結直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其在我國的發病率也位居前列。隨著診療技術的進步，結直腸癌的診療策略在不斷進步和更新。治療目標不僅為延長患者生存，還致力于保留器官功能、提高生活質量。對于局部晚期直腸癌患者，新輔助治療模式逐漸多樣化，需選擇個體化的治療策略；對于轉移性結直腸癌，免疫檢查點抑制劑已成為錯配修復缺陷或微衛星高度不穩定患者的一線和后線治療的重要組成部分，而新靶點和新藥的出現進一步提高了治療療效和長期生存；另外，微小殘留病灶潛在的預測價值和指導治療作用已得到越來越多的研究證實，備受關注。筆者總結了近年來結直腸癌領域的代表性研究成果、指南更新內容和重要學術會議報道。
引用本文： 段嘉宇, 唐瑗玲, 古詩淵, 王辛. 結直腸癌治療研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(5): 523-529. doi: 10.7507/1007-9424.202404039 復制
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結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球第3位的常見惡性腫瘤，由CRC導致的死亡率居全球癌癥相關死亡第2位[1]。在我國，CRC發病率躍居第2位，僅次于肺癌，其發病率尚在逐年上升，且呈年輕化趨勢[2]。近年來，隨著診療技術的不斷進步，CRC的治療策略在不斷地更新和發展。不論是綜合治療策略的優化、免疫治療的進展、新的靶向藥物的研發、微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）的價值探索等方面均取得了顯著進展，為患者帶來了更好的生存獲益以及更好的生活質量。
1 局部晚期直腸癌的治療進展
隨著研究進展，目前有越來越多的證據支持可以根據局部晚期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）患者的危險因素分層、是否具有保肛需求、腫瘤的基因特征等給予患者個體化治療方案，其目的不僅是為了延長患者的生存，同時希望提高患者的生活質量。
1.1 全程新輔助治療
自2002年以來，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦對Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者采用新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）+根治性手術+術后輔助化療[3]。然而，各項研究結果發現該治療模式雖然提高了腫瘤的局部控制率，但卻并未帶來長期生存獲益，遠處轉移成為了LARC治療失敗的主要原因[4-5]。另外，在前期研究中還發現，手術時間延遲至新輔助治療后12周，可以在不影響手術并發癥的情況下提高病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率，若利用該窗口期進行化療（鞏固化療）可以進一步提高pCR率[6-8]。為此，人們提出了全程新輔助治療（total neoadjuvant treatment，TNT）模式，即將術后的輔助化療提前至術前完成。
2個關鍵性的Ⅲ期隨機對照臨床試驗均報道了TNT的陽性結果。RAPIDO研究[9]共納入920例伴有高危因素的LARC患者，TNT組患者接受短程新輔助放療（25 Gy/5次）聯合6周期CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑）方案或9周期FOLFOX4（奧沙利鉑+氟尿嘧啶）方案，后行直腸全系膜切除術（total mesorectal excision，TME）；對照組（NCRT組）患者接受長程放療（50～50.4 Gy/25～28次）聯合卡培他濱口服化療，以及TME和選擇性8周期輔助CAPOX方案或12周期FOLFOX4方案化療。研究結果表明，TNT模式能將3年疾病相關治療失敗（disease-related treatment failure，DrTF）率從30.4%降至23.9% ［HR=0.75，95%CI（0.60，0.95），P=0.019］，將遠處轉移率由26.8%降至20.0% ［HR=0.69，95%CI（0.54，0.90），P=0.004 8］；此外，TNT組的pCR率也高于NCRT組（28% vs 14%，P<0.000 1）。新輔助治療期間，TNT組和NCRT組發生≥3級不良反應的發生率分別為48%和25%，在術后并發癥方面，2組差異并無統計學意義[9]。在PRODIGE研究[10]中，TNT組患者采用的是長程放療（50 Gy/25次）聯合6周期改良FOLFIRINOX（奧沙利鉑+伊立替康+氟尿嘧啶）方案化療，對照組同樣為標準同步放化療（NCRT）。該研究共納入461例LARC患者，TNT組的所有生存終點均優于NCRT組，3年無病生存（disease-free survival，DFS）率 ［76% vs 69 %，HR=0.69，95%CI（0.49，0.97），P=0.034］ 和3年無轉移生存（metastasis-free survival，MFS）率 ［79% vs 72%，HR=0.64，95%CI（0.44，0.93），P=0.017］ 絕對值均增加7%；在pCR率方面，TNT組也有絕對優勢（28% vs 12%，P<0.0001）[10]。NCCN指南已將TNT推薦為Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者的首選治療方式[11]。TNT治療模式也同樣被納入了中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南和歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南中。而TNT目前應用的目標主要包括2個方面，一是對于具有任一高危因素（T4、N2、環周切緣陽性、壁外血管侵犯、系膜外淋巴結受累）的LARC患者，使用TNT以延長生存；二是對于保肛困難且保肛意愿強烈的患者，使用TNT以獲得更高的臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）率，從而采用觀察等待（watch-and-wait，W&W）策略，以增加保肛甚至保留器官的可能性[12]。
1.2 新輔助免疫治療
近年來，免疫治療已經在多種惡性腫瘤的治療中取得巨大成功，成為抗腫瘤治療的新支柱，并逐漸被引入LARC患者的新輔助治療領域。CRC領域的免疫治療始終涇渭分明，即錯配修復缺陷（deficient mis-match repair，dMMR）或微衛星不穩定性高（high microsatellite instability colorectal cancer，MSI-H）的患者（占全部CRC的5%～15%），擁有較高的腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）和更多的腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs），是免疫治療的絕對優勢人群；而微衛星穩定（microsatellite stability，MSS）或錯配修復正常（mismatch repair proficient，pMMR）的患者，免疫治療療效不佳[13-14]。2022年《新英格蘭醫學雜志》發表了來自美國紀念斯隆凱特癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）的一項全程新輔助免疫治療的Ⅱ期臨床研究結果[15]。該研究使用程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）抗體多塔利單抗（Dostarlimab）治療dMMR/MSI-H的LARC患者，療程為6個月，隨后在療效評估后選擇性接受NCRT和TME。研究[15]結果顯示，所有完成治療的12例患者均達到cCR，并且在后續6～25個月的隨訪期間，無一例患者出現疾病進展或復發。國內一項類似的前瞻性Ⅱ期研究[16]納入了16例T3～T4期或N+的dMMR直腸癌患者，并予以4個周期的PD-1單抗治療，其中有12例患者達到了cCR或pCR。另一項國內多中心的真實世界隊列研究[17]納入了24例dMMR/MSI-H直腸癌患者并予以至少2周期PD-1抗體治療，所有患者在獲得cCR后未接受手術、放療或者化療，到中位隨訪時間29.1個月時，其3年DFS和總生存（overall survival，OS）率均為100%。這些研究的探索證明了dMMR/MSI-H直腸癌單純免疫治療的初步可行性，但其長期療效及安全性，以及療效評價方法等仍需進一步探索。
除了這類少數患者，占患者人群絕大多數（約95%）的MSS/pMMR型直腸癌患者新輔助免疫治療的價值也是近年的研究熱點。VOLTAGE-A研究[18]在長程同步放化療結束后加入納武利尤單抗治療，結果顯示37例MSS LARC患者術后顯著病理緩解（major pathological response，MPR）率和pCR率分別為38%及30%；而長期隨訪結果表明3年無復發生存（recurrence free survival，RFS）率達到79.5%，3年OS率超過95%；在細胞程序性死亡-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表達較高以及局部淋巴細胞浸潤較多的患者中，3年OS率甚至達到100%。此外，還有多項研究進行了類似探索，各項研究的具體方法各異，例如放療模式有長程或短程放療，化療聯合免疫治療具體模式分別有誘導和（或）鞏固階段應用模式等等。總體而言，這些研究都取得了不錯的療效，pCR率可以達到37.5%～57.1%[19]。2023年ESMO年會上公布了一項來自我國的隨機對照研究（UNION）[20]結果，該研究比較了新輔助短程放療后+鞏固免疫治療（卡瑞利珠單抗）聯合化療（CAPOX）對比長療程NCRT后+鞏固化療（CAPOX）的效果，結果表明聯合免疫組的pCR率（39.8%）優于對照組的15.3%（OR=3.7，P<0.001）。
放療具有釋放抗原、調節免疫微環境、將“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”、提高免疫治療敏感性，甚至出現“遠隔效應”的作用。因此NCRT聯合免疫治療的價值值得進一步探索[21-23]。此外最佳的聯合放療模式（短程放療vs長程放療）、最佳免疫治療聯合模式（誘導vs同步vs鞏固）、最佳聯合免疫治療的周期數、適宜的療效評價方法等問題，均有待進一步解答。
1.3 單純新輔助化療的探索
目前直腸癌的治療目標不僅包括追求更長的生存時間，也包括追求更好的生活質量。放療聯合手術所帶來的副反應疊加以及對肛門功能的長期影響始終是大家關心的問題。因此，在低風險及可以保肛的患者人群中探索去放療的可行性是近年來的熱門話題。PROSPECT研究是其中最受關注的一個。該研究納入腫瘤位于中上段直腸、T2～3N+/T3N0、初始手術可以保留肛門括約肌的患者。試驗組采用FOLFOX方案新輔助化療3個月，之后進行療效評估，如果腫瘤縮小≥20%，則直接進行手術而避免放療；如果患者不耐受或腫瘤縮小不明顯，則需要進行新輔助放療后再手術。對照組是標準新輔助同步放化療。最終試驗組所有患者均未接受放療。在中位隨訪58個月后，2組的5年DFS率相似（80.8% vs 78.6%），達到了研究設計的非劣效結果，并且在長期隨訪中，單純化療組腸功能或性功能障礙的發生率更低[24-25]。
PROSPECT研究結果公布后引起了廣泛關注。但應該認識到，該研究排除了具有高危因素以及保肛存在困難的患者，故其研究結果也僅針對于這部分特定人群；因此，“去放療”策略并不適用于所有的LARC患者，尤其是對于具有高危因素以及需要保肛的患者，NCRT尤其是TNT模式，才是其最佳選擇，也是指南的標準推薦方案。
1.4 W&W策略
W&W策略是直腸癌經新輔助治療達到cCR后的一種治療選擇，能夠提高中低位直腸癌患者的保肛率、避免手術并發癥，使患者生活質量得到保障。如果患者在W&W后出現腫瘤再生，大多數仍可以通過手術切除而得到挽救。國際觀察與等待數據庫（International Watch & Wait Database，IWWD）整合了來自不同國家的47個中心、880例cCR并選擇W&W策略的患者，結果顯示2年疾病復發率為25%，并且絕大部分復發病例都可通過TME挽救，局部不可挽救風險小于1%[26]。然而，cCR和pCR的一致性仍令人擔憂，據報道，判斷為cCR的患者中，僅有30%的病例經手術切除后確診為pCR[27]。因此，使用合理的診斷標準，并密切隨訪是直腸癌患者選擇W&W策略的保障。中國直腸癌新輔助治療后等待觀察數據庫研究協作組（Chinese Watch & Wait Database research group，CWWD）建議通過內鏡、直腸指檢、MRI、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平及胸腹盆增強CT綜合判斷患者是否達到cCR或near-cCR，并強調了多學科治療（multi-disciplinary treatment，MDT）的重要性[28]。在隨訪周期方面，國外推薦前2年內每2個月隨訪1次，但結合診療費用和患者依從性，CWWD建議前2年內每1～3個月隨訪1次，2年后每6個月隨訪1次。另外，新輔助治療后評價cCR的最佳時間目前仍存在爭議，2018年NCCN指南建議新輔助治療后5～12周進行療效評估，而CWWD推薦8～12周作為cCR的最佳評價時間，對于具有強烈保肛意愿、使用強化新輔助方案或接受過近距離放療的患者，可以酌情延長至16～24周進行評價[28-29]。此外W&W策略的適宜人群選擇仍需謹慎。
2 轉移性結直腸癌的研究進展
2.1 免疫治療
KEYNOTE-177研究[30]為轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的免疫治療奠定了堅實基礎，其長期隨訪結果證實，對于dMMR/MSI-H的mCRC患者，一線使用帕博利珠單抗單藥免疫治療較標準化療方案，能顯著延長患者的中位OS（77.5個月vs 36.7個月），5年OS率提升超過10%（54.8% vs 44.2%）。因此，免疫治療已成為目前國內外指南對dMMR/MSI-H型mCRC患者一線治療的標準推薦。
在此基礎之上，2024年ASCO-GI會議公布了CheckMate-8HW的Ⅲ期試驗[31]結果，該研究評估了一線使用納武利尤單抗+伊匹木單抗的聯合療法，對比普通化療 ［mFOLFOX-6或FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶）方案，聯合或不聯合貝伐珠單抗或西妥昔單抗）］治療MSI-H或dMMR型mCRC患者的療效。結果表明接受雙免治療的患者疾病進展或死亡風險降低79%，安全性方面毒性較低；雙免治療組的無進展生存（progression-free survival，PFS）率顯著改善，中位PFS尚未達到，而化療組為5.9個月（HR=0.21，P<0.000 1）[31]。
2.2 特殊靶點的治療研究進展
約12%的mCRC患者發生BRAF突變，其中95%以上的突變表現為V600E突變[32]。結腸癌中的BRAF突變與較短的總生存期相關。根據TRIBE研究結果，國內外指南均將雙藥化療（FOLFIRI/FOLFOX/CAPOX）或三藥化療（FOLFOXIRI）聯合貝伐珠單抗推薦為MSS狀態、BRAF V600E突變mCRC的一線治療方案[33]。Ⅲ期BEACON研究[34]評估了西妥昔單抗+BRAF抑制劑康奈非尼（Encorafenib）聯合或不聯合絲裂原活化的細胞外信號調節激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）抑制劑比美替尼（Binimetinib）在mCRC患者二線或后線治療中的療效。結果顯示，接受三類靶向藥聯合治療的患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）為27%，雙靶聯合組的ORR為20%。基于該研究結果，各國指南均推薦將西妥昔單抗+BRAF抑制劑聯合或不聯合MEK抑制劑的聯合治療作為BRAF突變型mCRC的二線治療方案。ANCHOR試驗[35]進一步探索了三類靶向藥聯合方案在mCRC患者一線治療中的療效，研究共納入95例患者，ORR達47.4%，中位PFS、OS分別為5.8、18.3個月，且治療耐受性良好。
人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）基因擴增發生在5%～7%的mCRC患者中[36]。HERACLES是一項多中心開放標簽的Ⅱ期試驗，評估曲妥珠單抗聯合拉帕替尼治療難治性KRAS突變、HER-2過表達mCRC患者的療效。該研究實現了30%的ORR，且中位PFS和OS分別達到5個月和11.5個月[37]。基于這些令人鼓舞的結果，曲妥珠單抗和拉帕替尼方案在2019年被納入NCCN指南[38]。T-DXd（DS-8201）是一種抗體-藥物偶聯（antibody-drug conjugate，ADC）類新藥，其有效性和安全性在DESTINY-CRC01研究中得到證實，并被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于難治性HER-2陽性的mCRC患者[39]。
另外，近一半的CRC患者存在RAS突變，其中以KRAS突變最常見[40]。對于KRAS G12C突變的mCRC患者，目前已有一些針對該突變的靶向藥物臨床研究，并顯示出了不錯的結果。索托拉西布（Sotorasib，AMG 510）是第一個應用于臨床的KRAS G12C抑制劑，Ⅰ期臨床試驗[41]的研究結果顯示，42例CRC患者中有3例（7.1%）達到部分緩解（partial response，PR），28例（66.7%）病情穩定（stable disease，SD），中位PFS為4個月。格舒瑞昔（Garsorasib，D1553）是一種新型口服強效KRAS G12C抑制劑，2023 ESMO會議報道了D1553聯合西妥昔單抗治療KRAS G12C突變的CRC患者的Ⅱ期研究結果，42例患者的ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為20.8%和95.8%，中位PFS為7.62個月，并且表現出可接受的治療毒副反應[42]。然而，僅有4%的CRC患者存在KRAS G12C突變，更多的患者表現為KRAS G12D突變[43]。一項Ⅰ期臨床研究[44]探索了HRS-4642在晚期KRAS G12D突變實體瘤中的療效和安全性，其中包括了5例CRC患者；在所有腫瘤患者中，DCR達77.8%，2例CRC患者表現為PR，3例CRC患者SD。KRAS G12D突變可能成為未來靶向治療的一個重要目標。
3 MRD的研究進展
CRC的疾病復發可能來源于MRD，目前難以使用成像技術進行檢測。循環腫瘤脫氧核苷酸（circulating tumor deoxyribonucleic acid，ctDNA）指血液中由腫瘤產生的游離DNA（cell-free DNA，cfDNA）片段，近年來在預后判斷、腫瘤監測、療效評估、治療指導等方面提供強有力的支持。2022年，DYNAMIC研究[45]首次證實了可基于MRD對Ⅱ期CRC術后患者實施個體化的輔助治療決策。302例患者在術后第4、7周接受ctDNA檢測，檢測結果為陽性的患者接受氟尿嘧啶單藥或含奧沙利鉑的聯合化療方案，陰性患者則不接受輔助化療；153例標準治療組的患者則根據腫瘤的風險因素評估給予輔助化療。研究[45]結果顯示，ctDNA指導治療組和標準治療組患者接受輔助化療的比例分別為15%和28%，2年RFS率分別為93.5%和92.4%，達到預設的非劣效性終點。此外，研究結果還表明，術后檢出ctDNA陽性的患者發生疾病復發或死亡的比例也高于ctDNA陰性患者（18% vs 6%）[45]。GALAXY研究[46]在2024年ASCO-GI會議上更新了隨訪結果，與ctDNA陰性患者相比，ctDNA陽性患者的DFS明顯更差 ［HR=10.53，95%CI（8.74，12.69），P<0.000 1］，2年DFS率分別為85.9%和28.9%；此外，研究還表明輔助化療后ctDNA的清除情況也能反映治療療效，與未達到ctDNA清除患者相比，ctDNA持續清除的患者有更長的DFS，進一步夯實了MRD的預測價值。PEGASUS研究使用Guardant Reveal方法測定ctDNA，以指導Ⅱ、Ⅲ期高危結腸癌患者的術后輔助化療，研究設定MRD陽性和陰性的患者分別在術后接受3個月的CAPOX方案化療和6個月的卡培他濱化療，輔助化療后若MRD轉陰，化療方案降級為卡培他濱，若MRD陰轉陽，則更改化療方案為FOLFIRI[47]。其結果表明，術后ctDNA陰性而采用單藥治療的患者整體復發率較低（10%）；進一步佐證了術后MRD窗口期的ctDNA狀態評估可以有效協助臨床指導Ⅱ～Ⅲ期腸癌患者的降級治療策略。然而，目前MRD的檢測技術仍不統一，缺乏標準化和規范化。MRD的另一個爭議點是術后最佳檢測時間，部分學者認為手術誘導產生的cfDNA片段可能會阻礙ctDNA的檢測，應至少在術后4周以內測量ctDNA[48]。因此，有待于進一步探索MRD的最佳檢測方法和檢測時間點，才能推進實際臨床應用。
4 結語
CRC是一個全球性的健康問題，其發病率在年輕人群中呈上升趨勢。近年來CRC治療方案和策略在不斷更新和進步，主要集中于：臨床關注重點從延長患者生存擴展到保留器官功能，LARC新輔助治療模式逐漸出現多樣化選擇；新靶點和新藥的出現使得mCRC治療策略趨向精細化，結合多基因分型策略必然成為未來診療的發展趨勢；免疫治療仍然是dMMR/MSI-H患者的重要治療方案，而對于pMMR/MSS患者，可以通過靶向聯合免疫治療獲益；ctDNA的應用在CRC領域嶄露頭角，通過監測MRD可以個體化指導輔助治療。新技術的引入及新策略的改進降低了疾病復發率，延長了患者生存時間，并提高了生活質量。現代化CRC診療應該采用多學科診療模式，并結合患者多方面的個體特點，為患者制定個體化精準治療策略。
重要聲明
利益沖突聲明：本文沒有利益沖突。
作者貢獻聲明：段嘉宇查閱相關文獻并撰寫文章，唐瑗玲、古詩淵檢索相關文獻并總結了局部晚期直腸癌的治療進展，王辛對全文進行了修改。
結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球第3位的常見惡性腫瘤，由CRC導致的死亡率居全球癌癥相關死亡第2位[1]。在我國，CRC發病率躍居第2位，僅次于肺癌，其發病率尚在逐年上升，且呈年輕化趨勢[2]。近年來，隨著診療技術的不斷進步，CRC的治療策略在不斷地更新和發展。不論是綜合治療策略的優化、免疫治療的進展、新的靶向藥物的研發、微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）的價值探索等方面均取得了顯著進展，為患者帶來了更好的生存獲益以及更好的生活質量。
1 局部晚期直腸癌的治療進展
隨著研究進展，目前有越來越多的證據支持可以根據局部晚期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）患者的危險因素分層、是否具有保肛需求、腫瘤的基因特征等給予患者個體化治療方案，其目的不僅是為了延長患者的生存，同時希望提高患者的生活質量。
1.1 全程新輔助治療
自2002年以來，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦對Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者采用新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）+根治性手術+術后輔助化療[3]。然而，各項研究結果發現該治療模式雖然提高了腫瘤的局部控制率，但卻并未帶來長期生存獲益，遠處轉移成為了LARC治療失敗的主要原因[4-5]。另外，在前期研究中還發現，手術時間延遲至新輔助治療后12周，可以在不影響手術并發癥的情況下提高病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率，若利用該窗口期進行化療（鞏固化療）可以進一步提高pCR率[6-8]。為此，人們提出了全程新輔助治療（total neoadjuvant treatment，TNT）模式，即將術后的輔助化療提前至術前完成。
2個關鍵性的Ⅲ期隨機對照臨床試驗均報道了TNT的陽性結果。RAPIDO研究[9]共納入920例伴有高危因素的LARC患者，TNT組患者接受短程新輔助放療（25 Gy/5次）聯合6周期CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑）方案或9周期FOLFOX4（奧沙利鉑+氟尿嘧啶）方案，后行直腸全系膜切除術（total mesorectal excision，TME）；對照組（NCRT組）患者接受長程放療（50～50.4 Gy/25～28次）聯合卡培他濱口服化療，以及TME和選擇性8周期輔助CAPOX方案或12周期FOLFOX4方案化療。研究結果表明，TNT模式能將3年疾病相關治療失敗（disease-related treatment failure，DrTF）率從30.4%降至23.9% ［HR=0.75，95%CI（0.60，0.95），P=0.019］，將遠處轉移率由26.8%降至20.0% ［HR=0.69，95%CI（0.54，0.90），P=0.004 8］；此外，TNT組的pCR率也高于NCRT組（28% vs 14%，P<0.000 1）。新輔助治療期間，TNT組和NCRT組發生≥3級不良反應的發生率分別為48%和25%，在術后并發癥方面，2組差異并無統計學意義[9]。在PRODIGE研究[10]中，TNT組患者采用的是長程放療（50 Gy/25次）聯合6周期改良FOLFIRINOX（奧沙利鉑+伊立替康+氟尿嘧啶）方案化療，對照組同樣為標準同步放化療（NCRT）。該研究共納入461例LARC患者，TNT組的所有生存終點均優于NCRT組，3年無病生存（disease-free survival，DFS）率 ［76% vs 69 %，HR=0.69，95%CI（0.49，0.97），P=0.034］ 和3年無轉移生存（metastasis-free survival，MFS）率 ［79% vs 72%，HR=0.64，95%CI（0.44，0.93），P=0.017］ 絕對值均增加7%；在pCR率方面，TNT組也有絕對優勢（28% vs 12%，P<0.0001）[10]。NCCN指南已將TNT推薦為Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者的首選治療方式[11]。TNT治療模式也同樣被納入了中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南和歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南中。而TNT目前應用的目標主要包括2個方面，一是對于具有任一高危因素（T4、N2、環周切緣陽性、壁外血管侵犯、系膜外淋巴結受累）的LARC患者，使用TNT以延長生存；二是對于保肛困難且保肛意愿強烈的患者，使用TNT以獲得更高的臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）率，從而采用觀察等待（watch-and-wait，W&W）策略，以增加保肛甚至保留器官的可能性[12]。
1.2 新輔助免疫治療
近年來，免疫治療已經在多種惡性腫瘤的治療中取得巨大成功，成為抗腫瘤治療的新支柱，并逐漸被引入LARC患者的新輔助治療領域。CRC領域的免疫治療始終涇渭分明，即錯配修復缺陷（deficient mis-match repair，dMMR）或微衛星不穩定性高（high microsatellite instability colorectal cancer，MSI-H）的患者（占全部CRC的5%～15%），擁有較高的腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）和更多的腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs），是免疫治療的絕對優勢人群；而微衛星穩定（microsatellite stability，MSS）或錯配修復正常（mismatch repair proficient，pMMR）的患者，免疫治療療效不佳[13-14]。2022年《新英格蘭醫學雜志》發表了來自美國紀念斯隆凱特癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）的一項全程新輔助免疫治療的Ⅱ期臨床研究結果[15]。該研究使用程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）抗體多塔利單抗（Dostarlimab）治療dMMR/MSI-H的LARC患者，療程為6個月，隨后在療效評估后選擇性接受NCRT和TME。研究[15]結果顯示，所有完成治療的12例患者均達到cCR，并且在后續6～25個月的隨訪期間，無一例患者出現疾病進展或復發。國內一項類似的前瞻性Ⅱ期研究[16]納入了16例T3～T4期或N+的dMMR直腸癌患者，并予以4個周期的PD-1單抗治療，其中有12例患者達到了cCR或pCR。另一項國內多中心的真實世界隊列研究[17]納入了24例dMMR/MSI-H直腸癌患者并予以至少2周期PD-1抗體治療，所有患者在獲得cCR后未接受手術、放療或者化療，到中位隨訪時間29.1個月時，其3年DFS和總生存（overall survival，OS）率均為100%。這些研究的探索證明了dMMR/MSI-H直腸癌單純免疫治療的初步可行性，但其長期療效及安全性，以及療效評價方法等仍需進一步探索。
除了這類少數患者，占患者人群絕大多數（約95%）的MSS/pMMR型直腸癌患者新輔助免疫治療的價值也是近年的研究熱點。VOLTAGE-A研究[18]在長程同步放化療結束后加入納武利尤單抗治療，結果顯示37例MSS LARC患者術后顯著病理緩解（major pathological response，MPR）率和pCR率分別為38%及30%；而長期隨訪結果表明3年無復發生存（recurrence free survival，RFS）率達到79.5%，3年OS率超過95%；在細胞程序性死亡-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表達較高以及局部淋巴細胞浸潤較多的患者中，3年OS率甚至達到100%。此外，還有多項研究進行了類似探索，各項研究的具體方法各異，例如放療模式有長程或短程放療，化療聯合免疫治療具體模式分別有誘導和（或）鞏固階段應用模式等等。總體而言，這些研究都取得了不錯的療效，pCR率可以達到37.5%～57.1%[19]。2023年ESMO年會上公布了一項來自我國的隨機對照研究（UNION）[20]結果，該研究比較了新輔助短程放療后+鞏固免疫治療（卡瑞利珠單抗）聯合化療（CAPOX）對比長療程NCRT后+鞏固化療（CAPOX）的效果，結果表明聯合免疫組的pCR率（39.8%）優于對照組的15.3%（OR=3.7，P<0.001）。
放療具有釋放抗原、調節免疫微環境、將“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”、提高免疫治療敏感性，甚至出現“遠隔效應”的作用。因此NCRT聯合免疫治療的價值值得進一步探索[21-23]。此外最佳的聯合放療模式（短程放療vs長程放療）、最佳免疫治療聯合模式（誘導vs同步vs鞏固）、最佳聯合免疫治療的周期數、適宜的療效評價方法等問題，均有待進一步解答。
1.3 單純新輔助化療的探索
目前直腸癌的治療目標不僅包括追求更長的生存時間，也包括追求更好的生活質量。放療聯合手術所帶來的副反應疊加以及對肛門功能的長期影響始終是大家關心的問題。因此，在低風險及可以保肛的患者人群中探索去放療的可行性是近年來的熱門話題。PROSPECT研究是其中最受關注的一個。該研究納入腫瘤位于中上段直腸、T2～3N+/T3N0、初始手術可以保留肛門括約肌的患者。試驗組采用FOLFOX方案新輔助化療3個月，之后進行療效評估，如果腫瘤縮小≥20%，則直接進行手術而避免放療；如果患者不耐受或腫瘤縮小不明顯，則需要進行新輔助放療后再手術。對照組是標準新輔助同步放化療。最終試驗組所有患者均未接受放療。在中位隨訪58個月后，2組的5年DFS率相似（80.8% vs 78.6%），達到了研究設計的非劣效結果，并且在長期隨訪中，單純化療組腸功能或性功能障礙的發生率更低[24-25]。
PROSPECT研究結果公布后引起了廣泛關注。但應該認識到，該研究排除了具有高危因素以及保肛存在困難的患者，故其研究結果也僅針對于這部分特定人群；因此，“去放療”策略并不適用于所有的LARC患者，尤其是對于具有高危因素以及需要保肛的患者，NCRT尤其是TNT模式，才是其最佳選擇，也是指南的標準推薦方案。
1.4 W&W策略
W&W策略是直腸癌經新輔助治療達到cCR后的一種治療選擇，能夠提高中低位直腸癌患者的保肛率、避免手術并發癥，使患者生活質量得到保障。如果患者在W&W后出現腫瘤再生，大多數仍可以通過手術切除而得到挽救。國際觀察與等待數據庫（International Watch & Wait Database，IWWD）整合了來自不同國家的47個中心、880例cCR并選擇W&W策略的患者，結果顯示2年疾病復發率為25%，并且絕大部分復發病例都可通過TME挽救，局部不可挽救風險小于1%[26]。然而，cCR和pCR的一致性仍令人擔憂，據報道，判斷為cCR的患者中，僅有30%的病例經手術切除后確診為pCR[27]。因此，使用合理的診斷標準，并密切隨訪是直腸癌患者選擇W&W策略的保障。中國直腸癌新輔助治療后等待觀察數據庫研究協作組（Chinese Watch & Wait Database research group，CWWD）建議通過內鏡、直腸指檢、MRI、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平及胸腹盆增強CT綜合判斷患者是否達到cCR或near-cCR，并強調了多學科治療（multi-disciplinary treatment，MDT）的重要性[28]。在隨訪周期方面，國外推薦前2年內每2個月隨訪1次，但結合診療費用和患者依從性，CWWD建議前2年內每1～3個月隨訪1次，2年后每6個月隨訪1次。另外，新輔助治療后評價cCR的最佳時間目前仍存在爭議，2018年NCCN指南建議新輔助治療后5～12周進行療效評估，而CWWD推薦8～12周作為cCR的最佳評價時間，對于具有強烈保肛意愿、使用強化新輔助方案或接受過近距離放療的患者，可以酌情延長至16～24周進行評價[28-29]。此外W&W策略的適宜人群選擇仍需謹慎。
2 轉移性結直腸癌的研究進展
2.1 免疫治療
KEYNOTE-177研究[30]為轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的免疫治療奠定了堅實基礎，其長期隨訪結果證實，對于dMMR/MSI-H的mCRC患者，一線使用帕博利珠單抗單藥免疫治療較標準化療方案，能顯著延長患者的中位OS（77.5個月vs 36.7個月），5年OS率提升超過10%（54.8% vs 44.2%）。因此，免疫治療已成為目前國內外指南對dMMR/MSI-H型mCRC患者一線治療的標準推薦。
在此基礎之上，2024年ASCO-GI會議公布了CheckMate-8HW的Ⅲ期試驗[31]結果，該研究評估了一線使用納武利尤單抗+伊匹木單抗的聯合療法，對比普通化療 ［mFOLFOX-6或FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶）方案，聯合或不聯合貝伐珠單抗或西妥昔單抗）］治療MSI-H或dMMR型mCRC患者的療效。結果表明接受雙免治療的患者疾病進展或死亡風險降低79%，安全性方面毒性較低；雙免治療組的無進展生存（progression-free survival，PFS）率顯著改善，中位PFS尚未達到，而化療組為5.9個月（HR=0.21，P<0.000 1）[31]。
2.2 特殊靶點的治療研究進展
約12%的mCRC患者發生BRAF突變，其中95%以上的突變表現為V600E突變[32]。結腸癌中的BRAF突變與較短的總生存期相關。根據TRIBE研究結果，國內外指南均將雙藥化療（FOLFIRI/FOLFOX/CAPOX）或三藥化療（FOLFOXIRI）聯合貝伐珠單抗推薦為MSS狀態、BRAF V600E突變mCRC的一線治療方案[33]。Ⅲ期BEACON研究[34]評估了西妥昔單抗+BRAF抑制劑康奈非尼（Encorafenib）聯合或不聯合絲裂原活化的細胞外信號調節激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）抑制劑比美替尼（Binimetinib）在mCRC患者二線或后線治療中的療效。結果顯示，接受三類靶向藥聯合治療的患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）為27%，雙靶聯合組的ORR為20%。基于該研究結果，各國指南均推薦將西妥昔單抗+BRAF抑制劑聯合或不聯合MEK抑制劑的聯合治療作為BRAF突變型mCRC的二線治療方案。ANCHOR試驗[35]進一步探索了三類靶向藥聯合方案在mCRC患者一線治療中的療效，研究共納入95例患者，ORR達47.4%，中位PFS、OS分別為5.8、18.3個月，且治療耐受性良好。
人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）基因擴增發生在5%～7%的mCRC患者中[36]。HERACLES是一項多中心開放標簽的Ⅱ期試驗，評估曲妥珠單抗聯合拉帕替尼治療難治性KRAS突變、HER-2過表達mCRC患者的療效。該研究實現了30%的ORR，且中位PFS和OS分別達到5個月和11.5個月[37]。基于這些令人鼓舞的結果，曲妥珠單抗和拉帕替尼方案在2019年被納入NCCN指南[38]。T-DXd（DS-8201）是一種抗體-藥物偶聯（antibody-drug conjugate，ADC）類新藥，其有效性和安全性在DESTINY-CRC01研究中得到證實，并被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于難治性HER-2陽性的mCRC患者[39]。
另外，近一半的CRC患者存在RAS突變，其中以KRAS突變最常見[40]。對于KRAS G12C突變的mCRC患者，目前已有一些針對該突變的靶向藥物臨床研究，并顯示出了不錯的結果。索托拉西布（Sotorasib，AMG 510）是第一個應用于臨床的KRAS G12C抑制劑，Ⅰ期臨床試驗[41]的研究結果顯示，42例CRC患者中有3例（7.1%）達到部分緩解（partial response，PR），28例（66.7%）病情穩定（stable disease，SD），中位PFS為4個月。格舒瑞昔（Garsorasib，D1553）是一種新型口服強效KRAS G12C抑制劑，2023 ESMO會議報道了D1553聯合西妥昔單抗治療KRAS G12C突變的CRC患者的Ⅱ期研究結果，42例患者的ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為20.8%和95.8%，中位PFS為7.62個月，并且表現出可接受的治療毒副反應[42]。然而，僅有4%的CRC患者存在KRAS G12C突變，更多的患者表現為KRAS G12D突變[43]。一項Ⅰ期臨床研究[44]探索了HRS-4642在晚期KRAS G12D突變實體瘤中的療效和安全性，其中包括了5例CRC患者；在所有腫瘤患者中，DCR達77.8%，2例CRC患者表現為PR，3例CRC患者SD。KRAS G12D突變可能成為未來靶向治療的一個重要目標。
3 MRD的研究進展
CRC的疾病復發可能來源于MRD，目前難以使用成像技術進行檢測。循環腫瘤脫氧核苷酸（circulating tumor deoxyribonucleic acid，ctDNA）指血液中由腫瘤產生的游離DNA（cell-free DNA，cfDNA）片段，近年來在預后判斷、腫瘤監測、療效評估、治療指導等方面提供強有力的支持。2022年，DYNAMIC研究[45]首次證實了可基于MRD對Ⅱ期CRC術后患者實施個體化的輔助治療決策。302例患者在術后第4、7周接受ctDNA檢測，檢測結果為陽性的患者接受氟尿嘧啶單藥或含奧沙利鉑的聯合化療方案，陰性患者則不接受輔助化療；153例標準治療組的患者則根據腫瘤的風險因素評估給予輔助化療。研究[45]結果顯示，ctDNA指導治療組和標準治療組患者接受輔助化療的比例分別為15%和28%，2年RFS率分別為93.5%和92.4%，達到預設的非劣效性終點。此外，研究結果還表明，術后檢出ctDNA陽性的患者發生疾病復發或死亡的比例也高于ctDNA陰性患者（18% vs 6%）[45]。GALAXY研究[46]在2024年ASCO-GI會議上更新了隨訪結果，與ctDNA陰性患者相比，ctDNA陽性患者的DFS明顯更差 ［HR=10.53，95%CI（8.74，12.69），P<0.000 1］，2年DFS率分別為85.9%和28.9%；此外，研究還表明輔助化療后ctDNA的清除情況也能反映治療療效，與未達到ctDNA清除患者相比，ctDNA持續清除的患者有更長的DFS，進一步夯實了MRD的預測價值。PEGASUS研究使用Guardant Reveal方法測定ctDNA，以指導Ⅱ、Ⅲ期高危結腸癌患者的術后輔助化療，研究設定MRD陽性和陰性的患者分別在術后接受3個月的CAPOX方案化療和6個月的卡培他濱化療，輔助化療后若MRD轉陰，化療方案降級為卡培他濱，若MRD陰轉陽，則更改化療方案為FOLFIRI[47]。其結果表明，術后ctDNA陰性而采用單藥治療的患者整體復發率較低（10%）；進一步佐證了術后MRD窗口期的ctDNA狀態評估可以有效協助臨床指導Ⅱ～Ⅲ期腸癌患者的降級治療策略。然而，目前MRD的檢測技術仍不統一，缺乏標準化和規范化。MRD的另一個爭議點是術后最佳檢測時間，部分學者認為手術誘導產生的cfDNA片段可能會阻礙ctDNA的檢測，應至少在術后4周以內測量ctDNA[48]。因此，有待于進一步探索MRD的最佳檢測方法和檢測時間點，才能推進實際臨床應用。
4 結語
CRC是一個全球性的健康問題，其發病率在年輕人群中呈上升趨勢。近年來CRC治療方案和策略在不斷更新和進步，主要集中于：臨床關注重點從延長患者生存擴展到保留器官功能，LARC新輔助治療模式逐漸出現多樣化選擇；新靶點和新藥的出現使得mCRC治療策略趨向精細化，結合多基因分型策略必然成為未來診療的發展趨勢；免疫治療仍然是dMMR/MSI-H患者的重要治療方案，而對于pMMR/MSS患者，可以通過靶向聯合免疫治療獲益；ctDNA的應用在CRC領域嶄露頭角，通過監測MRD可以個體化指導輔助治療。新技術的引入及新策略的改進降低了疾病復發率，延長了患者生存時間，并提高了生活質量。現代化CRC診療應該采用多學科診療模式，并結合患者多方面的個體特點，為患者制定個體化精準治療策略。
重要聲明
利益沖突聲明：本文沒有利益沖突。
作者貢獻聲明：段嘉宇查閱相關文獻并撰寫文章，唐瑗玲、古詩淵檢索相關文獻并總結了局部晚期直腸癌的治療進展，王辛對全文進行了修改。