越多的研究者將目光放在用更為客觀的方法來評價疾病的功能狀態及獲取代謝信息。MRI由于較高的軟組織分辨率及顯示胰膽管系統無需額外對比劑等特性，常作為一種對胰腺疾病評估的主要檢查手段。如磁共振擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）可以根據表觀擴散系數反映組織內水分子擴散運動情況并受組織纖維化影響，可用來對胰腺不同疾病進行鑒別[43]。但以往有研究[44]中報道DWI無法區分胰腺纖維化的嚴重程度。體素內不相干運動作為一種多b值的雙指數模型，可以同時反映組織擴散和血液灌注情況。有研究[45-46]表明，體素內不相干運動衍生的定量參數對胰腺纖維化程度評估的敏感性和準確性較DWI更高，具有作為纖維化結構生物標志物的潛力。由于體素內不相干運動技術及參數值缺乏標準化以及用于定量圖像分析的各研究算法不統一，同時還取決于所應用b值的數量，因此診斷效能具有差異性。動態增強MRI作為灌注成像的一種，是以組織微血管分布為生理基礎來反映相關血流動力學改變、纖維化程度等定量信息。Bali等[3]評估28例可手術切除的胰腺局灶性病變的纖維化程度，發現腫瘤內的纖維化程度與容量轉移常數呈負相關，與分布系數、血管外-細胞外體積分數呈正相關，微血管密度與容量轉移常數無關，而與分布系數、血管外-細胞外體積分數呈負相關。但動態增強MRI掃描受高場強、掃描技術、藥代動力學模型等因素影響，使其實際應用具有復雜性，同時對腹部疾病應用連續動態掃描技術時也更易受到呼吸運動影響從而產生偽影。磁共振彈性成像是以彈性圖為基礎定量檢測胰腺實質的彈性或硬度，以此評估纖維性病變。目前許多研究[47-48]都表明磁共振彈性成像是在評估胰腺硬度與疾病發展、分級等方面是一種有前途的定量成像方法，但其圖像分辨率較低，同時胰腺脂肪浸潤及萎縮會對其結果造成影響，故降低了磁共振彈性成像在臨床的普遍適用性。
近年來，由于DECT在臨床實踐中的應用增加和SDCT的問世，使得CT技術在腹部疾病中的應用又有了新的進展。基于平衡期碘密度圖得到的ECV值，它可以很好地避免基于CT值計算時平掃與延遲期圖像的配準誤差，已在定量心肌纖維化程度、反映心血管疾病的病理生理中發揮重要作用[49]；同時相較于MRI-ECV，DECT具有快速、高配準、禁忌證少等優勢，因此，也讓更多的研究者將目光放在了通過CT-ECV對其他部位尤其是胰腺疾病的評估研究價值上。盡管MRI-ECV可以有效地避免掃描參數、場強等各種客觀因素的影響而成為一種更加穩定的評價指標，但由于DECT具有快速、高配準、禁忌證少等特點，使得CT-ECV在實際臨床應用中具有更大優勢。
4 總結與展望
基于CT或MRI檢查得到的ECV可作為一種定量指標，有利于它在臨床工作中作為一種新型生物標志物推廣。目前研究表明，ECV可用于評估心肌、肝臟、胰腺等組織的纖維化程度[50]，它還可用于多種疾病的分類或分型、轉移程度、預后或療效評估等方面。但ECV相關研究仍處于起始階段，在全身不同部位用于測量ECV的最佳延遲掃描時間還不是很明確，同時還缺乏胰腺相關其他疾病如胰腺淋巴瘤、乏血供轉移瘤、自身免疫性胰腺炎等疾病的大樣本、多中心研究，因而需要進一步探索ECV在胰腺乃至其他部位疾病中的應用價值。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：孫雪鑒查閱文獻、設計選題及撰寫文章；劉佳林、胡婷及吳葉凡參與查閱文獻及文章校對；張皓對論文寫作進行指導并修改。
胰腺是由外分泌與內分泌組織共同組成的腹膜后位器官，由于其病變表現較隱匿，導致早期發現和診斷困難。目前，基于計算機斷層掃描（computed tomography，CT）及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術的發展，動態增強CT和MRI可以定量估計各種血流動力學參數，這些參數反映了靶組織的結構和血管特征[1-2]，可應用于胰腺各類疾病中進行量化分析。細胞外容積（extracellullar volume，ECV）是血管外-細胞外體積分數和血管內空間分數之和，是對細胞外基質的量化。細胞外基質在腫瘤細胞增殖和侵襲過程中具有調節作用，但需要通過活檢來評估。另外，在組織纖維化進展中，膠原纖維的產生和細胞外基質沉積可增加細胞外間隙。近年來，基于影像學技術得到的ECV在全身各器官病變中的研究越來越多，認為它可作為一種有價值的影像成像生物標志物，用以反映組織纖維化程度、惡性腫瘤組織中腫瘤微環境狀態、治療反應等病理學改變[3]。筆者現就ECV在胰腺疾病中的應用現狀進行綜述，旨在推動ECV在胰腺疾病方面的應用研究與發展。
1 ECV的計算方法及特點
目前，應用影像學檢查計算ECV的方法有多種，其原理基本相同，主要是利用對比劑可自由穿越血管內及血管外-細胞外間隙的特點。當對比劑在血液和細胞外間質中達到平衡狀態時，通過無造影劑和增強后圖像對組織和主動脈的絕對增強值以及收集增強掃描前后1周內的血細胞比容來計算出ECV[4-5]。但ECV的具體計算公式由于應用的影像技術不同而不同。
1.1 利用常規CT圖像計算方法
在常規增強CT圖像上需要測量注射對比劑前后組織中感興趣區及血池的CT值以計算EVC[6]，計算公式如下：
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其中hematocrit為血細胞比容，ΔHUtissue和ΔHUblood分別是組織和主動脈平衡期的Hounsfield單位（Hounsfield unit，HU）減去注射對比劑前的HU。
1.2 利用雙能CT（dual-energy CT，DECT）或雙層探測器光譜CT（dual-layer spectral detector CT，SDCT）碘圖計算方法
DECT是利用兩束X射線的能量信息和相應的吸收特性差異來進行材料分解分析[7-8]，通過兩種不同能量產生的數據生成碘密度圖像，可以顯示碘的分布情況[9-10]、精確定量器官中碘化對比材料的濃度[11]，因此，在DECT中只需在平衡期的碘圖上測量碘密度值即可計算ECV。
SDCT是新型的基于探測器的能譜CT，作為DECT的一種新技術，通過搭配雙重感光材料，分別接收高低能量X射線光子，從而實現球管輸出的連續混合能級X射線中高低能量的區分；一次掃描同時還能獲得多個光譜圖像，包括虛擬單能級圖像、虛擬平掃圖像、碘密度圖像、有效原子序數圖像等[12]，對部分病灶的分析具有優勢性，但在ECV的計算上與DECT相同[13-14]，公式如下：
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其中IDtissue和IDblood分別是組織和主動脈平衡期的碘密度。
1.3 利用MRI T1 mapping計算方法
在T1 mapping圖像中測量增強前及增強后組織中感興趣區的T1弛豫時間值，分別記為T1pre-tissue和T1post-tissue，再獲取增強前和增強后同層面主動脈內的T1弛豫時間值，分別記為T1pre-blood及T1post-blood[15-16]。采用以下公式計算：
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2 ECV在胰腺疾病中的應用進展
2.1 ECV在胰腺病變中的應用
糖尿病是與胰腺有關的最常見疾病。在晚期糖尿病患者中，胰島素的生產和分泌可能隨著胰腺纖維化的進展而逐漸受損[17]。Noda等[18]前瞻性收集了45例已知或疑似胰腺疾病患者，基于胰腺MRI比較增強前T1弛豫時間、ECV和糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c），發現HbA1c與MRI-ECV之間呈正相關。蔡曉藝等[19]基于DECT平衡期碘圖檢測糖尿病和非糖尿病患者的胰腺ECV和標準化碘濃度，結果表明，糖尿病患者的DECT-ECV及標準化碘濃度均明顯高于非糖尿病患者，同時DECT-ECV及標準化碘濃度與HbA1c呈中等或弱正相關性。Zhu等[20]回顧性分析了73例需要行胰腺手術的良、惡性病變患者的術前T1弛豫時間、ECV及HbA1c之間的相關性，結果表明，糖尿病患者的胰腺T1弛豫時間和ECV均顯著高于糖尿病前期患者，而與非糖尿病患者相比，糖尿病前期患者的ECV也明顯升高，胰腺T1弛豫時間和ECV均與術前HbA1c呈正相關，同時還表明ECV也具有預測術后新發糖尿病及葡萄糖耐量惡化的能力。以上研究均表明了胰腺ECV可用于評估胰腺纖維化、糖代謝以及2型糖尿病之間的關系。
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是消化系統常見急癥之一，主要是由于各種病因綜合作用下引起的胰酶異常激活，導致胰腺組織出現水腫、出血甚至壞死等胰腺炎癥的發生[21]。在AP初期即可出現轉化生長因子β1的激活，從而刺激胰腺星形細胞活化與增生，隨時間進展胰腺星形細胞增生更加活躍，可以分泌更多的細胞外基質，這有助于控制炎癥的進展和促進組織修復，但若反復發作會造成細胞外基質的合成與降解失衡，在胰腺組織中大量沉積，它富含的纖維組織會以不可逆的形態改變并逐漸替換正常胰腺結構組織，最終導致慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）的形成[22-23]。目前影像學檢查不僅可以清晰顯示胰腺炎病變的形態，還能夠一定程度上定量反映組織的異常病理變化。路鳴等[24]基于MRI的T1 mapping技術計算的ECV在初次AP和復發AP間比較差異具有統計學意義，提示它可用來區分初次AP與復發AP。分析其原因，這可能與復發AP的病理學改變有關[25]。在胰腺炎反復發作過程中，炎癥與壞死會促進纖維化程度并取代正常的腺泡組織，而ECV可對沉積的纖維組織增多這一組織特性做出無創的定量評估[26]。
胰腺纖維化與胰腺疾病的發病、延緩病情發展和改善治療預后密切相關[27]。目前對胰腺纖維化的診斷主要有組織病理學檢查及MRI檢查，但病理學檢查具有侵入性，不利于廣泛應用于臨床，同樣MRI檢查也具有一定的限制條件。因此，基于增強CT對于定量評估胰腺組織纖維化更具研究前景。Sun等[28]研究了基于DECT和MRI檢查的ECV的相關性，并評估兩種方法預測胰腺纖維化的準確性，發現DECT-ECV和MRI-ECV有較強的相關性，同時兩者的ECV與胰腺纖維化均呈正相關。此外，Tirkes等[29]基于MRI的T1 mapping技術計算的ECV評估了胰腺纖維化的能力，發現ECV截斷值為0.27時可以區分正常（Cambridge分級0級）和CP患者，其敏感度為92%、特異度為77%，同時在評估CP的嚴重程度上，平均ECV在正常、輕度CP、中度CP和重度CP間比較差異有統計學意義（P<0.001）。以上研究結果提示，ECV可作為組織學纖維化的有效預測因子并無創地反映胰腺纖維化及腺泡細胞丟失的發生及嚴重程度。這對此類患者的病情進行早期干預，延緩不可逆的胰腺纖維化程度和降低CP發病率具有一定臨床意義。
2.2 ECV在胰腺腫瘤病變中的應用
胰腺癌的腫瘤微環境中高度的間質纖維化在胰腺癌發生和發展過程中具有重要作用，但由于腫瘤的異質性使得活檢的采樣不足常易造成漏診及誤診，因此對腫瘤纖維化精確、無創性的評估方法需要進一步研究。Fukui等[30]回顧性納入了52例胰腺手術前未接受治療且具有增強CT-ECV測量價值的患者，對切除標本進行組織學胰腺纖維化分數評估，最后分為胰腺癌組與對照組，分析ECV、組織學胰腺纖維化分數及胰腺癌之間的關系，結果顯示，組織學胰腺纖維化分數與ECV呈正相關，胰腺癌組患者采用ECV評估的胰腺纖維化程度高于對照組患者；同時在多因素分析中，ECV（截斷值為32.8%）是胰腺癌的重要影響因素，結果提示，ECV與組織學胰腺纖維化分數密切相關。
胰腺導管癌是胰腺癌最主要的形式，預后不佳。Fukukura等[31]對128例接受化學藥物治療（簡稱“化療” ）的Ⅳ期胰腺導管癌患者進行回顧性隊列研究，評估了臨床預后因素和CT-ECV對無進展生存率及總生存率的影響，結果顯示，轉移器官的數量和腫瘤ECV與無進展生存率及總生存率呈明顯相關性，腫瘤ECV值較高的患者相較于腫瘤ECV值較低的患者表現出更長的無進展生存期和總生存期，而多器官轉移且腫瘤ECV值較低的患者化療后生存率降低。Fujita等[32]回顧性研究了67例胰腺導管癌的DECT-ECV值與新輔助化療后的療效之間的相關性，并同單能量技術進行比較，結果顯示，化療有效組的DECT-ECV值顯著低于非反應組，單能量參數對療效的評估雖然與雙能量參數的預測趨勢相同，但相較而言DECT-ECV診斷價值更高。Fukukura等[33]回顧性分析了66例Ⅳ期胰腺導管腺癌患者，并對比DECT-ECV與SDCT-ECV，發現二者均與患者無進展生存期和總生存期呈正相關，同時還是Ⅳ期胰腺導管癌患者無進展生存期和總生存期的影響因素。Noid等[34]通過研究25例胰腺癌患者放化療期間的CA19-9及DECT-ECV與治療反應之間的相關性，將DECT-ECV與CA19-9在放化療前后的變化進行比較，結果顯示，治療期間ECV和CA19-9的變化呈線性相關。以上研究結果提示，ECV有望作為評估惡性腫瘤患者預后或療效的預測指標，將其應用于常規檢查中較為方便。
胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）是一種具有癌變風險的胰腺囊性腫瘤。目前對于IPMN術前良惡性判斷一方面是通過超聲內鏡檢查獲取囊液標本后進一步進行病理檢查，另一方面是基于CT、MRI觀察到高危征象，但是二者均會受到操作或診斷醫師的經驗限制，因此在術前能否有更加客觀的手段來明確其良惡性程度，對于提高治療精確度及后續有效管理具有重要意義。武凌宇等[35]采用基于DECT獲得的ECV值鑒別IPMN的良惡性的結果顯示，ECV對良惡性IPMN具有一定的區分能力（受試者操作特征曲線下面積可達0.808），并且還提出ECV聯合臨床因素（CA19-9升高及有AP病史）對其區分能力更強，受試者操作特征曲線下面積可達0.884。由于ECV主要反應對比劑在細胞間質內的容積分布情況，惡性IPMN的纖維化程度較良性可能更嚴重[36]。因此初步得出，可以通過ECV評估纖維化程度來間接性反映IPMN的良惡性，但需要進一步多中心大樣本量驗證。
胰腺神經內分泌瘤病灶體積小、腫瘤密度同周圍組織相當，并且臨床癥狀較為隱匿，因此對這類患者的臨床監測管理具有一定難度[37]。Iwaya等[38]回顧性分析了80例胰腺神經內分泌瘤患者的資料，評估了腫瘤ECV對無進展生存率和總生存率的影響，結果顯示，腫瘤 ECV值較低的患者的無進展生存期和總生存期相比腫瘤 ECV值較高的患者短，該結果提示，腫瘤ECV有望作為一種潛在的新型影像成像標志物，可在一定程度上預測胰腺神經內分泌瘤患者的生存期，這將有助于臨床日常的監測和管理。
術后胰瘺是胰十二指腸切除術后最常見的并發癥，可繼發引起腹腔感染、大出血等，甚至死亡。準確的術后胰瘺風險預測和分級可以使外科醫生有效使用預防措施，目前采用瘺管風險評分是一項取決于術中主觀估計胰腺軟硬質地的風險指標[39-40]。因此，亟需找到一種能準確方便進行術前識別的方法，對于此類手術患者的管理至關重要。Zhu等[41]前瞻性收集了80例需要行胰十二指腸切除的患者，在術前均接受多參數MRI檢查，包括T1 mapping及彈性成像序列，用以反映胰腺纖維化和胰腺硬度，并與組織學纖維化分級進行比較，結果顯示，胰腺硬度和ECV與組織學胰腺纖維化均呈正相關，同時胰腺硬度和ECV之間也存在相關性。Sofue等[42]回顧性分析了85例接受胰十二指腸切除術并行胰空腸吻合的患者，發現行胰十二指腸切除術患者的ECV與胰腺纖維化呈中度正相關，同時ECV也是術后胰瘺的風險影響因素。以上研究結果提示，ECV可作為一種易獲得的無創性指標，為胰空腸吻合術后胰腺纖維化和術后胰瘺的評估提供定量的預測信息。
3 ECV同其他功能成像技術的應用對比
前在臨床實踐中，CT與MRI檢查已廣泛應用于胰腺各種疾病的診斷、鑒別、療效評估等方面。隨著影像學掃描及后處理技術的進步，不僅提高了診斷醫師對病灶形態學的主觀評估能力，同時也利于越來越多的研究者將目光放在用更為客觀的方法來評價疾病的功能狀態及獲取代謝信息。MRI由于較高的軟組織分辨率及顯示胰膽管系統無需額外對比劑等特性，常作為一種對胰腺疾病評估的主要檢查手段。如磁共振擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）可以根據表觀擴散系數反映組織內水分子擴散運動情況并受組織纖維化影響，可用來對胰腺不同疾病進行鑒別[43]。但以往有研究[44]中報道DWI無法區分胰腺纖維化的嚴重程度。體素內不相干運動作為一種多b值的雙指數模型，可以同時反映組織擴散和血液灌注情況。有研究[45-46]表明，體素內不相干運動衍生的定量參數對胰腺纖維化程度評估的敏感性和準確性較DWI更高，具有作為纖維化結構生物標志物的潛力。由于體素內不相干運動技術及參數值缺乏標準化以及用于定量圖像分析的各研究算法不統一，同時還取決于所應用b值的數量，因此診斷效能具有差異性。動態增強MRI作為灌注成像的一種，是以組織微血管分布為生理基礎來反映相關血流動力學改變、纖維化程度等定量信息。Bali等[3]評估28例可手術切除的胰腺局灶性病變的纖維化程度，發現腫瘤內的纖維化程度與容量轉移常數呈負相關，與分布系數、血管外-細胞外體積分數呈正相關，微血管密度與容量轉移常數無關，而與分布系數、血管外-細胞外體積分數呈負相關。但動態增強MRI掃描受高場強、掃描技術、藥代動力學模型等因素影響，使其實際應用具有復雜性，同時對腹部疾病應用連續動態掃描技術時也更易受到呼吸運動影響從而產生偽影。磁共振彈性成像是以彈性圖為基礎定量檢測胰腺實質的彈性或硬度，以此評估纖維性病變。目前許多研究[47-48]都表明磁共振彈性成像是在評估胰腺硬度與疾病發展、分級等方面是一種有前途的定量成像方法，但其圖像分辨率較低，同時胰腺脂肪浸潤及萎縮會對其結果造成影響，故降低了磁共振彈性成像在臨床的普遍適用性。
近年來，由于DECT在臨床實踐中的應用增加和SDCT的問世，使得CT技術在腹部疾病中的應用又有了新的進展。基于平衡期碘密度圖得到的ECV值，它可以很好地避免基于CT值計算時平掃與延遲期圖像的配準誤差，已在定量心肌纖維化程度、反映心血管疾病的病理生理中發揮重要作用[49]；同時相較于MRI-ECV，DECT具有快速、高配準、禁忌證少等優勢，因此，也讓更多的研究者將目光放在了通過CT-ECV對其他部位尤其是胰腺疾病的評估研究價值上。盡管MRI-ECV可以有效地避免掃描參數、場強等各種客觀因素的影響而成為一種更加穩定的評價指標，但由于DECT具有快速、高配準、禁忌證少等特點，使得CT-ECV在實際臨床應用中具有更大優勢。
4 總結與展望
基于CT或MRI檢查得到的ECV可作為一種定量指標，有利于它在臨床工作中作為一種新型生物標志物推廣。目前研究表明，ECV可用于評估心肌、肝臟、胰腺等組織的纖維化程度[50]，它還可用于多種疾病的分類或分型、轉移程度、預后或療效評估等方面。但ECV相關研究仍處于起始階段，在全身不同部位用于測量ECV的最佳延遲掃描時間還不是很明確，同時還缺乏胰腺相關其他疾病如胰腺淋巴瘤、乏血供轉移瘤、自身免疫性胰腺炎等疾病的大樣本、多中心研究，因而需要進一步探索ECV在胰腺乃至其他部位疾病中的應用價值。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：孫雪鑒查閱文獻、設計選題及撰寫文章；劉佳林、胡婷及吳葉凡參與查閱文獻及文章校對；張皓對論文寫作進行指導并修改。