引用本文： 洪楷彬, 紀榮佳, 莊建發, 陳大朝. Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌術前全程新輔助放化療后肝轉移的危險因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(7): 858-862. doi: 10.7507/1007-9424.202312097 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
據最新的全球癌癥數據統計，結直腸癌是常見的消化系統惡性腫瘤，在我國發病率位居第2位，死亡率位居第5位[1-2]。有25%～30%的直腸癌患者術后會發生肝轉移，一旦發生肝轉移，腫瘤進展迅速，約80%的患者無法獲得根治性切除[3]。肝臟轉移灶無法完整切除則患者預后極差，5年生存率不足5%[4-5]。中低位直腸癌位于盆腔深部，周圍結構復雜，不僅完整切除難度大，而且肛門保留率低、術后復發率高[6]。研究[7-8]發現，新輔助放化療對于進展期中低位直腸癌患者能夠降低局部復發率和提高生存率。目前新輔助放化療對于Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌患者術后肝轉移的影響研究較少。本研究通過分析Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌患者術前短程放療聯合化療后腫瘤肝轉移的危險因素，旨在為這類患者術后腫瘤肝轉移預測提供臨床思路。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性分析廈門大學附屬東南醫院2019年1月至2020年6月期間收治的89例Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌患者的臨床資料，所有患者術前均采用短程放療聯合化療的全程新輔助治療方法，并接受直腸癌根治術。納入標準：① 年齡18～70歲；② 術前病理確診為直腸腺癌，距肛緣<12 cm；③ 經核磁共振或腔內超聲評估為Ⅱ～Ⅲ期；④ 術前接受短程放療聯合化療；⑤ 接受直腸癌根治術；⑥ 臨床病理資料完整。排除標準：① 既往合并其他惡性腫瘤；② 接受其他抗腫瘤治療；③ 直腸癌伴遠處轉移；④ 失訪患者。本研究符合《赫爾辛基宣言》，經廈門大學附屬東南醫院倫理委員會審批同意（批文編號：20240109）。
本研究共納入89例患者，其中男65例（73.0%），女24例（27.0%）；年齡44～69歲、（56.8±4.9）歲；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分0分80例（89.9%），1分9例（10.1%）；臨床分期Ⅱ期49例（55.1%），Ⅲ期40例（44.9%）；術前癌胚抗原＜5 ng/mL 34例（38.2%），≥5 ng/mL 55例（61.8%）；腫瘤距肛門距離≤5 cm 48例（53.9%），>5 cm 41例（46.1%）；手術方式為經腹會陰聯合切除術47例（52.8%），低位前切除術42例（47.2%）；淋巴結轉移46例（51.7%），脈管侵犯32例（36.0%），神經侵犯21例（23.6%）；腫瘤最大長徑<5 cm 57例（64.0%），≥5 cm 32例（36.0%）；腫瘤周徑<1/2周57例（64.0%），≥1/2周32例（36.0%）；低分化54例（60.7%），中高分化35例（39.3%）；17例（19.1%）出現放化療后并發癥，21例（23.6%）放化療后病理緩解；33例（37.1%）術后發生肝肺轉移，其中8例（9.0%）肺轉移，25例（28.1%）肝轉移。
1.2 治療方法
放療方法采用調強放療，放療前根據核磁共振圖像確定腫瘤靶區，實際放療靶區為腫瘤靶區向外0.5～1.0 cm。處方劑量為：25 Gy/5次、5 Gy/次、5次/周。于放療開始前予CapeOX方案誘導化療1個周期，放療結束后續貫CapeOX方案化療4個周期，化療結束后2周進行根治性手術。CapeOX化療3周/次，方案為：第1天靜脈注射奧沙利鉑，130 mg/m2；第1～14天口服卡培他濱，1 000 mg/m2，2次/d。術前新輔助放化療8～12周后接受根治性手術，術后4周接受輔助化療，化療方案為CapeOx（卡培他濱+奧沙利鉑）或者FOLFOX（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣），化療周期3～6個月。
1.3 觀察指標
術前和術中資料：年齡、性別、ECOG評分、腫瘤距肛緣距離、腫瘤分期、癌胚抗原、手術方式、手術切緣、并發癥；術后病理資料：淋巴結轉移、脈管侵犯、神經侵犯、腫瘤最大長徑、腫瘤周徑、腫瘤分化程度；隨訪情況：是否發生肝轉移、肝轉移發生時間。
1.4 隨訪
術后第1天為隨訪起始時間，2023年6月30日為隨訪截止時間。隨訪方法采用電話、門診和住院相結合的方式，隨訪內容包括詢問癥狀、血液學腫瘤指標檢查、胸腹盆影像學檢查和腸鏡檢查。
1.5 統計學方法
采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據統計，計數資料以例表示，統計方法采用四格表χ2檢驗或Fisher確切概率法；正態分布計量資料以均數±標準差（
±s）表示，統計方法采用成組t檢驗；多因素分析采用logistic回歸分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 隨訪結果
89例患者隨訪時間7～53個月，中位隨訪時間為33個月。隨訪期間內25例患者發生肝轉移，發生時間為術后7～35個月，中位肝轉移時間為17個月；其中術后第1年發生肝轉移患者5例（5.6%），術后第2年發生肝轉移15例（16.8%），術后第3年發生肝轉移5例（5.6%）。
2.2 肝轉移影響因素的單因素分析
單因素分析結果顯示，TNM分期Ⅲ期、脈管侵犯、腫瘤最大長徑≥5 cm、腫瘤周徑≥1/2及放化療后無病理緩解患者術后的肝轉移發生率較高（P<0.05），見表1。
表1
89例患者術后肝轉移影響因素的單因素分析結果
2.3 肝轉移影響因素的多因素分析
多因素分析結果表明，淋巴結轉移 ［OR=3.550，95%CI（1.425，8.953），P=0.041］、脈管侵犯 ［OR=3.335，95%CI（1.011，11.001），P=0.048］、腫瘤最大長徑≥5 cm ［OR=4.477，95%CI（1.273，15.743），P=0.019］ 和腫瘤周徑≥1/2 ［OR=4.633，95%CI（1.387，15.475），P=0.013］是肝轉移的危險因素，見表2。擬合優度檢驗結果顯示（χ2=7.151，P=0.520）擬合效果較好。
表2
89例患者術后肝轉移影響因素的多因素分析結果
3 討論
對于局部進展的中低位直腸癌，采用新輔助治療有利于降低病理學分期，提高切緣陰性率和肛門保留率，使患者獲益[9-10]。其中“誘導化療+同步放化療+根治性手術”的全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）模式是主要研究熱點，NCCN指南也將TNT作為中低位進展期直腸癌的推薦治療方式之一。多項研究[11-12]表明，TNT治療模式能使患者獲得更高的切除率和病理緩解率。但是TNT對于術后肝轉移的影響目前研究較少。
本組89例患者采用CapeOX誘導化療1個周期，再予短療程放療，放療后續貫CapeOX化療4個周期的新輔助治療方案。雖然TNT治療模式能使中低位直腸癌患者獲益，但是具體的TNT治療方案不同學者之間存在不同的研究結論[13]。主要爭議在于：① 誘導化療能否提高新輔助治療效果，誘導化療周期需要進行幾個周期[14]。本研究采用CapeOX誘導化療1個周期，國內學者陳昌江等[6]采用CapeOX誘導化療2個周期，也取得一定的治療效果。② 化療方案選擇仍存在爭議，目前主要采用CapeOX方案（奧沙利鉑+卡培他濱）、FOLFOX方案（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）、單藥口服卡培他濱，不同學者采用不同化療方案且結論并不一致[15-16]。③ 新輔助治療期間，有可能患者無法獲益，導致腫瘤進展，失去手術機會[17]。
本組89例患者中25例術后發生肝轉移，發生率為28.1%，最短肝轉移時間為7個月，最長35個月，中位肝轉移時間為17個月。目前研究[18-19]認為，直腸癌術后肝轉移發生率為25%～30%，本研究結果與其他學者研究結論基本一致。這說明短程放療聯合化療的新輔助治療模式可能并不能降低直腸癌患者術后肝轉移的發生率，主要原因是本研究新輔助治療患者為Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌患者，癌細胞已經穿透固有肌層或者伴有淋巴結轉移，臨床分期已經相對較晚。目前，短程放療聯合化療的新輔助治療的適應證仍未明確，對于腫瘤未累及固有肌層或者淋巴結陰性的Ⅰ期患者，可能獲益不明顯，并增加手術并發癥的發生率[20-21]。對于Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌患者，術前接受短程放療聯合化療可以增加器官病理緩解率和器官保留率[20-21]。本組21例患者短程放療聯合化療后出現病理緩解，緩解率為23.6%。
本研究通過多因素分析發現，淋巴結轉移、脈管侵犯、腫瘤最大長徑≥5 cm和腫瘤周徑≥1/2是Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌短程放療聯合化療后肝轉移的危險因素，而有學者[22-23]研究發現，血管、淋巴結和神經侵犯是直腸癌患者預后不良的重要危險因素。淋巴結發生轉移的直腸癌患者，腫瘤細胞可能已經通過淋巴管網侵犯淋巴結，是術后肝轉移的危險因素。這有可能是兩方面的原因：一方面癌細胞惡性程度較高，增殖和遷移速度較快，對于新輔助治療不敏感；另一方面，已經侵犯淋巴管網的癌細胞微轉移無法被完全根治性切除，導致術后肝轉移發生率增加。本研究發現脈管侵犯也是中低位直腸癌短程放療聯合化療后肝轉移的危險因素。癌細胞通過脈管在遷移過程中黏附管壁，發生浸潤，導致遠處種植轉移和血行轉移[24-25]。盡管術前短程放療聯合化療可以使部分患者發生病理緩解，但是對于脈管侵犯患者，癌細胞浸潤范圍可能超過放療靶區，導致術前新輔助治療效果不佳。本研究結果還表明，對于術前接受短程放療聯合化療的Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌患者，腫瘤最大長徑和周徑較大是術后肝轉移的危險因素。腫瘤最大長徑≥5 cm和腫瘤周徑≥1/2均提示腫瘤已經進展到中晚期，需要警惕術后肝轉移的風險。腫瘤較大的患者提示癌細胞的發生發展已經有一定的時間或者腫瘤細胞具有較強特異性、生長速度較快，對放化療的敏感度降低[26]。有學者[27]研究認為，癌胚抗原是結直腸癌術后肝轉移的危險因素。但是本研究結果表明，對于新輔助治療后的中低位結直腸癌患者，術前癌胚抗原并不是術后肝轉移的危險因素。
綜上所述，淋巴結轉移、脈管侵犯、腫瘤最大長徑≥5 cm、腫瘤周徑≥1/2是Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌患者術前短程放療聯合化療后腫瘤肝轉移的危險因素。但是本研究也有不足之處，首先是本研究樣本量較少，為單中心回顧性研究；其次隨訪時間可能存在不足，需要更長時間的隨訪觀察進行驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：洪楷彬研究設計、數據收集、論文起草與撰寫；紀榮佳研究實施、數據收集及數據分析；莊建發研究實施、數據分析及論文校對；陳大朝研究設計、研究實施及論文修改。
倫理聲明：本研究已通過廈門大學附屬東南醫院醫學倫理委員會審批同意（批文編號：20240109）。
據最新的全球癌癥數據統計，結直腸癌是常見的消化系統惡性腫瘤，在我國發病率位居第2位，死亡率位居第5位[1-2]。有25%～30%的直腸癌患者術后會發生肝轉移，一旦發生肝轉移，腫瘤進展迅速，約80%的患者無法獲得根治性切除[3]。肝臟轉移灶無法完整切除則患者預后極差，5年生存率不足5%[4-5]。中低位直腸癌位于盆腔深部，周圍結構復雜，不僅完整切除難度大，而且肛門保留率低、術后復發率高[6]。研究[7-8]發現，新輔助放化療對于進展期中低位直腸癌患者能夠降低局部復發率和提高生存率。目前新輔助放化療對于Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌患者術后肝轉移的影響研究較少。本研究通過分析Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌患者術前短程放療聯合化療后腫瘤肝轉移的危險因素，旨在為這類患者術后腫瘤肝轉移預測提供臨床思路。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性分析廈門大學附屬東南醫院2019年1月至2020年6月期間收治的89例Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌患者的臨床資料，所有患者術前均采用短程放療聯合化療的全程新輔助治療方法，并接受直腸癌根治術。納入標準：① 年齡18～70歲；② 術前病理確診為直腸腺癌，距肛緣<12 cm；③ 經核磁共振或腔內超聲評估為Ⅱ～Ⅲ期；④ 術前接受短程放療聯合化療；⑤ 接受直腸癌根治術；⑥ 臨床病理資料完整。排除標準：① 既往合并其他惡性腫瘤；② 接受其他抗腫瘤治療；③ 直腸癌伴遠處轉移；④ 失訪患者。本研究符合《赫爾辛基宣言》，經廈門大學附屬東南醫院倫理委員會審批同意（批文編號：20240109）。
本研究共納入89例患者，其中男65例（73.0%），女24例（27.0%）；年齡44～69歲、（56.8±4.9）歲；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分0分80例（89.9%），1分9例（10.1%）；臨床分期Ⅱ期49例（55.1%），Ⅲ期40例（44.9%）；術前癌胚抗原＜5 ng/mL 34例（38.2%），≥5 ng/mL 55例（61.8%）；腫瘤距肛門距離≤5 cm 48例（53.9%），>5 cm 41例（46.1%）；手術方式為經腹會陰聯合切除術47例（52.8%），低位前切除術42例（47.2%）；淋巴結轉移46例（51.7%），脈管侵犯32例（36.0%），神經侵犯21例（23.6%）；腫瘤最大長徑<5 cm 57例（64.0%），≥5 cm 32例（36.0%）；腫瘤周徑<1/2周57例（64.0%），≥1/2周32例（36.0%）；低分化54例（60.7%），中高分化35例（39.3%）；17例（19.1%）出現放化療后并發癥，21例（23.6%）放化療后病理緩解；33例（37.1%）術后發生肝肺轉移，其中8例（9.0%）肺轉移，25例（28.1%）肝轉移。
1.2 治療方法
放療方法采用調強放療，放療前根據核磁共振圖像確定腫瘤靶區，實際放療靶區為腫瘤靶區向外0.5～1.0 cm。處方劑量為：25 Gy/5次、5 Gy/次、5次/周。于放療開始前予CapeOX方案誘導化療1個周期，放療結束后續貫CapeOX方案化療4個周期，化療結束后2周進行根治性手術。CapeOX化療3周/次，方案為：第1天靜脈注射奧沙利鉑，130 mg/m2；第1～14天口服卡培他濱，1 000 mg/m2，2次/d。術前新輔助放化療8～12周后接受根治性手術，術后4周接受輔助化療，化療方案為CapeOx（卡培他濱+奧沙利鉑）或者FOLFOX（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣），化療周期3～6個月。
1.3 觀察指標
術前和術中資料：年齡、性別、ECOG評分、腫瘤距肛緣距離、腫瘤分期、癌胚抗原、手術方式、手術切緣、并發癥；術后病理資料：淋巴結轉移、脈管侵犯、神經侵犯、腫瘤最大長徑、腫瘤周徑、腫瘤分化程度；隨訪情況：是否發生肝轉移、肝轉移發生時間。
1.4 隨訪
術后第1天為隨訪起始時間，2023年6月30日為隨訪截止時間。隨訪方法采用電話、門診和住院相結合的方式，隨訪內容包括詢問癥狀、血液學腫瘤指標檢查、胸腹盆影像學檢查和腸鏡檢查。
1.5 統計學方法
采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據統計，計數資料以例表示，統計方法采用四格表χ2檢驗或Fisher確切概率法；正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，統計方法采用成組t檢驗；多因素分析采用logistic回歸分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 隨訪結果
89例患者隨訪時間7～53個月，中位隨訪時間為33個月。隨訪期間內25例患者發生肝轉移，發生時間為術后7～35個月，中位肝轉移時間為17個月；其中術后第1年發生肝轉移患者5例（5.6%），術后第2年發生肝轉移15例（16.8%），術后第3年發生肝轉移5例（5.6%）。
2.2 肝轉移影響因素的單因素分析
單因素分析結果顯示，TNM分期Ⅲ期、脈管侵犯、腫瘤最大長徑≥5 cm、腫瘤周徑≥1/2及放化療后無病理緩解患者術后的肝轉移發生率較高（P<0.05），見表1。
表1
89例患者術后肝轉移影響因素的單因素分析結果
2.3 肝轉移影響因素的多因素分析
多因素分析結果表明，淋巴結轉移 ［OR=3.550，95%CI（1.425，8.953），P=0.041］、脈管侵犯 ［OR=3.335，95%CI（1.011，11.001），P=0.048］、腫瘤最大長徑≥5 cm ［OR=4.477，95%CI（1.273，15.743），P=0.019］ 和腫瘤周徑≥1/2 ［OR=4.633，95%CI（1.387，15.475），P=0.013］是肝轉移的危險因素，見表2。擬合優度檢驗結果顯示（χ2=7.151，P=0.520）擬合效果較好。
表2
89例患者術后肝轉移影響因素的多因素分析結果
3 討論
對于局部進展的中低位直腸癌，采用新輔助治療有利于降低病理學分期，提高切緣陰性率和肛門保留率，使患者獲益[9-10]。其中“誘導化療+同步放化療+根治性手術”的全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）模式是主要研究熱點，NCCN指南也將TNT作為中低位進展期直腸癌的推薦治療方式之一。多項研究[11-12]表明，TNT治療模式能使患者獲得更高的切除率和病理緩解率。但是TNT對于術后肝轉移的影響目前研究較少。
本組89例患者采用CapeOX誘導化療1個周期，再予短療程放療，放療后續貫CapeOX化療4個周期的新輔助治療方案。雖然TNT治療模式能使中低位直腸癌患者獲益，但是具體的TNT治療方案不同學者之間存在不同的研究結論[13]。主要爭議在于：① 誘導化療能否提高新輔助治療效果，誘導化療周期需要進行幾個周期[14]。本研究采用CapeOX誘導化療1個周期，國內學者陳昌江等[6]采用CapeOX誘導化療2個周期，也取得一定的治療效果。② 化療方案選擇仍存在爭議，目前主要采用CapeOX方案（奧沙利鉑+卡培他濱）、FOLFOX方案（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）、單藥口服卡培他濱，不同學者采用不同化療方案且結論并不一致[15-16]。③ 新輔助治療期間，有可能患者無法獲益，導致腫瘤進展，失去手術機會[17]。
本組89例患者中25例術后發生肝轉移，發生率為28.1%，最短肝轉移時間為7個月，最長35個月，中位肝轉移時間為17個月。目前研究[18-19]認為，直腸癌術后肝轉移發生率為25%～30%，本研究結果與其他學者研究結論基本一致。這說明短程放療聯合化療的新輔助治療模式可能并不能降低直腸癌患者術后肝轉移的發生率，主要原因是本研究新輔助治療患者為Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌患者，癌細胞已經穿透固有肌層或者伴有淋巴結轉移，臨床分期已經相對較晚。目前，短程放療聯合化療的新輔助治療的適應證仍未明確，對于腫瘤未累及固有肌層或者淋巴結陰性的Ⅰ期患者，可能獲益不明顯，并增加手術并發癥的發生率[20-21]。對于Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌患者，術前接受短程放療聯合化療可以增加器官病理緩解率和器官保留率[20-21]。本組21例患者短程放療聯合化療后出現病理緩解，緩解率為23.6%。
本研究通過多因素分析發現，淋巴結轉移、脈管侵犯、腫瘤最大長徑≥5 cm和腫瘤周徑≥1/2是Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌短程放療聯合化療后肝轉移的危險因素，而有學者[22-23]研究發現，血管、淋巴結和神經侵犯是直腸癌患者預后不良的重要危險因素。淋巴結發生轉移的直腸癌患者，腫瘤細胞可能已經通過淋巴管網侵犯淋巴結，是術后肝轉移的危險因素。這有可能是兩方面的原因：一方面癌細胞惡性程度較高，增殖和遷移速度較快，對于新輔助治療不敏感；另一方面，已經侵犯淋巴管網的癌細胞微轉移無法被完全根治性切除，導致術后肝轉移發生率增加。本研究發現脈管侵犯也是中低位直腸癌短程放療聯合化療后肝轉移的危險因素。癌細胞通過脈管在遷移過程中黏附管壁，發生浸潤，導致遠處種植轉移和血行轉移[24-25]。盡管術前短程放療聯合化療可以使部分患者發生病理緩解，但是對于脈管侵犯患者，癌細胞浸潤范圍可能超過放療靶區，導致術前新輔助治療效果不佳。本研究結果還表明，對于術前接受短程放療聯合化療的Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌患者，腫瘤最大長徑和周徑較大是術后肝轉移的危險因素。腫瘤最大長徑≥5 cm和腫瘤周徑≥1/2均提示腫瘤已經進展到中晚期，需要警惕術后肝轉移的風險。腫瘤較大的患者提示癌細胞的發生發展已經有一定的時間或者腫瘤細胞具有較強特異性、生長速度較快，對放化療的敏感度降低[26]。有學者[27]研究認為，癌胚抗原是結直腸癌術后肝轉移的危險因素。但是本研究結果表明，對于新輔助治療后的中低位結直腸癌患者，術前癌胚抗原并不是術后肝轉移的危險因素。
綜上所述，淋巴結轉移、脈管侵犯、腫瘤最大長徑≥5 cm、腫瘤周徑≥1/2是Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌患者術前短程放療聯合化療后腫瘤肝轉移的危險因素。但是本研究也有不足之處，首先是本研究樣本量較少，為單中心回顧性研究；其次隨訪時間可能存在不足，需要更長時間的隨訪觀察進行驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：洪楷彬研究設計、數據收集、論文起草與撰寫；紀榮佳研究實施、數據收集及數據分析；莊建發研究實施、數據分析及論文校對；陳大朝研究設計、研究實施及論文修改。
倫理聲明：本研究已通過廈門大學附屬東南醫院醫學倫理委員會審批同意（批文編號：20240109）。
