引用本文： 張蕓瑞, 張鑫, 張迎強, 林巖松. 分化型甲狀腺癌放射性碘治療的文獻計量可視化分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(8): 952-960. doi: 10.7507/1007-9424.202404049 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）占所有甲狀腺癌病例數的95%以上[1]。放射性碘治療于1946年首次被應用于甲狀腺癌[2]，現已成為DTC術后綜合治療的重要措施之一[3]，它可特異性清除術后殘留的甲狀腺組織及攝碘性癌灶，排除正常甲狀腺組織對病灶監測的干擾，利于對DTC患者進行血清甲狀腺球蛋白監測，并提高碘-131全身顯像診斷攝碘性DTC轉移灶的靈敏度，利于術后隨訪監測，降低中高危患者的復發及死亡風險[4]。DTC放射性碘治療經過80余年的應用，目前已形成了包括TNM分期、復發風險分層、療效反應評估等多種治療決策方法體系，將碘-131治療的目標分為清除殘余甲狀腺、輔助治療潛在病灶、清除結構性病灶[5-6]。如何基于上述評估結果制定包括如頻率、劑量、隨訪周期在內的個體化放射性碘診療方案，使患者獲得最大收益是DTC術后放射性碘治療的重點且仍存爭議[7]。因此，對該領域內相關研究進行分析和歸納，了解其研究現狀并分析其發展趨勢，對于完善放射性碘診療體系十分必要。
文獻計量學是近年來針對特定主題的相關文獻進行定性和定量分析的一種新方法，利用詞匯分析、引文分析、共詞分析等手段，對納入文獻的作者、國家、機構等數據的關系進行可視化，用以探索特定學科領域研究者、機構和國家的學科研究趨勢和重點。截至目前，文獻計量分析在甲狀腺領域中已用于自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺結節、甲狀腺癌等良惡性疾病的研究熱點歸納與發展趨勢分析，在DTC方面涵蓋超聲診斷、正電子顯像、免疫治療等內容[8-9]，但在放射性碘應用方面缺乏計量分析。Web of Science核心合集中的Science Citation Index Expanded（SCI-E）數據庫是文獻計量分析中應用最廣泛的數據庫之一。本研究使用文獻計量學方法，收集SCI-E數據庫中DTC放射性碘治療的相關文獻，運用Bibliometrix、Flourish等可視化軟件對發表文獻數量（簡稱“發文量”）、作者、國家、機構、主題及關鍵詞進行分析，以期了解該領域的研究現狀，預測其發展趨勢，以啟發研究思路。
1 資料與方法
1.1 資料來源及文獻檢索
為了確保目標文章信息的準確性和全面性，本研究的數據來源選擇了Web of Science核心合集，同時設定了科學引文索引擴展版和社會科學引文索引。為了盡量減少分析中潛在的偏差，設定納入文獻的標準：① 時間跨度：2014年1月1日至2023年12月31日；② 文章類型：包括“Article”和“Review”；③ 語言類型：英文。再利用Web of Science的高級檢索，輸入主題詞檢索式：（Differentiated thyroid cancer OR Differentiated thyroid carcinoma OR Papillary thyroid cancer OR Papillary thyroid carcinoma OR Follicular thyroid cancer OR Follicular thyroid carcinoma） AND （Iodine therapy OR RAI OR 131I） 。將檢索出的文獻導出為“純文本文件”，記錄內容為“全記錄與引用的參考文獻”，獲得全部文獻資料。
1.2 研究方法
導入Web of Science數據庫的“全記錄與引用的參考文獻”至RStudio統計分析軟件的Bibliometrix軟件包，以實現對該平臺高級分析功能的全面訪問。
通過選擇“Annual Scientific Production”分析，獲得總體年發文量和各個國家年發文量（依據每篇文獻的通信作者所在國家確定其來源），將數據導出至Microsoft Excel并篩選出發文量前5位的國家，繪制出以年份為橫坐標、各國發文量為縱坐標的堆積柱狀圖。
選擇“Country Collaboration Map”分析，獲得各個國家之間的合作往來關系和頻次，將數據導出至Microsoft Excel并增加國家對應大洲的字段，利用Flourish軟件工具的和弦圖模塊繪制國家間合作關系圖譜。
選擇“Affiliations’ Productions Over Year”分析，獲得各個機構年累計發文量（以每篇文章的所有機構計數），將數據導出至Microsoft Excel并繪制出以年份為橫坐標、機構年累計發文量為縱坐標的折線圖。
選擇“Most Relevant Authors”分析，獲得各個作者的發文量和貢獻量（統計包括所有署名作者）。貢獻量即作者的貢獻按照某種標準（如論文的篇數、作者順序等）進行分配，從而得到每個作者在該文獻集合中的“分數化”貢獻值。將這些數據導出至Microsoft Excel并篩選出發文量前10位作者，以表格的形式將發文量和貢獻量進行直觀的可視化展示。
“Co-occurrence Network”和“Trend Topics”的功能分別直接提供了關鍵詞共現網絡和研究主題趨勢的直觀視圖。
2 結果
2.1 DTC放射性碘治療的總體發文量趨勢分析
根據檢索條件，共檢索到2014年1月1日至2023年12月31日期間DTC放射性碘治療領域研究共2 018篇文獻，各年總體呈現增長趨勢，局部存在小幅度波動，見圖1，提示學術界對于DTC 放射性碘治療的研究興趣逐年增加。中國、美國、意大利、韓國和日本是發文量前5位的國家，其中中國的發文量最多（共422篇），占總發文量的1/5，自2021年起我國的發文量增長迅速，隨后3年的發文量較前幾年倍增；美國和意大利總發文量分列第2和3位，分別為374篇和182篇，并且每年發文量比較穩定。總發文量前5位的國家中亞洲有3個國家，共同為該領域做出了重要的科研貢獻。
圖1
示2014年1月1日至2023年12月31日期間年發文量前5位國家及總體發文量的堆積柱狀圖
2.2 DTC放射性碘治療研究的國家間合作
圖2展示了DTC放射性碘治療研究國家間合作的情況。整體來看，五大洲之間合作分布不均勻，主要集中在北美洲、歐洲和東亞之間，而非洲基本未參與到全球性合作網絡中。美洲以美國和加拿大作為核心科研力量，其中美國與其他國家的合作范圍最廣、數量最多、關系最為密切，主導合作289次，居世界首位，與美國合作次數排名前3位的國家分別是意大利（33次）、中國（21次）和法國（21次）。歐洲方面，形成了以意大利為首的合作集群，它主導合作83次，排名僅次于美國，其中意德合作16次、意法合作20次。而我國主導的合作相對較少，共52次，排名第5位，合作對象主要集中在日本、韓國和澳大利亞，分別為7、6和5次。
圖2
示DTC放射性碘治療研究國家間合作關系圖譜
紅色表示北美洲，粉色表示歐洲，藍色表示亞洲，黃色表示南美洲，橙色表示大洋洲，黑色表示非洲
2.3 機構發文量
總共有1 924個相關的機構被納入考量，圖3列出發文量前6位的機構及其累計發文量的年度變化趨勢。這些機構中有一半來自美國，其中發文量排名前3位的機構分別是來自法國的Unicancer（135篇，占比1.4%）、美國的Memorial Sloan Kettering Cancer Center（134篇，占比1.4%）和美國的UT MD Anderson Cancer Center（89篇，占比0.9%）。這些機構的發文量趨勢一致，呈現出共同向上的趨勢。近10年中，美國的Memorial Sloan Kettering Cancer Center一直處于領先地位，法國的Unicancer起步較晚，但從2019年后發文量翻倍增加。我國的北京協和醫院和上海交通大學分別位列第19和23位，發文量分別為46篇和44篇。
圖3
示發文量前6位機構的年發文量趨勢圖
2.4 發文量前10位的作者
結果見表1。前10位最具科研生產力的作者中，來自美國的Tuttle RM的發文量和貢獻量均排名第1位，2014–2023年間共發表了48篇論文，展現出該作者在DTC放射性碘治療領域的卓越貢獻和影響力。我國有2位作者進入發文量排名前10位，林巖松發表32 篇相關論文，位列發文量的第2位和貢獻量的第3位；譚建位列發文量（25篇）和貢獻量的第6位。來自瑞士的Giovanella L位列發文量的第3位和貢獻量的第2位。
表1
發文量排名前10位的作者
2.5 關鍵詞的共現和聚類
本研究所依據的關鍵詞來源于每篇文獻中所列出的關鍵詞，這些數據已包含在Web of Science導出的文件中。關鍵詞之間的共現關系指的是在同一篇文獻中同時出現的關鍵詞。圖4展示了共現次數最多的前50個關鍵詞的聚類分析結果，旨在揭示這些關鍵詞之間的關聯模式。通過關鍵詞共現和聚類圖，將研究熱點主要劃分為以下4個聚類，各個聚類互相關聯并存在交叉。① 綠色聚類主要聚焦于DTC的規范化管理，如“管理（management）”“治療（therapy）”“指南（guidelines）”，同時還有“風險（risk）”“手術（surgery）”“結果（outcomes）”“影響（impact）”等描述規范化診治體系的關鍵詞頻繁出現。② 藍色聚類主要包括DTC放射性碘圍治療期、治療后“隨訪（follow-up）”及涉及的檢查項目，包括放射性碘治療如“131I（I-131 therapy）”“劑量測定（dosimetry）”，血清學與影像學評估方法如“血清甲狀腺球蛋白（serum thyroglobulin）”“正電子發射斷層掃描（positron-emission-tomography）”“全身掃描（whole-body scan）”，“生活質量（quality-of-life）”等關鍵詞。③ 紫色聚類以乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）為研究中心，涵蓋了常見的基因突變“BRAFV600E突變（BRAF V600E mutation）”、高惡性程度的“遠處轉移（distant metastases）”等關鍵詞。④ 紅色聚類則展示了對DTC 碘難治性的靶向治療的研究探索，集中在“二期臨床試驗（phase-Ⅱ trial）”“雙盲（double-blind）”Ⅲ期試驗、“索拉非尼（sorafenib）”等關鍵詞。
圖4
示關鍵詞的共現和聚類圖
2.6 主題趨勢
圖5展示了DTC放射性碘治療領域在2014–2023年這一時期的熱點話題和演變歷程。2014年初，研究者集中探討尿碘水平所反映的體內攝碘狀態與DTC之間的潛在聯系。2015年，研究的熱點轉向了DTC的高發病問題及其原因探討。2016–2019年，隨著對頸部淋巴結轉移的關注增加，頸部超聲技術在鑒別良惡性結節方面的應用成為研究的新焦點；同時，自2016年起，DTC領域的創新研究如重組人促甲狀腺素（recombinant human thyrotropin）和正電子發射斷層掃描（positron-emission-tomography）相繼開展，期間還進行了一系列二期臨床研究（phase-Ⅱ trial）；2019年左右，研究的重點逐步從“隨訪（follow-up）”“風險分層（risk）”“治療（therapy）”“全程管理（management）”轉向了對患者“預后（survival）”的整體評估，“指南（guidelines）”一詞也開始頻繁出現并廣泛討論，甲狀腺結節的監測，以及基于其臨床特征的相關風險預測也日益受到重視。從2020年開始，研究更加聚焦于DTC的侵襲性病理亞型等特征。至2022年，臨床試驗開始探索新的治療方法，以應對碘難治性DTC或具有特定分子標記的DTC。
圖5
示各年份主題變化趨勢
aggressive variants：侵襲性變異；open-label：開放標簽；placebo：安慰劑；prediction：預測；association：關聯；association guidelines：關聯指南；adult patients：成人患者；survival-guidelines：生存指南；nodules：結節；carcinoma：癌；management：管理；cancer：癌癥；therapy：治療；follow-up：隨訪；risk：風險；recombinant human thyrotropin：重組人促甲狀腺激素；radioiodine ablation：放射性碘治療；positron-emission-tomography：正電子發射斷層掃描；cancer patients：癌癥患者；phase-Ⅱ trial：二期臨床；lymph-nodes：淋巴結；high prevalence：高患病率；neck ultrasonography：頸部超聲檢查；benign：良性；urinary lodine：尿碘
3 討論
近年來，為了改善DTC患者的預后，研究者們在放射性碘治療方面進行了大量的研究。本研究對2014–2023年期間DTC放射性碘治療研究的2 018篇文獻進行了文獻計量學可視化分析，從發文趨勢，最具科學生產力的國家、機構、作者，研究趨勢，關鍵詞等方面揭示了DTC放射性碘治療在這段時期內的發展過程、研究現狀和熱點，并預測了該領域未來潛在的研究方向。在數據源的選擇上使用了Web of Science數據庫，這是一個涵蓋多個領域的高質量文獻數據庫，被廣泛用于文獻計量分析[10]。相比于其他數據庫如PubMed或Scopus，Web of Science數據庫具有更高的影響力和文獻質量，而且信息獲取也更加便捷[11]。
3.1 一般信息
3.1.1 發文量的變化趨勢
近10年來，DTC放射性碘治療領域的年發文量在波動中小幅上升，在2021年發文量達高峰（259篇），這一趨勢反映了學術界對DTC放射性碘治療的重視程度不斷增強，提示DTC放射性碘治療近年受到了越來越多的關注和研究投入。
3.1.2 全球不同區域發文量變化趨勢
本研究共分析了發文量靠前的64個國家在DTC放射性碘治療研究領域的發文情況，超過半數的文獻來自于東亞、北美洲和西歐，提示了這一領域科研生產力分布仍存在不均衡現象。我國位列發文量第1位，但起步較晚，合作也更多地局限于亞洲國家，缺乏與世界其他國家的密切合作。美國在發文量位列第2位，但在合作關系圖譜中展現出絕對的主導地位。合作關系圖譜顯示，北美與歐洲以及歐洲各國之間在DTC放射性碘治療研究領域的合作頻繁，而中國、美國與其他國家的合作較為密切，說明該領域最具生產力的國家之間有著良好的國際交流模式。
3.1.3 全球機構發文量的變化趨勢
對文獻發表機構進行分析是明確該領域核心機構的關鍵。本研究涉及了1 925個機構，通過計量分析發現，發文量前3位的機構分別是法國的Unicancer、美國的Memorial Sloan Kettering Cancer Center和UT MD Anderson Cancer Center。另外，發文量前6位的機構半數來自美國，與國家的合作關系譜分析結果一致，再次證明美國位于該研究領域的核心地位。亞洲僅有1個韓國的Seoul National University進入前10位，這可能與韓國甲狀腺癌的高發病率有關。2020年甲狀腺癌全球流行病學調查研究[12]發現，韓國女性甲狀腺癌發病率為45/100 000，韓國男女發病率與死亡率之比最高。為確保術后甲狀腺癌管理研究的更好推廣，建議密切合作的國家和機構繼續保持學術交流，同時與合作較少的國家和機構建立學術聯系，共同開展高質量的多中心相關研究，促進術后甲狀腺癌管理研究的全球化。
3.1.4 全球發文作者的變化趨勢
根據對該研究領域的作者分析可以看出，Tuttle RM在DTC放射性碘治療領域具有顯著的影響力，作為該領域發文量第1位的作者，發表了48篇文獻，領導和參與了多項關于DTC放射性碘治療的臨床研究，這些研究涉及治療劑量的選擇、治療后的隨訪策略以及復發風險的評估，其研究推動了放射性碘治療的優化，包括對治療劑量的調整和治療時機的選擇，有助于減少治療的副作用，同時提高治療效果[13-15]。我國的林巖松教授在DTC放射性碘治療的臨床研究與治療創新、指南制定與推廣上都發揮了重要作用，其研究涉及個體化治療方案的制定以及如何根據患者的具體情況調整放射性碘治療的劑量和方法，以提高治療效果和患者的生存質量；并且積極參與了多個關于甲狀腺癌治療的指南制定工作，這些指南為臨床醫生提供了標準化的治療流程和評估標準，有助于提高DTC治療的整體水平[16-17]。
3.2 熱點和前沿
3.2.1 關鍵詞的共現和聚類
本研究中關鍵詞的共現和聚類分析發現，四大研究方向覆蓋了目前DTC放射性碘治療評估、決策、分子機制以及放射性碘治療抵抗后靶向治療藥物的探索，展現了近10年來本領域的發展和進步。DTC治療領域的研究進展體現了對該疾病規范化管理的日益重視，特別是在風險分層和精細化管理理念以及手術干預對治療效果的影響方面。同時也反映了從血清學到影像學角度全方位的對DTC治療前決策及療效評估理念的重視。此外，PTC作為DTC中最常見的病理類型，其研究得到了廣泛關注并且內容豐富，如對BRAFV600E等關鍵基因突變的聚焦進一步揭示了對PTC分子機制的深入理解和對精準治療路徑的積極探索；相比之下，濾泡狀甲狀腺癌等較為罕見的病理類型的研究較少，因而在關鍵詞的共現和聚類中未得到體現[18]。而對于DTC在接受放射性碘治療后出現的抵抗問題，研究也在探索以索拉非尼為代表的靶向藥物在后續治療中的療效和應用[19]。這些研究成果共同推動了DTC治療領域的進步，為患者提供了更加精準和個體化的治療方案。
3.2.2 主題趨勢
2014–2023年期間，DTC放射性碘治療領域的變遷不僅體現了醫學研究的深入，也反映了對患者治療需求的不斷適應和創新。① 初始，醫學界對尿碘水平與DTC間的關系展開了初步探索，該時期的研究主要集中在理解碘攝入與甲狀腺癌發生風險之間潛在的聯系[20]。② 在2015年左右，隨著對DTC流行病學數據的積累，研究者們開始關注DTC的高發病率，并試圖揭示其背后的生物學機制和社會因素[21]。③ 在2016–2020年期間，頸部淋巴結的檢查和評估成為了DTC管理中不可或缺的一部分，頸部超聲技術的發展和應用為良惡性甲狀腺結節的鑒別提供了新視角[22]。在接受放射性碘治療后，超聲檢查在評估局部病灶放射性碘治療療效及在監測放射性碘難治性或復發DTC中的意義受到重視[23]。在此背景下，醫學界還開展了多項關于DTC放射性碘治療的創新性探索，如重組人促甲狀腺激素輔助在DTC清除術后殘留甲狀腺組織及血清甲狀腺球蛋白隨診中的作用，以及正電子發射斷層掃描在晚期DTC診治中的應用，凸顯了核醫學分子影像學在晚期DTC管理中的優勢[24-25]。這些探索推動了DTC治療的個體化和精準化，同時也促進了一系列Ⅱ期臨床研究的開展，包括：治療前的準備，研究放射性碘治療前使用重組人促甲狀腺激素或甲狀腺激素抑制療法對治療效果的影響；放射性碘治療劑量的優化，研究不同劑量的放射性碘治療對DTC患者的治療效果和副作用；治療療效監測、最佳隨訪和監測策略探索，包括甲狀腺球蛋白水平的監測、頸部超聲檢查及其他影像學檢查方法的使用。這些均體現了研究者們在放射性碘的圍治療期的精細化管理理念及其探究[26-28]。隨著對DTC放射性碘治療認識的不斷深入，研究重點逐漸從單一治療手段轉向了對患者全程管理的重視，開始更加注重患者的長期生活質量和疾病控制，涵蓋了從“隨訪”“風險分層”到“治療”“預后”的整體評估。特別是在2019年我國《分化型甲狀腺癌術后131I治療前評估專家共識》[29]等指南的陸續推出，標志著DTC治療進入了一個新的規范化階段。這些指南提供了明確的治療路徑和評估標準，從而提高了治療的效率和效果。同時，甲狀腺結節的監測和風險評估也成為研究的熱點。通過對結節的形態、大小、生長速度等特征的分析，醫生能夠更準確地預測結節的惡性潛力，從而為患者提供更合適的治療建議[30]。此外，對DTC病理亞型的研究也逐漸深化，特別是對侵襲性病理亞型的關注，有助于識別那些預后較差的患者群體，并為他們提供更有針對性的治療方案[31]。④ 到了2020年，研究的焦點進一步擴展到了DTC的分子特征和遺傳變異，以應對碘難治性DTC或具有特定分子標記的DTC如BRAFV600E突變[32]。研究探索了將靶向治療藥物（如BRAF抑制劑）與放射性碘聯合使用的療效，通過安慰劑對照試驗等方法，期望為DTC治療帶來新的突破[33-34]。這些進展不僅顯示了醫學界對DTC認識的深化，也預示著未來治療策略將趨向個體化和精準化。
3.3 本研究的局限性
本研究在文獻檢索時使用了特定的數據庫，并設定了語言、出版物類型等限制條件，這些限制因素可能會導致分析結果存在一定的局限性。特別是對語言的限制，可能會影響到文獻的廣泛性和全面性。為了進一步完善研究結果，未來的研究可以考慮擴大文獻來源范圍，包括其他數據庫和多種語言的文獻，從而更全面地了解DTC放射性碘治療領域的研究進展和趨勢；同時也可以采用其他分析方法和工具，以進一步驗證和補充現有研究結果。這些措施將有助于提高研究的可靠性和科學性[35]。
4 結論
2014–2023年期間，全球研究者們對DTC放射性碘治療展開了廣泛而深入的研究，熱度呈現增長態勢。本研究通過文獻計量分析和可視化揭示了這一領域的發展脈絡，美國和歐洲等的國家、機構和作者在該領域的研究合作和發文量上居于領先地位。在我國，甲狀腺癌的發病率增長迅速且疾病負擔日益加重，我國研究人員需要繼續加強甲狀腺癌防治知識的普及，提高甲狀腺癌防治意識，在甲狀腺癌治療方面進一步深入探索[36]。我國在DTC放射性碘治療方面也進行了大量的研究，雖然在合作規模上不占優勢，但近年來的發文量持續增加，連續位居榜首，10年間的總發文量也達到全球首位。從收集到的英文文獻，我國共有2位作者進入發文量排名前10位，不僅推動了國內DTC放射性碘治療水平的提升及為甲狀腺癌的防治做出了貢獻，也為全球DTC放射性碘治療的研究提供了重要的知識儲備和實踐經驗。從發展趨勢看，研究熱點和前沿經歷了從應用技術到管理理念的全面轉變，實現診療意識上的提升，這一演變不僅促進了對DTC放射性碘治療更深層次的理解，也為患者提供了更加個體化、精準化的治療方案。隨著研究的不斷深入，未來有望在精準醫療，個體化治療、靶向治療和免疫治療的結合，治療抵抗機制的研究，治療后的長期隨訪和管理等方面尋求突破，從而改善DTC患者的治療效果和生活質量，為DTC放射性碘治療帶來革命性的突破。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張蕓瑞負責資料收集、分析并撰寫文稿；張鑫和林巖松指導和修改文稿；張迎強參與數據分析與相關討論及修改。
分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）占所有甲狀腺癌病例數的95%以上[1]。放射性碘治療于1946年首次被應用于甲狀腺癌[2]，現已成為DTC術后綜合治療的重要措施之一[3]，它可特異性清除術后殘留的甲狀腺組織及攝碘性癌灶，排除正常甲狀腺組織對病灶監測的干擾，利于對DTC患者進行血清甲狀腺球蛋白監測，并提高碘-131全身顯像診斷攝碘性DTC轉移灶的靈敏度，利于術后隨訪監測，降低中高危患者的復發及死亡風險[4]。DTC放射性碘治療經過80余年的應用，目前已形成了包括TNM分期、復發風險分層、療效反應評估等多種治療決策方法體系，將碘-131治療的目標分為清除殘余甲狀腺、輔助治療潛在病灶、清除結構性病灶[5-6]。如何基于上述評估結果制定包括如頻率、劑量、隨訪周期在內的個體化放射性碘診療方案，使患者獲得最大收益是DTC術后放射性碘治療的重點且仍存爭議[7]。因此，對該領域內相關研究進行分析和歸納，了解其研究現狀并分析其發展趨勢，對于完善放射性碘診療體系十分必要。
文獻計量學是近年來針對特定主題的相關文獻進行定性和定量分析的一種新方法，利用詞匯分析、引文分析、共詞分析等手段，對納入文獻的作者、國家、機構等數據的關系進行可視化，用以探索特定學科領域研究者、機構和國家的學科研究趨勢和重點。截至目前，文獻計量分析在甲狀腺領域中已用于自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺結節、甲狀腺癌等良惡性疾病的研究熱點歸納與發展趨勢分析，在DTC方面涵蓋超聲診斷、正電子顯像、免疫治療等內容[8-9]，但在放射性碘應用方面缺乏計量分析。Web of Science核心合集中的Science Citation Index Expanded（SCI-E）數據庫是文獻計量分析中應用最廣泛的數據庫之一。本研究使用文獻計量學方法，收集SCI-E數據庫中DTC放射性碘治療的相關文獻，運用Bibliometrix、Flourish等可視化軟件對發表文獻數量（簡稱“發文量”）、作者、國家、機構、主題及關鍵詞進行分析，以期了解該領域的研究現狀，預測其發展趨勢，以啟發研究思路。
1 資料與方法
1.1 資料來源及文獻檢索
為了確保目標文章信息的準確性和全面性，本研究的數據來源選擇了Web of Science核心合集，同時設定了科學引文索引擴展版和社會科學引文索引。為了盡量減少分析中潛在的偏差，設定納入文獻的標準：① 時間跨度：2014年1月1日至2023年12月31日；② 文章類型：包括“Article”和“Review”；③ 語言類型：英文。再利用Web of Science的高級檢索，輸入主題詞檢索式：（Differentiated thyroid cancer OR Differentiated thyroid carcinoma OR Papillary thyroid cancer OR Papillary thyroid carcinoma OR Follicular thyroid cancer OR Follicular thyroid carcinoma） AND （Iodine therapy OR RAI OR 131I） 。將檢索出的文獻導出為“純文本文件”，記錄內容為“全記錄與引用的參考文獻”，獲得全部文獻資料。
1.2 研究方法
導入Web of Science數據庫的“全記錄與引用的參考文獻”至RStudio統計分析軟件的Bibliometrix軟件包，以實現對該平臺高級分析功能的全面訪問。
通過選擇“Annual Scientific Production”分析，獲得總體年發文量和各個國家年發文量（依據每篇文獻的通信作者所在國家確定其來源），將數據導出至Microsoft Excel并篩選出發文量前5位的國家，繪制出以年份為橫坐標、各國發文量為縱坐標的堆積柱狀圖。
選擇“Country Collaboration Map”分析，獲得各個國家之間的合作往來關系和頻次，將數據導出至Microsoft Excel并增加國家對應大洲的字段，利用Flourish軟件工具的和弦圖模塊繪制國家間合作關系圖譜。
選擇“Affiliations’ Productions Over Year”分析，獲得各個機構年累計發文量（以每篇文章的所有機構計數），將數據導出至Microsoft Excel并繪制出以年份為橫坐標、機構年累計發文量為縱坐標的折線圖。
選擇“Most Relevant Authors”分析，獲得各個作者的發文量和貢獻量（統計包括所有署名作者）。貢獻量即作者的貢獻按照某種標準（如論文的篇數、作者順序等）進行分配，從而得到每個作者在該文獻集合中的“分數化”貢獻值。將這些數據導出至Microsoft Excel并篩選出發文量前10位作者，以表格的形式將發文量和貢獻量進行直觀的可視化展示。
“Co-occurrence Network”和“Trend Topics”的功能分別直接提供了關鍵詞共現網絡和研究主題趨勢的直觀視圖。
2 結果
2.1 DTC放射性碘治療的總體發文量趨勢分析
根據檢索條件，共檢索到2014年1月1日至2023年12月31日期間DTC放射性碘治療領域研究共2 018篇文獻，各年總體呈現增長趨勢，局部存在小幅度波動，見圖1，提示學術界對于DTC 放射性碘治療的研究興趣逐年增加。中國、美國、意大利、韓國和日本是發文量前5位的國家，其中中國的發文量最多（共422篇），占總發文量的1/5，自2021年起我國的發文量增長迅速，隨后3年的發文量較前幾年倍增；美國和意大利總發文量分列第2和3位，分別為374篇和182篇，并且每年發文量比較穩定。總發文量前5位的國家中亞洲有3個國家，共同為該領域做出了重要的科研貢獻。
圖1
示2014年1月1日至2023年12月31日期間年發文量前5位國家及總體發文量的堆積柱狀圖
2.2 DTC放射性碘治療研究的國家間合作
圖2展示了DTC放射性碘治療研究國家間合作的情況。整體來看，五大洲之間合作分布不均勻，主要集中在北美洲、歐洲和東亞之間，而非洲基本未參與到全球性合作網絡中。美洲以美國和加拿大作為核心科研力量，其中美國與其他國家的合作范圍最廣、數量最多、關系最為密切，主導合作289次，居世界首位，與美國合作次數排名前3位的國家分別是意大利（33次）、中國（21次）和法國（21次）。歐洲方面，形成了以意大利為首的合作集群，它主導合作83次，排名僅次于美國，其中意德合作16次、意法合作20次。而我國主導的合作相對較少，共52次，排名第5位，合作對象主要集中在日本、韓國和澳大利亞，分別為7、6和5次。
圖2
示DTC放射性碘治療研究國家間合作關系圖譜
紅色表示北美洲，粉色表示歐洲，藍色表示亞洲，黃色表示南美洲，橙色表示大洋洲，黑色表示非洲
2.3 機構發文量
總共有1 924個相關的機構被納入考量，圖3列出發文量前6位的機構及其累計發文量的年度變化趨勢。這些機構中有一半來自美國，其中發文量排名前3位的機構分別是來自法國的Unicancer（135篇，占比1.4%）、美國的Memorial Sloan Kettering Cancer Center（134篇，占比1.4%）和美國的UT MD Anderson Cancer Center（89篇，占比0.9%）。這些機構的發文量趨勢一致，呈現出共同向上的趨勢。近10年中，美國的Memorial Sloan Kettering Cancer Center一直處于領先地位，法國的Unicancer起步較晚，但從2019年后發文量翻倍增加。我國的北京協和醫院和上海交通大學分別位列第19和23位，發文量分別為46篇和44篇。
圖3
示發文量前6位機構的年發文量趨勢圖
2.4 發文量前10位的作者
結果見表1。前10位最具科研生產力的作者中，來自美國的Tuttle RM的發文量和貢獻量均排名第1位，2014–2023年間共發表了48篇論文，展現出該作者在DTC放射性碘治療領域的卓越貢獻和影響力。我國有2位作者進入發文量排名前10位，林巖松發表32 篇相關論文，位列發文量的第2位和貢獻量的第3位；譚建位列發文量（25篇）和貢獻量的第6位。來自瑞士的Giovanella L位列發文量的第3位和貢獻量的第2位。
表1
發文量排名前10位的作者
2.5 關鍵詞的共現和聚類
本研究所依據的關鍵詞來源于每篇文獻中所列出的關鍵詞，這些數據已包含在Web of Science導出的文件中。關鍵詞之間的共現關系指的是在同一篇文獻中同時出現的關鍵詞。圖4展示了共現次數最多的前50個關鍵詞的聚類分析結果，旨在揭示這些關鍵詞之間的關聯模式。通過關鍵詞共現和聚類圖，將研究熱點主要劃分為以下4個聚類，各個聚類互相關聯并存在交叉。① 綠色聚類主要聚焦于DTC的規范化管理，如“管理（management）”“治療（therapy）”“指南（guidelines）”，同時還有“風險（risk）”“手術（surgery）”“結果（outcomes）”“影響（impact）”等描述規范化診治體系的關鍵詞頻繁出現。② 藍色聚類主要包括DTC放射性碘圍治療期、治療后“隨訪（follow-up）”及涉及的檢查項目，包括放射性碘治療如“131I（I-131 therapy）”“劑量測定（dosimetry）”，血清學與影像學評估方法如“血清甲狀腺球蛋白（serum thyroglobulin）”“正電子發射斷層掃描（positron-emission-tomography）”“全身掃描（whole-body scan）”，“生活質量（quality-of-life）”等關鍵詞。③ 紫色聚類以乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）為研究中心，涵蓋了常見的基因突變“BRAFV600E突變（BRAF V600E mutation）”、高惡性程度的“遠處轉移（distant metastases）”等關鍵詞。④ 紅色聚類則展示了對DTC 碘難治性的靶向治療的研究探索，集中在“二期臨床試驗（phase-Ⅱ trial）”“雙盲（double-blind）”Ⅲ期試驗、“索拉非尼（sorafenib）”等關鍵詞。
圖4
示關鍵詞的共現和聚類圖
2.6 主題趨勢
圖5展示了DTC放射性碘治療領域在2014–2023年這一時期的熱點話題和演變歷程。2014年初，研究者集中探討尿碘水平所反映的體內攝碘狀態與DTC之間的潛在聯系。2015年，研究的熱點轉向了DTC的高發病問題及其原因探討。2016–2019年，隨著對頸部淋巴結轉移的關注增加，頸部超聲技術在鑒別良惡性結節方面的應用成為研究的新焦點；同時，自2016年起，DTC領域的創新研究如重組人促甲狀腺素（recombinant human thyrotropin）和正電子發射斷層掃描（positron-emission-tomography）相繼開展，期間還進行了一系列二期臨床研究（phase-Ⅱ trial）；2019年左右，研究的重點逐步從“隨訪（follow-up）”“風險分層（risk）”“治療（therapy）”“全程管理（management）”轉向了對患者“預后（survival）”的整體評估，“指南（guidelines）”一詞也開始頻繁出現并廣泛討論，甲狀腺結節的監測，以及基于其臨床特征的相關風險預測也日益受到重視。從2020年開始，研究更加聚焦于DTC的侵襲性病理亞型等特征。至2022年，臨床試驗開始探索新的治療方法，以應對碘難治性DTC或具有特定分子標記的DTC。
圖5
示各年份主題變化趨勢
aggressive variants：侵襲性變異；open-label：開放標簽；placebo：安慰劑；prediction：預測；association：關聯；association guidelines：關聯指南；adult patients：成人患者；survival-guidelines：生存指南；nodules：結節；carcinoma：癌；management：管理；cancer：癌癥；therapy：治療；follow-up：隨訪；risk：風險；recombinant human thyrotropin：重組人促甲狀腺激素；radioiodine ablation：放射性碘治療；positron-emission-tomography：正電子發射斷層掃描；cancer patients：癌癥患者；phase-Ⅱ trial：二期臨床；lymph-nodes：淋巴結；high prevalence：高患病率；neck ultrasonography：頸部超聲檢查；benign：良性；urinary lodine：尿碘
3 討論
近年來，為了改善DTC患者的預后，研究者們在放射性碘治療方面進行了大量的研究。本研究對2014–2023年期間DTC放射性碘治療研究的2 018篇文獻進行了文獻計量學可視化分析，從發文趨勢，最具科學生產力的國家、機構、作者，研究趨勢，關鍵詞等方面揭示了DTC放射性碘治療在這段時期內的發展過程、研究現狀和熱點，并預測了該領域未來潛在的研究方向。在數據源的選擇上使用了Web of Science數據庫，這是一個涵蓋多個領域的高質量文獻數據庫，被廣泛用于文獻計量分析[10]。相比于其他數據庫如PubMed或Scopus，Web of Science數據庫具有更高的影響力和文獻質量，而且信息獲取也更加便捷[11]。
3.1 一般信息
3.1.1 發文量的變化趨勢
近10年來，DTC放射性碘治療領域的年發文量在波動中小幅上升，在2021年發文量達高峰（259篇），這一趨勢反映了學術界對DTC放射性碘治療的重視程度不斷增強，提示DTC放射性碘治療近年受到了越來越多的關注和研究投入。
3.1.2 全球不同區域發文量變化趨勢
本研究共分析了發文量靠前的64個國家在DTC放射性碘治療研究領域的發文情況，超過半數的文獻來自于東亞、北美洲和西歐，提示了這一領域科研生產力分布仍存在不均衡現象。我國位列發文量第1位，但起步較晚，合作也更多地局限于亞洲國家，缺乏與世界其他國家的密切合作。美國在發文量位列第2位，但在合作關系圖譜中展現出絕對的主導地位。合作關系圖譜顯示，北美與歐洲以及歐洲各國之間在DTC放射性碘治療研究領域的合作頻繁，而中國、美國與其他國家的合作較為密切，說明該領域最具生產力的國家之間有著良好的國際交流模式。
3.1.3 全球機構發文量的變化趨勢
對文獻發表機構進行分析是明確該領域核心機構的關鍵。本研究涉及了1 925個機構，通過計量分析發現，發文量前3位的機構分別是法國的Unicancer、美國的Memorial Sloan Kettering Cancer Center和UT MD Anderson Cancer Center。另外，發文量前6位的機構半數來自美國，與國家的合作關系譜分析結果一致，再次證明美國位于該研究領域的核心地位。亞洲僅有1個韓國的Seoul National University進入前10位，這可能與韓國甲狀腺癌的高發病率有關。2020年甲狀腺癌全球流行病學調查研究[12]發現，韓國女性甲狀腺癌發病率為45/100 000，韓國男女發病率與死亡率之比最高。為確保術后甲狀腺癌管理研究的更好推廣，建議密切合作的國家和機構繼續保持學術交流，同時與合作較少的國家和機構建立學術聯系，共同開展高質量的多中心相關研究，促進術后甲狀腺癌管理研究的全球化。
3.1.4 全球發文作者的變化趨勢
根據對該研究領域的作者分析可以看出，Tuttle RM在DTC放射性碘治療領域具有顯著的影響力，作為該領域發文量第1位的作者，發表了48篇文獻，領導和參與了多項關于DTC放射性碘治療的臨床研究，這些研究涉及治療劑量的選擇、治療后的隨訪策略以及復發風險的評估，其研究推動了放射性碘治療的優化，包括對治療劑量的調整和治療時機的選擇，有助于減少治療的副作用，同時提高治療效果[13-15]。我國的林巖松教授在DTC放射性碘治療的臨床研究與治療創新、指南制定與推廣上都發揮了重要作用，其研究涉及個體化治療方案的制定以及如何根據患者的具體情況調整放射性碘治療的劑量和方法，以提高治療效果和患者的生存質量；并且積極參與了多個關于甲狀腺癌治療的指南制定工作，這些指南為臨床醫生提供了標準化的治療流程和評估標準，有助于提高DTC治療的整體水平[16-17]。
3.2 熱點和前沿
3.2.1 關鍵詞的共現和聚類
本研究中關鍵詞的共現和聚類分析發現，四大研究方向覆蓋了目前DTC放射性碘治療評估、決策、分子機制以及放射性碘治療抵抗后靶向治療藥物的探索，展現了近10年來本領域的發展和進步。DTC治療領域的研究進展體現了對該疾病規范化管理的日益重視，特別是在風險分層和精細化管理理念以及手術干預對治療效果的影響方面。同時也反映了從血清學到影像學角度全方位的對DTC治療前決策及療效評估理念的重視。此外，PTC作為DTC中最常見的病理類型，其研究得到了廣泛關注并且內容豐富，如對BRAFV600E等關鍵基因突變的聚焦進一步揭示了對PTC分子機制的深入理解和對精準治療路徑的積極探索；相比之下，濾泡狀甲狀腺癌等較為罕見的病理類型的研究較少，因而在關鍵詞的共現和聚類中未得到體現[18]。而對于DTC在接受放射性碘治療后出現的抵抗問題，研究也在探索以索拉非尼為代表的靶向藥物在后續治療中的療效和應用[19]。這些研究成果共同推動了DTC治療領域的進步，為患者提供了更加精準和個體化的治療方案。
3.2.2 主題趨勢
2014–2023年期間，DTC放射性碘治療領域的變遷不僅體現了醫學研究的深入，也反映了對患者治療需求的不斷適應和創新。① 初始，醫學界對尿碘水平與DTC間的關系展開了初步探索，該時期的研究主要集中在理解碘攝入與甲狀腺癌發生風險之間潛在的聯系[20]。② 在2015年左右，隨著對DTC流行病學數據的積累，研究者們開始關注DTC的高發病率，并試圖揭示其背后的生物學機制和社會因素[21]。③ 在2016–2020年期間，頸部淋巴結的檢查和評估成為了DTC管理中不可或缺的一部分，頸部超聲技術的發展和應用為良惡性甲狀腺結節的鑒別提供了新視角[22]。在接受放射性碘治療后，超聲檢查在評估局部病灶放射性碘治療療效及在監測放射性碘難治性或復發DTC中的意義受到重視[23]。在此背景下，醫學界還開展了多項關于DTC放射性碘治療的創新性探索，如重組人促甲狀腺激素輔助在DTC清除術后殘留甲狀腺組織及血清甲狀腺球蛋白隨診中的作用，以及正電子發射斷層掃描在晚期DTC診治中的應用，凸顯了核醫學分子影像學在晚期DTC管理中的優勢[24-25]。這些探索推動了DTC治療的個體化和精準化，同時也促進了一系列Ⅱ期臨床研究的開展，包括：治療前的準備，研究放射性碘治療前使用重組人促甲狀腺激素或甲狀腺激素抑制療法對治療效果的影響；放射性碘治療劑量的優化，研究不同劑量的放射性碘治療對DTC患者的治療效果和副作用；治療療效監測、最佳隨訪和監測策略探索，包括甲狀腺球蛋白水平的監測、頸部超聲檢查及其他影像學檢查方法的使用。這些均體現了研究者們在放射性碘的圍治療期的精細化管理理念及其探究[26-28]。隨著對DTC放射性碘治療認識的不斷深入，研究重點逐漸從單一治療手段轉向了對患者全程管理的重視，開始更加注重患者的長期生活質量和疾病控制，涵蓋了從“隨訪”“風險分層”到“治療”“預后”的整體評估。特別是在2019年我國《分化型甲狀腺癌術后131I治療前評估專家共識》[29]等指南的陸續推出，標志著DTC治療進入了一個新的規范化階段。這些指南提供了明確的治療路徑和評估標準，從而提高了治療的效率和效果。同時，甲狀腺結節的監測和風險評估也成為研究的熱點。通過對結節的形態、大小、生長速度等特征的分析，醫生能夠更準確地預測結節的惡性潛力，從而為患者提供更合適的治療建議[30]。此外，對DTC病理亞型的研究也逐漸深化，特別是對侵襲性病理亞型的關注，有助于識別那些預后較差的患者群體，并為他們提供更有針對性的治療方案[31]。④ 到了2020年，研究的焦點進一步擴展到了DTC的分子特征和遺傳變異，以應對碘難治性DTC或具有特定分子標記的DTC如BRAFV600E突變[32]。研究探索了將靶向治療藥物（如BRAF抑制劑）與放射性碘聯合使用的療效，通過安慰劑對照試驗等方法，期望為DTC治療帶來新的突破[33-34]。這些進展不僅顯示了醫學界對DTC認識的深化，也預示著未來治療策略將趨向個體化和精準化。
3.3 本研究的局限性
本研究在文獻檢索時使用了特定的數據庫，并設定了語言、出版物類型等限制條件，這些限制因素可能會導致分析結果存在一定的局限性。特別是對語言的限制，可能會影響到文獻的廣泛性和全面性。為了進一步完善研究結果，未來的研究可以考慮擴大文獻來源范圍，包括其他數據庫和多種語言的文獻，從而更全面地了解DTC放射性碘治療領域的研究進展和趨勢；同時也可以采用其他分析方法和工具，以進一步驗證和補充現有研究結果。這些措施將有助于提高研究的可靠性和科學性[35]。
4 結論
2014–2023年期間，全球研究者們對DTC放射性碘治療展開了廣泛而深入的研究，熱度呈現增長態勢。本研究通過文獻計量分析和可視化揭示了這一領域的發展脈絡，美國和歐洲等的國家、機構和作者在該領域的研究合作和發文量上居于領先地位。在我國，甲狀腺癌的發病率增長迅速且疾病負擔日益加重，我國研究人員需要繼續加強甲狀腺癌防治知識的普及，提高甲狀腺癌防治意識，在甲狀腺癌治療方面進一步深入探索[36]。我國在DTC放射性碘治療方面也進行了大量的研究，雖然在合作規模上不占優勢，但近年來的發文量持續增加，連續位居榜首，10年間的總發文量也達到全球首位。從收集到的英文文獻，我國共有2位作者進入發文量排名前10位，不僅推動了國內DTC放射性碘治療水平的提升及為甲狀腺癌的防治做出了貢獻，也為全球DTC放射性碘治療的研究提供了重要的知識儲備和實踐經驗。從發展趨勢看，研究熱點和前沿經歷了從應用技術到管理理念的全面轉變，實現診療意識上的提升，這一演變不僅促進了對DTC放射性碘治療更深層次的理解，也為患者提供了更加個體化、精準化的治療方案。隨著研究的不斷深入，未來有望在精準醫療，個體化治療、靶向治療和免疫治療的結合，治療抵抗機制的研究，治療后的長期隨訪和管理等方面尋求突破，從而改善DTC患者的治療效果和生活質量，為DTC放射性碘治療帶來革命性的突破。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張蕓瑞負責資料收集、分析并撰寫文稿；張鑫和林巖松指導和修改文稿；張迎強參與數據分析與相關討論及修改。
