急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床常見急腹癥，發病率逐年升高，目前仍缺乏有效的治療方法。中醫藥作為中國傳統醫學寶庫，已被應用于治療AP幾十年，具有良好的治療效果。目前臨床試驗及基礎實驗研究表明，中藥具有抑制胰酶活性、抗炎、促進胃腸道動力等作用，可延緩AP病情進展，改善臨床癥狀，減少相關并發癥，降低病死率。因此，中醫藥治療AP具有較大的臨床價值。筆者結合相關研究進展和團隊臨床實踐結果，對中醫藥治療AP的靶點及機制要點進行歸納總結。
引用本文： 曹菲, 陳煒煒. 急性胰腺炎中醫藥治療的靶點與機制. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(2): 146-154. doi: 10.7507/1007-9424.202312036 復制
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急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是胰蛋白酶原在胰腺內異常激活引起胰腺組織自身消化，以胰腺局部水腫、炎性浸潤和實質壞死為主要病理改變的臨床常見消化系統急腹癥，一旦進展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），病死率高達30%～50%[1-2]。研究[3-5]表明，胰蛋白酶原過早活化、氧化應激、病理性鈣超載、胰腺微循環障礙、內質網（endoplasmic reticulum，ER）應激、自噬受損、腺泡細胞凋亡和壞死、炎癥反應等，均參與了AP的發病機制。目前，AP的治療主要包括：早期液體復蘇、重癥監護、疼痛管理、營養支持、內鏡及外科微創干預等[6-7]。迄今為止，尚無有效藥物可直接治療或預防AP。中醫藥是中國古代科學的瑰寶，大量研究表明，許多中藥復方及中藥單體治療AP臨床療效顯著[8-9]。筆者結合相關研究進展和團隊臨床實踐結果，對中醫藥治療AP的靶點及機制要點進行歸納總結。
1 常用中醫藥治療AP的臨床療效
中醫藥治療AP具有顯著優勢，可緩解患者腹痛、腹脹等臨床癥狀，促進胃腸動力恢復，減少炎癥因子釋放，降低并發癥發生率，縮短住院時間，改善預后等。其中，大承氣湯、柴芩承氣湯、清胰湯、大黃、芒硝等在臨床治療中應用較為廣泛，且療效顯著（表1）。
表1
治療AP的中藥成分及臨床療效
1.1 大承氣湯
大承氣湯是治療陽明臟腑實證的基礎方，又是寒下法的代表方，最早記錄在《傷寒論》中，由大黃、芒硝、枳實和厚樸組成。一項臨床隨機對照試驗[10]發現，大承氣湯可以降低AP患者IL-6、C反應蛋白等炎癥指標水平，抑制炎癥反應。一項薈萃分析[11]表明，大承氣湯及其改良湯劑可顯著降低血清IL-6和TNF-α水平，降低并發癥發生率，緩解AP患者的臨床癥狀。大承氣湯還可通過調節腸道菌群，促進AP患者胃腸道功能恢復[12]，有效降低腹內壓，減少多器官功能衰竭發生，縮短住院時間，減少住院費用[13]。
1.2 柴芩承氣湯
柴芩承氣湯是大承氣湯的加減方，已在臨床應用多年，由大黃、芒硝、枳實、厚樸、柴胡、黃芩、茵陳和梔子組成。早期應用柴芩承氣湯可縮短SAP患者急性呼吸窘迫綜合征的持續時間，改善患者癥狀[14]。另外，針對膽源性SAP，應用柴芩承氣湯可降低并發癥發生率、手術率和病死率[16]。柴芩承氣湯還可降低炎癥因子IL-6的表達水平，縮短患者住院時間[17]。基質金屬蛋白酶9與AP嚴重程度相關，柴芩承氣湯可降低血清基質金屬蛋白酶9水平，緩解SAP患者的臨床癥狀，預防多器官功能障礙綜合征的發生[15]。
1.3 清胰湯
清胰湯配方為大黃、芒硝、柴胡、黃芩、白芍、胡黃連、木香和延胡索。一項隨機對照試驗[18]證明，清胰湯可縮短SAP患者麻痹性腸梗阻的持續時間并降低感染率。一項薈萃分析[21]結果顯示，清胰湯有一定的抗炎及免疫調節作用，可以降低AP患者血液中促炎細胞因子（IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1和IL-1β）水平，顯著改善AP患者預后。另外，針灸聯合清胰湯可以減輕SAP患者急性呼吸窘迫綜合征的臨床癥狀，降低TNF-α、IL-6、C反應蛋白、血清淀粉酶、尿淀粉酶等炎癥因子水平[20]。
1.4 大黃
大黃作為AP應用最廣的單味中藥，具有瀉下攻積、清熱涼血、瀉火解毒和祛瘀通經的功效。大黃口服或鼻飼可以縮短AP患者腹痛腹脹的持續時間，大便再通時間以及血、尿淀粉酶恢復時間，同時降低IL-8、TNF-α水平以及病死率[24]。一項薈萃分析[25]結果顯示，大黃聯合早期腸內營養可以改善AP患者的胃腸道功能，縮短腹痛持續時間，抑制全身炎癥和病情嚴重程度。大黃聯合胰蛋白酶抑制劑亦可加速胃腸動力恢復，降低血清淀粉酶水平，降低病死率、縮短住院時間以及降低并發癥發生率[26]。
1.5 芒硝
芒硝的主要化學成分為硫酸鈉，其主要功能是改善胃腸道血液循環，恢復胃腸道運動功能，有效防止腸道麻痹。芒硝外敷可顯著減輕SAP患者的腹痛等癥狀，促進排便，降低炎癥標志物及血淀粉酶水平[27]。在臨床應用中，芒硝多與其他藥物聯合使用。芒硝聯合生長抑素可降低血清炎癥相關指標，改善腹痛癥狀[28]。芒硝聯合清胰湯可縮短患者腹部脹痛時間，顯著減少胰周積液量，促進胰周積液消退[29]。
1.6 其他
除上述中草藥外，大柴胡湯、大黃附子湯、丹參等在臨床治療AP中亦有良好效果。一項系統評價和薈萃分析[22]顯示，大柴胡湯是治療AP有效且安全的療法，可降低患者病死率、手術干預率、轉入 ICU 的SAP患者比例，并改善患者胃腸道癥狀，降低并發癥發生率以及炎癥相關指標。在一項隨機對照多中心臨床試驗[23]中，大黃附子湯可增強腸道蠕動，保護胃腸道屏障功能，減少細菌和內毒素易位和炎癥介質釋放，保護免疫功能，縮短患者住院時間，改善SAP患者預后。唇形科植物丹參的干燥根及根莖，具有活血調經、祛瘀止痛、涼血消癰等功效。丹參注射液和泮托拉唑鈉聯合使用，可以有效改善AP患者臨床癥狀及體征，降低血清炎性因子水平[30]。
2 中醫藥治療AP的靶點及機制
AP發病機制涉及一系列復雜的病理生理過程，中醫藥通過干預腺泡細胞鈣超載、調節氧化應激及ER應激、減輕炎癥反應、調節細胞死亡方式等，抑制相關靶點及信號通路，保護AP（表2）。
表2
中醫藥治療AP的靶點及機制
2.1 干預病理性鈣超載
鈣離子（Ca2+）作為一種電解質，對肌肉、循環系統和消化系統的健康至關重要。鈣信號傳導在調節消化酶和胰腺外分泌中也起著核心作用[72-73]。其病理過程是由于各種損傷因子增加細胞膜和ER的通透性，導致細胞外儲存的Ca2+向細胞質“滲漏”，線粒體通透性轉換孔形成并開放，線粒體基質腫脹，線粒體內膜去極化，氧化磷酸化過程解耦合，ATP產生減少，從而破壞ATP依賴的鈣泵或鈉泵，胰腺腺泡細胞內Ca2+保持高水平狀態，加劇鈣超載，最終導致胰腺炎癥和腺泡細胞損傷[74-75]。實驗研究[31]表明，清胰湯可增加腺泡細胞鈣超載發生發展中的關鍵酶Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性和表達，緩解細胞內鈣超載，減輕胰腺組織損傷。在精氨酸誘導的SAP模型中，予以柴芩承氣湯干預后，CCK-8水平降低，胰腺腺泡細胞鈣超載緩解，小鼠淀粉酶、脂肪酶水平降低，胰腺組織損傷減輕[32]。同時，柴芩承氣湯可上調胰腺肌漿/SERCA2 mRNA表達，釋放鈣超載，保護AP[33]。體外實驗[34]亦證明，大黃素可顯著降低淀粉酶的表達和釋放，減輕鈣超載。
2.2 抑制氧化應激
氧化應激不僅被認為是早期腺泡細胞內事件的關鍵介質，還是全身炎癥反應的關鍵介質。氧化應激產生的ROS導致脂質過氧化及腺泡細胞DNA損傷。Yang等[35]發現柴芩承氣湯可通過激活胰腺和內臟脂肪組織中的抗氧化蛋白及下調PI3K/Akt信號通路改善肥胖相關酒精性AP的嚴重程度。Chen等[36]研究表明，丹參酮ⅡA通過Nrf2/ROS途徑抑制氧化應激，減輕小鼠AP胰腺組織損傷。同時大黃素通過下調NLRP3、Caspase-1、IL-18炎癥小體及ROS表達，抑制氧化應激，緩解SAP大鼠炎癥反應[37]。蝦青素具有清除自由基和抗氧化特性，在大鼠AP模型中發現，蝦青素可降低體內氧化應激產物MDA和MPO水平[38]。Liu等[39]發現，異甘草素通過Nrf2/HO-1途徑，降低SOD和MDA的表達并抑制SAP大鼠的氧化應激。另有研究[76-77]表明，氧化應激的形成原因可能與體內鐵水平增加有關。實驗研究[40]證明，人參皂苷可減少胰腺組織中ROS形成和細胞死亡，并抑制氧化應激相關鐵死亡，在小鼠AP中發揮保護作用。在精氨酸誘導的SAP小鼠模型中，姜黃素可降低MPO、NF-κB及氧化應激相關標志物4-羥基壬烯醛的表達，減輕胰腺組織損傷[41]。
2.3 調節ER應激
ER在腺泡細胞中高度發達，是蛋白質合成、折疊和聚集的主要場所。早期ER應激是腺泡細胞的一種自我保護機制，當過量的游離脂肪酸、膽汁鹽、ER儲存的鈣消耗和氧化應激狀態下，可激活ER應激反應，導致腺泡細胞損傷。研究[42]表明柴芩承氣湯可抑制ER應激以及相關細胞凋亡，減輕SAP相關腎損傷。Huang等[43]發現，胡椒堿可能通過靶向FAM134B和CCPG1減弱AP相關ER應激。薯蕷皂苷元衍生物D通過TXNIP/HIF-1α途徑減輕ER應激反應，從而改善精氨酸誘導的SAP胰腺組織損傷[44]。大黃素可通過抑制ER應力換能器IRE1α及其下游分子，減輕炎癥反應，減少體內和體外腺泡細胞損傷[45]。此外，槲皮素3-O-木糖苷[46]和鳶尾素[47]均可減輕ER應激反應，保護AP。
2.4 減輕炎癥反應
2.4.1 靶向DAMPs
內在（遺傳）和外在因素（如乙醇、膽石癥、藥物、代謝紊亂等）會誘發腺泡細胞的初始損傷，導致胰酶釋放到組織中，誘發AP。壞死細胞通過釋放DAMPs和其他分子來激活炎癥和免疫反應[78-81]。研究[48]表明，大承氣湯通過減少腸道中HMGB1、TNF-α等炎癥因子的產生保護腸道屏障，并抑制HMGB1誘導的炎癥反應以緩解SAP相關肺損傷。HMGB1是一種細胞內DNA結合蛋白，在AP狀態下通過TLR促進中性粒細胞活化和促炎因子分泌[82]。TLR4參與AP的發生發展機制[83]。體內實驗[49]證明，柴芩承氣湯可抑制TLR4/NLRP3促炎途徑減輕AP嚴重程度。另外，網絡藥理學結果表明，大黃素、大黃酸、黃芩苷和白楊素是調控TLR4/NLRP3途徑相關蛋白TLR4、RelA、NF-κB和TNF-α最相關的中藥單體[49]。積雪草苷作為積雪草的重要單體之一，可顯著降低雨蛙素誘導的AP小鼠血清淀粉酶、脂肪酶水平，降低TLR4蛋白表達[50]。鷹嘴豆芽素A可減少大腸桿菌播散，抑制TLR4-MAPK/NF-κB信號傳導和NLRP3炎癥小體激活，從而減輕AP及相關腸道損傷[51]。
2.4.2 抑制炎癥轉錄因子激活
NF-κB、STAT3、活化的T細胞核因子等是已知的具有多種功能的炎癥信號傳導早期轉錄因子。在胰腺損傷后，NF-κB首先在胰腺腺泡細胞中被激活，而后觸發胰腺和循環免疫細胞的細胞因子釋放，循環細胞因子則導致胰腺和多種循環免疫細胞內NF-κB的進一步活化。因此，NF-κB聯接最初的腺泡細胞損傷與全身炎癥反應，在炎癥風暴中起著重要作用[84-85]。清胰湯可靶向短鏈脂肪酸介導的AMPK/NF-κB/NLRP3通路，減輕SAP相關肺損傷[52]。改良大柴胡湯可下調NF-κB表達，減少TNF-α、IL-1β和單核細胞趨化蛋白1釋放，抑制胰腺以及AP相關肺、回腸的炎癥反應[53]。多項研究證明，中藥單體如芍藥醇[54]、白藜蘆醇[55]、白樺脂酸[56]、8α-羥基松脂醇[57]等均可通過抑制NF-κB信號通路減輕AP小鼠胰腺組織損傷及炎癥反應。
2.4.3 減少炎癥介質釋放
TNF、IL-1β、IL-6、誘導性一氧化氮合酶、細胞間黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和多種趨化因子均參與AP的發生發展[85]。大柴胡湯可顯著降低AP患者TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10和IL-9水平，以及改善頭暈、腹痛、惡心嘔吐等臨床癥狀[22]。大承氣湯通過靶向SIRT1下調HMGB-TLR4-IL-23-IL-17A介導的中性粒細胞活化，從而改善SAP胰腺微循環[58]。柚皮素可降低IL-1β、IL-6和TNF-α表達，并通過抑制NLRP3炎癥小體活化，減輕AP相關腸道損傷[59]。大黃酸可抑制炎癥因子釋放，并通過調節JAK2/STAT3途徑減輕SAP炎癥反應[60]。
2.5 調節細胞死亡
2.5.1 調節細胞凋亡
細胞凋亡在組織穩態中起關鍵作用，它有助于細胞更新、免疫平衡和胚胎發育[86]。細胞凋亡主要受3種途徑調控：死亡受體、線粒體途徑和ER應激誘導的凋亡途徑。死亡受體（如TNF受體或Fas受體）激活啟動，通過Caspase-8介導，激活Caspase-3。線粒體途徑由ROS、缺氧等誘發，線粒體膜遭到破壞，導致細胞色素C釋放，參與Caspase-9活化，進一步激活Caspase-3。B細胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）是重要的抗凋亡基因，可以打破Bax誘導的通透性過渡孔開放[87]。研究[88]表明，肌醇需求酶1、C/EBP同源蛋白、Bcl-2家族、Caspase-12等幾種分子在ER應激誘導的細胞凋亡中起作用。研究表明，清胰湯通過上調p-ERK1/2，下調蛋白p-p65[61]；大承氣湯通過PI3K/Akt信號通路[62]，小柴胡湯通過下調MAPK3蛋白促進細胞凋亡[63]，從而緩解AP病理損傷及炎癥狀態。中藥單體，如白藜蘆醇[64]、印苦楝內酯[65]、秋水仙堿[66]等通過調節腺泡細胞凋亡、抑制炎癥反應緩解AP。
2.5.2 調節自噬
自噬是細胞的自我保護機制，生理性自噬有助于去除受損細胞、老化或無功能的細胞器以及變性的蛋白質大分子，從而維持體內平衡[89]。自噬與胰酶的異常激活密切相關，在病理性刺激下，自噬過程受損，胰蛋白酶原運送到溶酶體中轉化為活化的胰蛋白酶，造成腺泡細胞損傷[90]。羅漢果苷ⅡE通過IL-9/IL-9受體通路降低自噬過程特征蛋白LC3的表達，抑制自噬受損及胰蛋白酶原激活信號傳導[67]。大黃素可降低自噬標志物LC3（B/A）、P62、beclin-1的水平，減輕胰腺組織病理損傷[68]。
2.5.3 抑制細胞焦亡
細胞焦亡又稱細胞炎性壞死，主要通過炎癥小體介導Caspase-1等多種Caspase激活，通過切割GSDMD氨基端和羧基端的連接體，造成細胞穿孔，IL-1β、IL-18等促炎因子大量釋放，導致細胞死亡[91]。近年來NLRP3-GSDMD介導的細胞焦亡受到了極大關注。在雨蛙素誘導的AP模型中，柴芩承氣湯通過靶向GSDMD抑制腺泡細胞焦亡，從而減輕胰腺組織病理損傷；分子對接結果提示，柴芩承氣湯的活性成分大黃酸可能是抑制GSDMD發揮抗焦亡作用的關鍵中藥單體[69]。另外，紅景天苷通過抑制Akt/NF-κB和Caspase-3/GSDME途徑減輕SAP誘導的細胞焦亡[70]。白芥酸能夠抑制Caspase-1和Caspase-11活化，并通過AMPK/NF-κB通路減輕AP細胞焦亡[71]。
3 小結
綜上，中醫藥復方及中藥單體具有多成分、多靶點、多信號通路、多生物學功能的特點，具體作用機制可能難以闡明，主要通過干預腺泡細胞鈣超載、調節氧化應激及ER應激、減輕炎癥反應、調節細胞死亡方式等（圖1），達到抗炎、抗氧化、恢復腸屏障及促胃腸動力作用，從而降低AP患者并發癥的發生率，縮短住院時間及改善預后。然而，中藥在方劑配伍、具體應用時間及方式上尚未完全統一，且缺乏高質量、多中心、大樣本的循證醫學證據。未來，中醫藥治療AP值得更深入探索。
圖1
示常見中藥治療AP靶基因及通路的網絡藥理學分析（Degree≥14且排名前100的靶基因；靶基因KEGG富集分析、GO功能注釋P<0.05且排名前10的通路）
DCQD：大承氣湯；CQCQD：柴芩承氣湯；QYD：清胰湯；DCHD：大柴胡湯；DHFZD：大黃附子湯；Baishao：白芍；Banxia：半夏；Chaihu：柴胡；Dahuang：大黃；Dazao：大棗；Huanglian：黃連；Huangqin：黃芩；Mangxiao：芒硝；Muxiang：木香；Shengjiang：生姜；Xixin：細辛；Houpo：厚樸；Yanhusuo：延胡索；Yinchen：茵陳；Zhishi：枳實；Zhizi：梔子；Measles：麻疹； Lipid and atherosclerosis：脂質和動脈粥樣硬化；Small cell lung cancer：小細胞肺癌；Chemical carcinogenesis-receptor activation：化學致癌作用-受體激活；AGE RAGE signaling pathway in diabetic complications：糖尿病并發癥中的AGE RAGE信號通路；Prostate cancer：前列腺癌；Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infection：卡波西肉瘤相關皰疹病毒感染；Chagas disease：南美錐蟲病； Hepatitis B：乙型肝炎；Human cytomegalovirus infection：人巨細胞病毒感染
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳煒煒負責提出研究選題，設計論文框架，修訂并終審論文，給予指導性支持；曹菲調研、整理文獻并起草論文。
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是胰蛋白酶原在胰腺內異常激活引起胰腺組織自身消化，以胰腺局部水腫、炎性浸潤和實質壞死為主要病理改變的臨床常見消化系統急腹癥，一旦進展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），病死率高達30%～50%[1-2]。研究[3-5]表明，胰蛋白酶原過早活化、氧化應激、病理性鈣超載、胰腺微循環障礙、內質網（endoplasmic reticulum，ER）應激、自噬受損、腺泡細胞凋亡和壞死、炎癥反應等，均參與了AP的發病機制。目前，AP的治療主要包括：早期液體復蘇、重癥監護、疼痛管理、營養支持、內鏡及外科微創干預等[6-7]。迄今為止，尚無有效藥物可直接治療或預防AP。中醫藥是中國古代科學的瑰寶，大量研究表明，許多中藥復方及中藥單體治療AP臨床療效顯著[8-9]。筆者結合相關研究進展和團隊臨床實踐結果，對中醫藥治療AP的靶點及機制要點進行歸納總結。
1 常用中醫藥治療AP的臨床療效
中醫藥治療AP具有顯著優勢，可緩解患者腹痛、腹脹等臨床癥狀，促進胃腸動力恢復，減少炎癥因子釋放，降低并發癥發生率，縮短住院時間，改善預后等。其中，大承氣湯、柴芩承氣湯、清胰湯、大黃、芒硝等在臨床治療中應用較為廣泛，且療效顯著（表1）。
表1
治療AP的中藥成分及臨床療效
1.1 大承氣湯
大承氣湯是治療陽明臟腑實證的基礎方，又是寒下法的代表方，最早記錄在《傷寒論》中，由大黃、芒硝、枳實和厚樸組成。一項臨床隨機對照試驗[10]發現，大承氣湯可以降低AP患者IL-6、C反應蛋白等炎癥指標水平，抑制炎癥反應。一項薈萃分析[11]表明，大承氣湯及其改良湯劑可顯著降低血清IL-6和TNF-α水平，降低并發癥發生率，緩解AP患者的臨床癥狀。大承氣湯還可通過調節腸道菌群，促進AP患者胃腸道功能恢復[12]，有效降低腹內壓，減少多器官功能衰竭發生，縮短住院時間，減少住院費用[13]。
1.2 柴芩承氣湯
柴芩承氣湯是大承氣湯的加減方，已在臨床應用多年，由大黃、芒硝、枳實、厚樸、柴胡、黃芩、茵陳和梔子組成。早期應用柴芩承氣湯可縮短SAP患者急性呼吸窘迫綜合征的持續時間，改善患者癥狀[14]。另外，針對膽源性SAP，應用柴芩承氣湯可降低并發癥發生率、手術率和病死率[16]。柴芩承氣湯還可降低炎癥因子IL-6的表達水平，縮短患者住院時間[17]。基質金屬蛋白酶9與AP嚴重程度相關，柴芩承氣湯可降低血清基質金屬蛋白酶9水平，緩解SAP患者的臨床癥狀，預防多器官功能障礙綜合征的發生[15]。
1.3 清胰湯
清胰湯配方為大黃、芒硝、柴胡、黃芩、白芍、胡黃連、木香和延胡索。一項隨機對照試驗[18]證明，清胰湯可縮短SAP患者麻痹性腸梗阻的持續時間并降低感染率。一項薈萃分析[21]結果顯示，清胰湯有一定的抗炎及免疫調節作用，可以降低AP患者血液中促炎細胞因子（IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1和IL-1β）水平，顯著改善AP患者預后。另外，針灸聯合清胰湯可以減輕SAP患者急性呼吸窘迫綜合征的臨床癥狀，降低TNF-α、IL-6、C反應蛋白、血清淀粉酶、尿淀粉酶等炎癥因子水平[20]。
1.4 大黃
大黃作為AP應用最廣的單味中藥，具有瀉下攻積、清熱涼血、瀉火解毒和祛瘀通經的功效。大黃口服或鼻飼可以縮短AP患者腹痛腹脹的持續時間，大便再通時間以及血、尿淀粉酶恢復時間，同時降低IL-8、TNF-α水平以及病死率[24]。一項薈萃分析[25]結果顯示，大黃聯合早期腸內營養可以改善AP患者的胃腸道功能，縮短腹痛持續時間，抑制全身炎癥和病情嚴重程度。大黃聯合胰蛋白酶抑制劑亦可加速胃腸動力恢復，降低血清淀粉酶水平，降低病死率、縮短住院時間以及降低并發癥發生率[26]。
1.5 芒硝
芒硝的主要化學成分為硫酸鈉，其主要功能是改善胃腸道血液循環，恢復胃腸道運動功能，有效防止腸道麻痹。芒硝外敷可顯著減輕SAP患者的腹痛等癥狀，促進排便，降低炎癥標志物及血淀粉酶水平[27]。在臨床應用中，芒硝多與其他藥物聯合使用。芒硝聯合生長抑素可降低血清炎癥相關指標，改善腹痛癥狀[28]。芒硝聯合清胰湯可縮短患者腹部脹痛時間，顯著減少胰周積液量，促進胰周積液消退[29]。
1.6 其他
除上述中草藥外，大柴胡湯、大黃附子湯、丹參等在臨床治療AP中亦有良好效果。一項系統評價和薈萃分析[22]顯示，大柴胡湯是治療AP有效且安全的療法，可降低患者病死率、手術干預率、轉入 ICU 的SAP患者比例，并改善患者胃腸道癥狀，降低并發癥發生率以及炎癥相關指標。在一項隨機對照多中心臨床試驗[23]中，大黃附子湯可增強腸道蠕動，保護胃腸道屏障功能，減少細菌和內毒素易位和炎癥介質釋放，保護免疫功能，縮短患者住院時間，改善SAP患者預后。唇形科植物丹參的干燥根及根莖，具有活血調經、祛瘀止痛、涼血消癰等功效。丹參注射液和泮托拉唑鈉聯合使用，可以有效改善AP患者臨床癥狀及體征，降低血清炎性因子水平[30]。
2 中醫藥治療AP的靶點及機制
AP發病機制涉及一系列復雜的病理生理過程，中醫藥通過干預腺泡細胞鈣超載、調節氧化應激及ER應激、減輕炎癥反應、調節細胞死亡方式等，抑制相關靶點及信號通路，保護AP（表2）。
表2
中醫藥治療AP的靶點及機制
2.1 干預病理性鈣超載
鈣離子（Ca2+）作為一種電解質，對肌肉、循環系統和消化系統的健康至關重要。鈣信號傳導在調節消化酶和胰腺外分泌中也起著核心作用[72-73]。其病理過程是由于各種損傷因子增加細胞膜和ER的通透性，導致細胞外儲存的Ca2+向細胞質“滲漏”，線粒體通透性轉換孔形成并開放，線粒體基質腫脹，線粒體內膜去極化，氧化磷酸化過程解耦合，ATP產生減少，從而破壞ATP依賴的鈣泵或鈉泵，胰腺腺泡細胞內Ca2+保持高水平狀態，加劇鈣超載，最終導致胰腺炎癥和腺泡細胞損傷[74-75]。實驗研究[31]表明，清胰湯可增加腺泡細胞鈣超載發生發展中的關鍵酶Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性和表達，緩解細胞內鈣超載，減輕胰腺組織損傷。在精氨酸誘導的SAP模型中，予以柴芩承氣湯干預后，CCK-8水平降低，胰腺腺泡細胞鈣超載緩解，小鼠淀粉酶、脂肪酶水平降低，胰腺組織損傷減輕[32]。同時，柴芩承氣湯可上調胰腺肌漿/SERCA2 mRNA表達，釋放鈣超載，保護AP[33]。體外實驗[34]亦證明，大黃素可顯著降低淀粉酶的表達和釋放，減輕鈣超載。
2.2 抑制氧化應激
氧化應激不僅被認為是早期腺泡細胞內事件的關鍵介質，還是全身炎癥反應的關鍵介質。氧化應激產生的ROS導致脂質過氧化及腺泡細胞DNA損傷。Yang等[35]發現柴芩承氣湯可通過激活胰腺和內臟脂肪組織中的抗氧化蛋白及下調PI3K/Akt信號通路改善肥胖相關酒精性AP的嚴重程度。Chen等[36]研究表明，丹參酮ⅡA通過Nrf2/ROS途徑抑制氧化應激，減輕小鼠AP胰腺組織損傷。同時大黃素通過下調NLRP3、Caspase-1、IL-18炎癥小體及ROS表達，抑制氧化應激，緩解SAP大鼠炎癥反應[37]。蝦青素具有清除自由基和抗氧化特性，在大鼠AP模型中發現，蝦青素可降低體內氧化應激產物MDA和MPO水平[38]。Liu等[39]發現，異甘草素通過Nrf2/HO-1途徑，降低SOD和MDA的表達并抑制SAP大鼠的氧化應激。另有研究[76-77]表明，氧化應激的形成原因可能與體內鐵水平增加有關。實驗研究[40]證明，人參皂苷可減少胰腺組織中ROS形成和細胞死亡，并抑制氧化應激相關鐵死亡，在小鼠AP中發揮保護作用。在精氨酸誘導的SAP小鼠模型中，姜黃素可降低MPO、NF-κB及氧化應激相關標志物4-羥基壬烯醛的表達，減輕胰腺組織損傷[41]。
2.3 調節ER應激
ER在腺泡細胞中高度發達，是蛋白質合成、折疊和聚集的主要場所。早期ER應激是腺泡細胞的一種自我保護機制，當過量的游離脂肪酸、膽汁鹽、ER儲存的鈣消耗和氧化應激狀態下，可激活ER應激反應，導致腺泡細胞損傷。研究[42]表明柴芩承氣湯可抑制ER應激以及相關細胞凋亡，減輕SAP相關腎損傷。Huang等[43]發現，胡椒堿可能通過靶向FAM134B和CCPG1減弱AP相關ER應激。薯蕷皂苷元衍生物D通過TXNIP/HIF-1α途徑減輕ER應激反應，從而改善精氨酸誘導的SAP胰腺組織損傷[44]。大黃素可通過抑制ER應力換能器IRE1α及其下游分子，減輕炎癥反應，減少體內和體外腺泡細胞損傷[45]。此外，槲皮素3-O-木糖苷[46]和鳶尾素[47]均可減輕ER應激反應，保護AP。
2.4 減輕炎癥反應
2.4.1 靶向DAMPs
內在（遺傳）和外在因素（如乙醇、膽石癥、藥物、代謝紊亂等）會誘發腺泡細胞的初始損傷，導致胰酶釋放到組織中，誘發AP。壞死細胞通過釋放DAMPs和其他分子來激活炎癥和免疫反應[78-81]。研究[48]表明，大承氣湯通過減少腸道中HMGB1、TNF-α等炎癥因子的產生保護腸道屏障，并抑制HMGB1誘導的炎癥反應以緩解SAP相關肺損傷。HMGB1是一種細胞內DNA結合蛋白，在AP狀態下通過TLR促進中性粒細胞活化和促炎因子分泌[82]。TLR4參與AP的發生發展機制[83]。體內實驗[49]證明，柴芩承氣湯可抑制TLR4/NLRP3促炎途徑減輕AP嚴重程度。另外，網絡藥理學結果表明，大黃素、大黃酸、黃芩苷和白楊素是調控TLR4/NLRP3途徑相關蛋白TLR4、RelA、NF-κB和TNF-α最相關的中藥單體[49]。積雪草苷作為積雪草的重要單體之一，可顯著降低雨蛙素誘導的AP小鼠血清淀粉酶、脂肪酶水平，降低TLR4蛋白表達[50]。鷹嘴豆芽素A可減少大腸桿菌播散，抑制TLR4-MAPK/NF-κB信號傳導和NLRP3炎癥小體激活，從而減輕AP及相關腸道損傷[51]。
2.4.2 抑制炎癥轉錄因子激活
NF-κB、STAT3、活化的T細胞核因子等是已知的具有多種功能的炎癥信號傳導早期轉錄因子。在胰腺損傷后，NF-κB首先在胰腺腺泡細胞中被激活，而后觸發胰腺和循環免疫細胞的細胞因子釋放，循環細胞因子則導致胰腺和多種循環免疫細胞內NF-κB的進一步活化。因此，NF-κB聯接最初的腺泡細胞損傷與全身炎癥反應，在炎癥風暴中起著重要作用[84-85]。清胰湯可靶向短鏈脂肪酸介導的AMPK/NF-κB/NLRP3通路，減輕SAP相關肺損傷[52]。改良大柴胡湯可下調NF-κB表達，減少TNF-α、IL-1β和單核細胞趨化蛋白1釋放，抑制胰腺以及AP相關肺、回腸的炎癥反應[53]。多項研究證明，中藥單體如芍藥醇[54]、白藜蘆醇[55]、白樺脂酸[56]、8α-羥基松脂醇[57]等均可通過抑制NF-κB信號通路減輕AP小鼠胰腺組織損傷及炎癥反應。
2.4.3 減少炎癥介質釋放
TNF、IL-1β、IL-6、誘導性一氧化氮合酶、細胞間黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和多種趨化因子均參與AP的發生發展[85]。大柴胡湯可顯著降低AP患者TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10和IL-9水平，以及改善頭暈、腹痛、惡心嘔吐等臨床癥狀[22]。大承氣湯通過靶向SIRT1下調HMGB-TLR4-IL-23-IL-17A介導的中性粒細胞活化，從而改善SAP胰腺微循環[58]。柚皮素可降低IL-1β、IL-6和TNF-α表達，并通過抑制NLRP3炎癥小體活化，減輕AP相關腸道損傷[59]。大黃酸可抑制炎癥因子釋放，并通過調節JAK2/STAT3途徑減輕SAP炎癥反應[60]。
2.5 調節細胞死亡
2.5.1 調節細胞凋亡
細胞凋亡在組織穩態中起關鍵作用，它有助于細胞更新、免疫平衡和胚胎發育[86]。細胞凋亡主要受3種途徑調控：死亡受體、線粒體途徑和ER應激誘導的凋亡途徑。死亡受體（如TNF受體或Fas受體）激活啟動，通過Caspase-8介導，激活Caspase-3。線粒體途徑由ROS、缺氧等誘發，線粒體膜遭到破壞，導致細胞色素C釋放，參與Caspase-9活化，進一步激活Caspase-3。B細胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）是重要的抗凋亡基因，可以打破Bax誘導的通透性過渡孔開放[87]。研究[88]表明，肌醇需求酶1、C/EBP同源蛋白、Bcl-2家族、Caspase-12等幾種分子在ER應激誘導的細胞凋亡中起作用。研究表明，清胰湯通過上調p-ERK1/2，下調蛋白p-p65[61]；大承氣湯通過PI3K/Akt信號通路[62]，小柴胡湯通過下調MAPK3蛋白促進細胞凋亡[63]，從而緩解AP病理損傷及炎癥狀態。中藥單體，如白藜蘆醇[64]、印苦楝內酯[65]、秋水仙堿[66]等通過調節腺泡細胞凋亡、抑制炎癥反應緩解AP。
2.5.2 調節自噬
自噬是細胞的自我保護機制，生理性自噬有助于去除受損細胞、老化或無功能的細胞器以及變性的蛋白質大分子，從而維持體內平衡[89]。自噬與胰酶的異常激活密切相關，在病理性刺激下，自噬過程受損，胰蛋白酶原運送到溶酶體中轉化為活化的胰蛋白酶，造成腺泡細胞損傷[90]。羅漢果苷ⅡE通過IL-9/IL-9受體通路降低自噬過程特征蛋白LC3的表達，抑制自噬受損及胰蛋白酶原激活信號傳導[67]。大黃素可降低自噬標志物LC3（B/A）、P62、beclin-1的水平，減輕胰腺組織病理損傷[68]。
2.5.3 抑制細胞焦亡
細胞焦亡又稱細胞炎性壞死，主要通過炎癥小體介導Caspase-1等多種Caspase激活，通過切割GSDMD氨基端和羧基端的連接體，造成細胞穿孔，IL-1β、IL-18等促炎因子大量釋放，導致細胞死亡[91]。近年來NLRP3-GSDMD介導的細胞焦亡受到了極大關注。在雨蛙素誘導的AP模型中，柴芩承氣湯通過靶向GSDMD抑制腺泡細胞焦亡，從而減輕胰腺組織病理損傷；分子對接結果提示，柴芩承氣湯的活性成分大黃酸可能是抑制GSDMD發揮抗焦亡作用的關鍵中藥單體[69]。另外，紅景天苷通過抑制Akt/NF-κB和Caspase-3/GSDME途徑減輕SAP誘導的細胞焦亡[70]。白芥酸能夠抑制Caspase-1和Caspase-11活化，并通過AMPK/NF-κB通路減輕AP細胞焦亡[71]。
3 小結
綜上，中醫藥復方及中藥單體具有多成分、多靶點、多信號通路、多生物學功能的特點，具體作用機制可能難以闡明，主要通過干預腺泡細胞鈣超載、調節氧化應激及ER應激、減輕炎癥反應、調節細胞死亡方式等（圖1），達到抗炎、抗氧化、恢復腸屏障及促胃腸動力作用，從而降低AP患者并發癥的發生率，縮短住院時間及改善預后。然而，中藥在方劑配伍、具體應用時間及方式上尚未完全統一，且缺乏高質量、多中心、大樣本的循證醫學證據。未來，中醫藥治療AP值得更深入探索。
圖1
示常見中藥治療AP靶基因及通路的網絡藥理學分析（Degree≥14且排名前100的靶基因；靶基因KEGG富集分析、GO功能注釋P<0.05且排名前10的通路）
DCQD：大承氣湯；CQCQD：柴芩承氣湯；QYD：清胰湯；DCHD：大柴胡湯；DHFZD：大黃附子湯；Baishao：白芍；Banxia：半夏；Chaihu：柴胡；Dahuang：大黃；Dazao：大棗；Huanglian：黃連；Huangqin：黃芩；Mangxiao：芒硝；Muxiang：木香；Shengjiang：生姜；Xixin：細辛；Houpo：厚樸；Yanhusuo：延胡索；Yinchen：茵陳；Zhishi：枳實；Zhizi：梔子；Measles：麻疹； Lipid and atherosclerosis：脂質和動脈粥樣硬化；Small cell lung cancer：小細胞肺癌；Chemical carcinogenesis-receptor activation：化學致癌作用-受體激活；AGE RAGE signaling pathway in diabetic complications：糖尿病并發癥中的AGE RAGE信號通路；Prostate cancer：前列腺癌；Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infection：卡波西肉瘤相關皰疹病毒感染；Chagas disease：南美錐蟲病； Hepatitis B：乙型肝炎；Human cytomegalovirus infection：人巨細胞病毒感染
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳煒煒負責提出研究選題，設計論文框架，修訂并終審論文，給予指導性支持；曹菲調研、整理文獻并起草論文。
