引用本文： 郝運, 李川, 文天夫, 彭偉. 全球及中國的肝癌流行病學特征：基于 《2022全球癌癥統計報告》解讀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(7): 781-789. doi: 10.7507/1007-9424.202405099 復制
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原發性肝癌是一種高發病率、高病死率的惡性腫瘤，2022年全球肝癌新發病例865 269例，死亡病例757 948例，是全球第6大常見惡性腫瘤及第3大腫瘤致死病因[1]。在中國，原發性肝癌主要包括肝細胞癌、肝內膽管癌和混合型肝細胞癌-膽管癌三種病理學類型，其中約80%為肝細胞癌[2]。目前肝癌的防治是全世界需要面臨的難題，以中國為例，70%患者在初次就診時已處于中晚期[3]。過去的幾十年里，肝癌的流行病學也發生了變化，肝癌的病因危險因素逐漸從病毒相關肝臟疾病轉向非病毒性肝臟疾病[4]。本研究將通過解讀最新發布的全球和中國流行病學報告[1, 5]，總結報告中涉及肝癌的流行病學情況，分析肝癌的流行病學特征和發病因素的變化，闡述全球和中國將面臨的肝癌疾病負擔，為進一步指導我國肝癌一級預防、二級預防和治療策略提供意見。
1 資料與方法
1.1 2018–2022年全球和中國肝癌數據統計
1.1.1 數據來源
① 包括肝癌在內的全球癌癥統計報告的數據來源于國際癌癥研究機構發布的全球癌癥統計數據庫GLOBOCAN[1]。最新的GLOBOCAN2022以國家及聯合國定義的20個地理分區地區為基本單位，并按照性別和年齡組（共分為18個年齡組：0～4歲、5～9歲、10～14歲、15～19歲，... ，75～79歲、80～84歲、85歲及以上）分別估算與統計。2022年的國家人口估計數據來自聯合國發布的《2022年世界人口展望修訂版》[6]。② GLOBOCAN 2022估計中國癌癥發病率和死亡率的數據來自大陸31個省（自治區、直轄市）和新疆生產建設兵團的700個癌癥登記處，登記人數約5.23億，占中國總人口的37.22%[7]。原始腫瘤登記數據已在CI5第Ⅻ卷公布[8]。
1.1.2 觀察指標
① 粗發病率和粗死亡率。對癌癥粗發病率有6種估計方法，粗死亡率有4種估計方法[3]。對于粗發病率的估算，45個國家直接使用國家癌癥發病登記數據，54個國家采用地區性數據的一個或多個登記點代表本國粗發病率，14個國家通過死亡率與粗發病率之比建模估算粗發病率，37個國家先使用鄰國的發病數據代替本國、然后通過死亡率與粗發病率之比建模估算，5個國家根據周邊鄰國的總體粗發病率取平均值再劃分，30個國家則對部分鄰國粗發病率取均值來估算本國粗發病率。對于粗死亡率的估算，80個國家直接使用國家數據預估死亡情況，21個國家使用一個登記點的數據或多個登記點死亡率的加權均數代表本國死亡率，81個國家先使用鄰國的死亡數據代替本國，再通過粗發病率與粗死亡率之比建模估算，3個國家則對部分鄰國的死亡率取均值估算本國死亡率。② 年齡標準化率基于1966年Segi-Doll世界標準人口，GLOBOCAN 2022按照世界標準人口的年齡分布，計算每10萬人口的世界標準人口年齡標準化發病率（age-standardized incidence rate by world standard population，ASIRW）和世界標準人口年齡標準化死亡率（age-standardized mortality rate by world standard population，ASMRW）。③ 聯合國人類發展指數（human development index，HDI）與世界銀行國家收入分類標準。HDI是聯合國開發計劃署從1990年開始發布的一個指數，用以衡量各國社會經濟發展程度的標準，并依此將各國或地區劃分為4種等級：極高、高、中等、低共4種。世界銀行按圖表集法計算各經濟體人均國民總收入，將世界各經濟體經濟發展水平分成4種，即低收入、中等偏下收入、中等偏上收入和高收入。本研究對不同HDI和不同收入水平國家的肝癌負擔進行了描述。
1.2 2005–2020年期間中國肝癌疾病負擔
癌癥死亡率數據來自中國疾病預防控制中心的國家死亡率監測系統[5]，該系統覆蓋了中國大陸31個省級行政區中的605個監測點，共覆蓋人口3.24億，占全國人口24.3%，具有全國和省級代表性。各年齡段的人口估計數據是根據中國2020年人口普查的人口結構進行估算的。使用各年齡段人口作為參考人口，計算ASMRW和生命損失年數（years of life lost，YLLs）以及年齡標準化YLLs。① ASMRW如1.1.2中所述。② YLLs表示患者死亡年齡與該患者預期壽命之間的差值。YLLs的基本公式為：YLLs（c，s，a，t）=N（c，s，a，t）×L（s，a），其中N（c，s，a，t）是在給定年份（t）中由于疾病（c）導致的年齡（a）和性別（s）的死亡人數，L（s，a）是表示在特定年齡（a）和性別（s）的死亡導致的失去生命年數。③ 平均年度百分比變化（average annual percent change，AAPC）是一種用于衡量某個變量在一段時間內的平均年增長率或減少率的指標，用于評價腫瘤發病和死亡率隨時間的趨勢變化。通過計算ASMRW和YLLs的AAPC來評估趨勢變化。
2 結果
2.1 2018–2022年全球和中國肝癌的發病和死亡情況
結果見表1、2和圖1。2018–2022年，在全球和中國，肝癌發病和死亡情況包括肝癌發病和死亡占所有癌癥百分比、粗發病率、ASIRW、粗死亡率及ASMRW均平穩或呈下降趨勢，全球女性的肝癌發病和死亡情況均最低；而且發現，中國的總體人群和男性人群的肝癌發病和死亡情況均明顯高于全球總體人群；除此之外，中國和全球的新發病和死亡情況變化趨勢均比較一致。
表1
2018–2022年全球和中國肝癌新發病情況
圖1
示2018–2022年全球和中國肝癌的新發病例和死亡情況
a~c：分別為肝癌新發病例占所有癌癥百分比、粗發病率及ASIRW；d~f：分別為肝癌死亡占所有癌癥百分比、粗死亡率及ASMRW
表2
2018–2022年全球和中國肝癌死亡情況
2.2 不同HDI及收入水平國家2022年的ASIRW和ASMRW情況
根據GLOBOCAN 2022的數據，肝癌ASIRW和ASMRW在高HDI水平國家人群中均最高，并且高HDI水平國家的ASIRW約為中等或低HDI水平國家的1~3倍、ASMRW約為中等或低HDI水平國家的1~2倍。不同收入水平國家肝癌的ASIRW和ASMRW在中等偏上收入水平國家最高，并且均約為其他收入水平國家的1～2倍，見圖2。
圖2
示不同HDI（a）及不同收入（b）水平國家2022年的新發病例和死亡情況
2.3 2022年全球和中國不同年齡段人群肝癌的新發病和死亡情況
結果見表3、4及圖3。無論是全球還是中國，在總體人群或男性或女性人群中，肝癌新發病例和死亡病例均是60~79歲年齡段最高，粗發病率和粗死亡率以及ASIRW和ASMRW均隨年齡增長呈持續上升趨勢，而且中國男性的上升趨勢更快更明顯。
表3
2022年全球和中國各年齡段人群肝癌的新發病情況
圖3
示2022年全球和中國肝癌的新發病例和死亡情況
a~c：分別為肝癌新發病例占所有癌癥百分比、粗發病率及ASIRW；d~f：分別為肝癌死亡病例占所有癌癥百分比、粗死亡率及ASMRW
表4
2022年全球和中國各年齡段人群肝癌的死亡情況
2.4 2005–2020年期間中國肝癌的疾病負擔變化
2020年我國總體人群肝癌死亡例數和YLLs在所有癌癥中居于第2位。2020年我國男性和女性肝癌死亡例數在所有癌癥中均排第2位，相較于2005年男性排位未變、女性上升了1位；2020年男性和女性的肝癌死亡例數、ASMRW、YLLs和年齡標準化YLL率的AAPC均為負值（表5），提示2005–2020年我國肝癌導致的死亡負擔有所減輕。
表5
2005–2020年中國肝癌的疾病負擔變化
2020年我國不同年齡段男性和女性的肝癌ASMRW均隨著年齡的增長而增高，其ASMRW的AAPC均為負值，提示相較于2005年，我國2020年各年齡段肝癌的死亡負擔有所減輕；ASMRW順位排序在男性中的20～39歲和40～59歲年齡段均居所有癌癥ASMRW中第1位，而在女性中則在60～79歲年齡段時ASMRW排序較高（為第2位），見圖4。
圖4
示2020年中國男性（a）和女性（b）肝癌的ASMRW、死亡順位及2005–2020年期間ASMRW的AAPC變化情況
2020年我國城市和農村的肝癌死亡變化情況，在城市，男性肝癌死亡例數在所有癌癥中排第2位，較2005年（排第2位）的排位無變化；女性肝癌死亡例數在所有癌癥中排第4位，較2005年（排第3位）有下降了1位。在農村，男性肝癌死亡例數在所有癌癥中排第2位，較2005年（排第1位）下降了1位；女性肝癌死亡例數在所有癌癥中排第2位，較2005年（排第3位）上升了1位。
3 討論
3.1 全球及中國肝癌的流行病學特征
近年來，全球肝癌的發病率趨于穩定，這主要得益于東亞、東南亞、撒哈拉以南非洲等幾個肝癌高發地區的發病率趨于穩定[4, 9]。亞洲是肝癌最高發地區，根據GLOBOCAN 2022的數據[1]，70.1%的肝癌病例來自亞洲，其中又以中國（60.5%）、日本（6.8%）及印度（6.8%）居于前列；而蒙古又是發病率最高的地區，其ASIRW（96.1/10萬）約為世界ASIRW（10.0/10萬）的9.6倍。我國在過去幾十年里由于控制農業生產中黃曲霉毒素的暴露、推廣普及乙型肝炎（簡稱“乙肝”）疫苗的接種、肝炎抗病毒治療的發展等諸多因素[10-11]，目前肝癌發病率有所下降。但是從2018–2022年期間肝癌發病和死亡情況的變化趨勢來看，目前中國肝癌粗發病和粗死亡例數仍居高不下，它較全球形勢更為嚴峻，這可能與以下幾種原因有關：① 肝臟疾病譜發生變化。一直以來病毒感染特別是乙肝病毒感染是我國肝癌發病的第一大病因，雖然在公共衛生干預措施使病毒性肝臟疾病流行率持續降低的情況下其占比逐年下降[12-13]，但是乙肝病毒感染的診斷率和治療率仍偏低，導致乙肝相關性肝癌發病率并未發生顯著下降[14]；同時由于人們生活方式的改變，非病毒性肝癌發病率也不斷增高，代謝相關脂肪性肝臟疾病所致肝硬化或將取代病毒性肝炎所致肝硬化成為肝癌最重要的危險因素[15]。② 人口老齡化加劇。人口老齡化程度是一個公認的癌癥風險因素，發病率的增高可以部分歸因于一個國家人口的老齡化程度的增高[4]。從全球及中國各年齡段總體的肝癌發病和死亡情況看，肝癌粗發病率和粗死亡率均隨年齡增長而升高，特別是60歲以上年齡段人群肝癌的發病率及死亡率均顯著增高。截至2022年末，我國60周歲及以上老年人口已達28 004萬人，占總人口的19.8%，老齡化社會的到來給肝癌防治工作提出了更高要求和面臨更大挑戰。③ 社會和經濟發展水平因素影響。本研究分析的數據可以看出，肝癌更常見于高HDI地區，中國、蒙古等均屬于高HDI地區，其高發病率多受飲食及環境影響；對于非常高HDI地區如美國、日本、韓國等地區，其發病率和死亡率則相對較低。HDI的高低與癌癥預后密切相關。有研究[16]表明，肝癌的病死率與HDI呈負相關， HDI越高則預后越好，這可能與高HDI地區更有效的預防措施、更早的疾病檢出、更高的醫療水平以及更少的危險因素接觸環境有關，該研究中得出的結論與本研究中總結的中國肝癌死亡率的城鄉差異基本一致。
3.2 肝癌發生的影響因素
肝癌較為確定的主要病因學危險因素有乙肝病毒和丙型肝炎（簡稱“丙肝”）病毒感染、酒精相關肝臟疾病、代謝障礙相關脂肪性肝臟疾病[17]等。2019年診斷的肝癌病例中41.0%與乙肝病毒感染相關，28.5%與丙肝病毒感染相關，18.4%與酒精相關肝臟疾病相關，6.8%與代謝障礙相關脂肪性肝臟疾病相關，5.3%與其他不常見的危險因素相關[18]；還有證據[4]表明，黃曲霉毒素、吸煙、空氣污染等環境暴露與肝癌患病風險增加之間存在關聯。世界不同地區肝癌發病率差異與不同的病因暴露有關。亞洲大部分國家的病例與乙肝病毒感染相關，日本則以丙肝病毒感染為主[10]，撒哈拉以南非洲地區以乙肝病毒感染和黃曲霉毒素的飲食暴露為主[19]。歐洲和美洲的發達國家則以酒精相關肝臟疾病和丙肝病毒感染為主，代謝障礙相關脂肪性肝臟疾病相關的肝癌數量也在逐年上升[20]。
中國72.4%的肝癌發病可以歸因為乙肝病毒和丙肝病毒感染、糖尿病、超重、飲酒、吸煙和華支睪吸蟲感染，其中乙肝病毒和丙肝病毒感染是主要危險因素，在我國肝癌負擔中占比最高[21]。我國非病毒因素所致肝癌病例數量同樣不斷攀升。一項橫斷面研究[22]顯示，我國總體超重人群占比高（34.8%），肥胖人群占比達14.1%，在肥胖率不斷攀升的情況下，代謝障礙相關脂肪性肝臟疾病的患病率也從2008–2010年的25.4%增長到2015–2018 年的32.3%。因此，肝癌的防治重點應繼續以防治乙肝和丙肝病毒感染為主，同時提高對酒精相關肝臟疾病、代謝障礙相關脂肪性肝臟疾病的重視，重視生活方式改變的一級預防宣傳。
全球及中國的肝癌ASIRW和ASMRW在男性人群中均高于女性，導致性別差異的原因可能與危險因素的異質性暴露有關，如男性靜脈注射毒品、丙肝病毒感染和過量飲酒者占比高于女性；此外，與性激素也有相關。總體而言，女性預后好于男性[23]。但需注意，女性代謝障礙相關脂肪性肝臟疾病相關肝癌發生率與男性接近，這可能是因為男性和女性肥胖和其他代謝危險因素的患病率相差不大[4]。
3.3 肝癌的預防與治療
Rumgay等[24]預測，2020–2040年肝癌每年新增病例占比將達55.0%，到2040年預計140萬人被診斷出患有肝癌，預計有130萬人死于肝癌，死亡人數預計比2020年增高56.4%。因此，在未來貫徹落實肝癌一級和二級預防策略是防治肝癌的重大舉措。
目前，最有效的肝癌一級預防手段是接種乙肝疫苗以及乙肝和丙肝病毒感染的抗病毒治療。在世界許多地區正在開展促進病毒性肝炎篩查和治療的工作且初見成效。埃及、格魯吉亞、冰島、法國等國家的目標是到2030年消除丙肝病毒感染。我國實施了以新生兒為主的乙肝疫苗免疫策略，提倡新生兒出生后24 h內接種第1針乙肝疫苗，1個月后接種第2針，半年后接種第3針[14]。我國開展的一項隨機對照研究[25]已經證實了新生兒乙肝疫苗接種的重要性，即新生兒乙肝疫苗接種明顯降低了兒童至青少年期的乙肝表面抗原陽性率，并減少了中國農村青年原發性肝癌和其他肝病的患病風險。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》也強調擴大乙肝表面抗原篩查和采用高靈敏度乙肝病毒DNA檢測技術，優化自然史分期，進一步減少不定期患者；明確肝硬化再代償期的定義，進一步擴大抗病毒治療適應證等舉措[26]。對于非病毒性病因（包括酒精相關肝臟疾病和代謝障礙相關脂肪性肝臟疾病）肝癌患者的預防工作開展有待加強，具體措施如加強生活方式的干預，包括戒酒戒煙、控制血糖、適當的體力活動、減肥等[27]；除此以外，一些化學預防藥物包括阿司匹林、他汀類藥物和二甲雙胍的使用可能與降低肝癌風險相關，具體結果有待進一步研究[3]。
肝癌的二級預防重點是早期發現、早期診斷及早期治療，并爭取疾病緩解后有良好的預后，防止復發，尤其要重視對高危人群的監測。美國肝病研究學會、歐洲肝臟學會和亞太肝病研究學會的指南均建議每半年對高危人群進行基于超聲檢查的肝癌監測[27-29]。我國《原發性肝癌診療指南（2024年版）》[2]也建議對肝癌高危人群進行超聲聯合血清甲胎蛋白檢測。在我國，肝癌高危人群主要包括：具有乙肝和（或）丙肝病毒感染、過度飲酒史、肝脂肪變性或代謝功能障礙相關性肝病、存在黃曲霉毒素B1的飲食暴露、其他各種原因引起的肝硬化、有肝癌家族史等，年齡>40歲的男性應格外注意。
由于大量肝癌患者在診斷時已處于疾病中晚期，事實上慢性乙肝的診斷率也僅為22%，治療率僅為15%[14]。針對此問題，筆者所在團隊提出了“肝細胞癌全程多學科規范化管理”模式，并成功申報國家衛生健康委員會委托中國民族衛生協會辦理的衛生健康技術重點推廣項目[30]。具體管理流程是國家各級衛生行政主管部門制定有關標準，由縣級醫院及以下的鄉鎮衛生院和社區衛生服務中心組織相關主管領導和醫生進行肝病相關問題網絡培訓和考核，通過考核后可承擔乙肝或丙肝感染人群的識別和肝癌高危人群的篩查工作，定期抽查落實情況并評價效果；實施關鍵是健康自我管理、家庭責任制和醫生責任制；初步目標是實現慢性乙肝診斷率和治療率的提高，降低肝癌發生風險和初診中晚期肝癌比例，改善肝癌患者的預后。
4 小結
通過整理《2022全球癌癥報告》和《2005–2020 年中國癌癥負擔變化》中涉及肝癌的數據后發現，肝癌是2022年全球第6大新發惡性腫瘤及第3大癌癥致死病因。全球和中國2018–2022年肝癌新發病和死亡病例數均趨于平穩或呈下降趨勢，這二者在中國總體人群和男性人群中均明顯高于全球總體人群。2022年肝癌ASIRW和ASMRW在高HDI和中等偏上收入水平國家人群中均最高，而且全球及中國2022年的肝癌ASIRW和ASMRW均隨年齡增長而增高。中國2005–2020年所有年齡段人群的肝癌死亡例數、ASMRW、YLLs和年齡標準化YLL率的AAPCs均為負值，即提示均呈現下降趨勢，而且2020年男性和女性人群肝癌ASMRW均隨年齡增長而增高。從2個報告結果來看，肝癌在中國及全球仍面臨巨大的疾病負擔，在未來仍需貫徹落實肝癌一級和二級預防策略是防治肝癌的重大舉措，同時仍需繼續做好肝癌全程多學科規范化管理，為切實落實國家衛生健康委員會《原發性肝癌診療規范》提供參考。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：郝運負責文獻檢索及起草文章；李川負責完善總結要點；文天夫和彭偉負責審核并修改。
原發性肝癌是一種高發病率、高病死率的惡性腫瘤，2022年全球肝癌新發病例865 269例，死亡病例757 948例，是全球第6大常見惡性腫瘤及第3大腫瘤致死病因[1]。在中國，原發性肝癌主要包括肝細胞癌、肝內膽管癌和混合型肝細胞癌-膽管癌三種病理學類型，其中約80%為肝細胞癌[2]。目前肝癌的防治是全世界需要面臨的難題，以中國為例，70%患者在初次就診時已處于中晚期[3]。過去的幾十年里，肝癌的流行病學也發生了變化，肝癌的病因危險因素逐漸從病毒相關肝臟疾病轉向非病毒性肝臟疾病[4]。本研究將通過解讀最新發布的全球和中國流行病學報告[1, 5]，總結報告中涉及肝癌的流行病學情況，分析肝癌的流行病學特征和發病因素的變化，闡述全球和中國將面臨的肝癌疾病負擔，為進一步指導我國肝癌一級預防、二級預防和治療策略提供意見。
1 資料與方法
1.1 2018–2022年全球和中國肝癌數據統計
1.1.1 數據來源
① 包括肝癌在內的全球癌癥統計報告的數據來源于國際癌癥研究機構發布的全球癌癥統計數據庫GLOBOCAN[1]。最新的GLOBOCAN2022以國家及聯合國定義的20個地理分區地區為基本單位，并按照性別和年齡組（共分為18個年齡組：0～4歲、5～9歲、10～14歲、15～19歲，... ，75～79歲、80～84歲、85歲及以上）分別估算與統計。2022年的國家人口估計數據來自聯合國發布的《2022年世界人口展望修訂版》[6]。② GLOBOCAN 2022估計中國癌癥發病率和死亡率的數據來自大陸31個省（自治區、直轄市）和新疆生產建設兵團的700個癌癥登記處，登記人數約5.23億，占中國總人口的37.22%[7]。原始腫瘤登記數據已在CI5第Ⅻ卷公布[8]。
1.1.2 觀察指標
① 粗發病率和粗死亡率。對癌癥粗發病率有6種估計方法，粗死亡率有4種估計方法[3]。對于粗發病率的估算，45個國家直接使用國家癌癥發病登記數據，54個國家采用地區性數據的一個或多個登記點代表本國粗發病率，14個國家通過死亡率與粗發病率之比建模估算粗發病率，37個國家先使用鄰國的發病數據代替本國、然后通過死亡率與粗發病率之比建模估算，5個國家根據周邊鄰國的總體粗發病率取平均值再劃分，30個國家則對部分鄰國粗發病率取均值來估算本國粗發病率。對于粗死亡率的估算，80個國家直接使用國家數據預估死亡情況，21個國家使用一個登記點的數據或多個登記點死亡率的加權均數代表本國死亡率，81個國家先使用鄰國的死亡數據代替本國，再通過粗發病率與粗死亡率之比建模估算，3個國家則對部分鄰國的死亡率取均值估算本國死亡率。② 年齡標準化率基于1966年Segi-Doll世界標準人口，GLOBOCAN 2022按照世界標準人口的年齡分布，計算每10萬人口的世界標準人口年齡標準化發病率（age-standardized incidence rate by world standard population，ASIRW）和世界標準人口年齡標準化死亡率（age-standardized mortality rate by world standard population，ASMRW）。③ 聯合國人類發展指數（human development index，HDI）與世界銀行國家收入分類標準。HDI是聯合國開發計劃署從1990年開始發布的一個指數，用以衡量各國社會經濟發展程度的標準，并依此將各國或地區劃分為4種等級：極高、高、中等、低共4種。世界銀行按圖表集法計算各經濟體人均國民總收入，將世界各經濟體經濟發展水平分成4種，即低收入、中等偏下收入、中等偏上收入和高收入。本研究對不同HDI和不同收入水平國家的肝癌負擔進行了描述。
1.2 2005–2020年期間中國肝癌疾病負擔
癌癥死亡率數據來自中國疾病預防控制中心的國家死亡率監測系統[5]，該系統覆蓋了中國大陸31個省級行政區中的605個監測點，共覆蓋人口3.24億，占全國人口24.3%，具有全國和省級代表性。各年齡段的人口估計數據是根據中國2020年人口普查的人口結構進行估算的。使用各年齡段人口作為參考人口，計算ASMRW和生命損失年數（years of life lost，YLLs）以及年齡標準化YLLs。① ASMRW如1.1.2中所述。② YLLs表示患者死亡年齡與該患者預期壽命之間的差值。YLLs的基本公式為：YLLs（c，s，a，t）=N（c，s，a，t）×L（s，a），其中N（c，s，a，t）是在給定年份（t）中由于疾病（c）導致的年齡（a）和性別（s）的死亡人數，L（s，a）是表示在特定年齡（a）和性別（s）的死亡導致的失去生命年數。③ 平均年度百分比變化（average annual percent change，AAPC）是一種用于衡量某個變量在一段時間內的平均年增長率或減少率的指標，用于評價腫瘤發病和死亡率隨時間的趨勢變化。通過計算ASMRW和YLLs的AAPC來評估趨勢變化。
2 結果
2.1 2018–2022年全球和中國肝癌的發病和死亡情況
結果見表1、2和圖1。2018–2022年，在全球和中國，肝癌發病和死亡情況包括肝癌發病和死亡占所有癌癥百分比、粗發病率、ASIRW、粗死亡率及ASMRW均平穩或呈下降趨勢，全球女性的肝癌發病和死亡情況均最低；而且發現，中國的總體人群和男性人群的肝癌發病和死亡情況均明顯高于全球總體人群；除此之外，中國和全球的新發病和死亡情況變化趨勢均比較一致。
表1
2018–2022年全球和中國肝癌新發病情況
圖1
示2018–2022年全球和中國肝癌的新發病例和死亡情況
a~c：分別為肝癌新發病例占所有癌癥百分比、粗發病率及ASIRW；d~f：分別為肝癌死亡占所有癌癥百分比、粗死亡率及ASMRW
表2
2018–2022年全球和中國肝癌死亡情況
2.2 不同HDI及收入水平國家2022年的ASIRW和ASMRW情況
根據GLOBOCAN 2022的數據，肝癌ASIRW和ASMRW在高HDI水平國家人群中均最高，并且高HDI水平國家的ASIRW約為中等或低HDI水平國家的1~3倍、ASMRW約為中等或低HDI水平國家的1~2倍。不同收入水平國家肝癌的ASIRW和ASMRW在中等偏上收入水平國家最高，并且均約為其他收入水平國家的1～2倍，見圖2。
圖2
示不同HDI（a）及不同收入（b）水平國家2022年的新發病例和死亡情況
2.3 2022年全球和中國不同年齡段人群肝癌的新發病和死亡情況
結果見表3、4及圖3。無論是全球還是中國，在總體人群或男性或女性人群中，肝癌新發病例和死亡病例均是60~79歲年齡段最高，粗發病率和粗死亡率以及ASIRW和ASMRW均隨年齡增長呈持續上升趨勢，而且中國男性的上升趨勢更快更明顯。
表3
2022年全球和中國各年齡段人群肝癌的新發病情況
圖3
示2022年全球和中國肝癌的新發病例和死亡情況
a~c：分別為肝癌新發病例占所有癌癥百分比、粗發病率及ASIRW；d~f：分別為肝癌死亡病例占所有癌癥百分比、粗死亡率及ASMRW
表4
2022年全球和中國各年齡段人群肝癌的死亡情況
2.4 2005–2020年期間中國肝癌的疾病負擔變化
2020年我國總體人群肝癌死亡例數和YLLs在所有癌癥中居于第2位。2020年我國男性和女性肝癌死亡例數在所有癌癥中均排第2位，相較于2005年男性排位未變、女性上升了1位；2020年男性和女性的肝癌死亡例數、ASMRW、YLLs和年齡標準化YLL率的AAPC均為負值（表5），提示2005–2020年我國肝癌導致的死亡負擔有所減輕。
表5
2005–2020年中國肝癌的疾病負擔變化
2020年我國不同年齡段男性和女性的肝癌ASMRW均隨著年齡的增長而增高，其ASMRW的AAPC均為負值，提示相較于2005年，我國2020年各年齡段肝癌的死亡負擔有所減輕；ASMRW順位排序在男性中的20～39歲和40～59歲年齡段均居所有癌癥ASMRW中第1位，而在女性中則在60～79歲年齡段時ASMRW排序較高（為第2位），見圖4。
圖4
示2020年中國男性（a）和女性（b）肝癌的ASMRW、死亡順位及2005–2020年期間ASMRW的AAPC變化情況
2020年我國城市和農村的肝癌死亡變化情況，在城市，男性肝癌死亡例數在所有癌癥中排第2位，較2005年（排第2位）的排位無變化；女性肝癌死亡例數在所有癌癥中排第4位，較2005年（排第3位）有下降了1位。在農村，男性肝癌死亡例數在所有癌癥中排第2位，較2005年（排第1位）下降了1位；女性肝癌死亡例數在所有癌癥中排第2位，較2005年（排第3位）上升了1位。
3 討論
3.1 全球及中國肝癌的流行病學特征
近年來，全球肝癌的發病率趨于穩定，這主要得益于東亞、東南亞、撒哈拉以南非洲等幾個肝癌高發地區的發病率趨于穩定[4, 9]。亞洲是肝癌最高發地區，根據GLOBOCAN 2022的數據[1]，70.1%的肝癌病例來自亞洲，其中又以中國（60.5%）、日本（6.8%）及印度（6.8%）居于前列；而蒙古又是發病率最高的地區，其ASIRW（96.1/10萬）約為世界ASIRW（10.0/10萬）的9.6倍。我國在過去幾十年里由于控制農業生產中黃曲霉毒素的暴露、推廣普及乙型肝炎（簡稱“乙肝”）疫苗的接種、肝炎抗病毒治療的發展等諸多因素[10-11]，目前肝癌發病率有所下降。但是從2018–2022年期間肝癌發病和死亡情況的變化趨勢來看，目前中國肝癌粗發病和粗死亡例數仍居高不下，它較全球形勢更為嚴峻，這可能與以下幾種原因有關：① 肝臟疾病譜發生變化。一直以來病毒感染特別是乙肝病毒感染是我國肝癌發病的第一大病因，雖然在公共衛生干預措施使病毒性肝臟疾病流行率持續降低的情況下其占比逐年下降[12-13]，但是乙肝病毒感染的診斷率和治療率仍偏低，導致乙肝相關性肝癌發病率并未發生顯著下降[14]；同時由于人們生活方式的改變，非病毒性肝癌發病率也不斷增高，代謝相關脂肪性肝臟疾病所致肝硬化或將取代病毒性肝炎所致肝硬化成為肝癌最重要的危險因素[15]。② 人口老齡化加劇。人口老齡化程度是一個公認的癌癥風險因素，發病率的增高可以部分歸因于一個國家人口的老齡化程度的增高[4]。從全球及中國各年齡段總體的肝癌發病和死亡情況看，肝癌粗發病率和粗死亡率均隨年齡增長而升高，特別是60歲以上年齡段人群肝癌的發病率及死亡率均顯著增高。截至2022年末，我國60周歲及以上老年人口已達28 004萬人，占總人口的19.8%，老齡化社會的到來給肝癌防治工作提出了更高要求和面臨更大挑戰。③ 社會和經濟發展水平因素影響。本研究分析的數據可以看出，肝癌更常見于高HDI地區，中國、蒙古等均屬于高HDI地區，其高發病率多受飲食及環境影響；對于非常高HDI地區如美國、日本、韓國等地區，其發病率和死亡率則相對較低。HDI的高低與癌癥預后密切相關。有研究[16]表明，肝癌的病死率與HDI呈負相關， HDI越高則預后越好，這可能與高HDI地區更有效的預防措施、更早的疾病檢出、更高的醫療水平以及更少的危險因素接觸環境有關，該研究中得出的結論與本研究中總結的中國肝癌死亡率的城鄉差異基本一致。
3.2 肝癌發生的影響因素
肝癌較為確定的主要病因學危險因素有乙肝病毒和丙型肝炎（簡稱“丙肝”）病毒感染、酒精相關肝臟疾病、代謝障礙相關脂肪性肝臟疾病[17]等。2019年診斷的肝癌病例中41.0%與乙肝病毒感染相關，28.5%與丙肝病毒感染相關，18.4%與酒精相關肝臟疾病相關，6.8%與代謝障礙相關脂肪性肝臟疾病相關，5.3%與其他不常見的危險因素相關[18]；還有證據[4]表明，黃曲霉毒素、吸煙、空氣污染等環境暴露與肝癌患病風險增加之間存在關聯。世界不同地區肝癌發病率差異與不同的病因暴露有關。亞洲大部分國家的病例與乙肝病毒感染相關，日本則以丙肝病毒感染為主[10]，撒哈拉以南非洲地區以乙肝病毒感染和黃曲霉毒素的飲食暴露為主[19]。歐洲和美洲的發達國家則以酒精相關肝臟疾病和丙肝病毒感染為主，代謝障礙相關脂肪性肝臟疾病相關的肝癌數量也在逐年上升[20]。
中國72.4%的肝癌發病可以歸因為乙肝病毒和丙肝病毒感染、糖尿病、超重、飲酒、吸煙和華支睪吸蟲感染，其中乙肝病毒和丙肝病毒感染是主要危險因素，在我國肝癌負擔中占比最高[21]。我國非病毒因素所致肝癌病例數量同樣不斷攀升。一項橫斷面研究[22]顯示，我國總體超重人群占比高（34.8%），肥胖人群占比達14.1%，在肥胖率不斷攀升的情況下，代謝障礙相關脂肪性肝臟疾病的患病率也從2008–2010年的25.4%增長到2015–2018 年的32.3%。因此，肝癌的防治重點應繼續以防治乙肝和丙肝病毒感染為主，同時提高對酒精相關肝臟疾病、代謝障礙相關脂肪性肝臟疾病的重視，重視生活方式改變的一級預防宣傳。
全球及中國的肝癌ASIRW和ASMRW在男性人群中均高于女性，導致性別差異的原因可能與危險因素的異質性暴露有關，如男性靜脈注射毒品、丙肝病毒感染和過量飲酒者占比高于女性；此外，與性激素也有相關。總體而言，女性預后好于男性[23]。但需注意，女性代謝障礙相關脂肪性肝臟疾病相關肝癌發生率與男性接近，這可能是因為男性和女性肥胖和其他代謝危險因素的患病率相差不大[4]。
3.3 肝癌的預防與治療
Rumgay等[24]預測，2020–2040年肝癌每年新增病例占比將達55.0%，到2040年預計140萬人被診斷出患有肝癌，預計有130萬人死于肝癌，死亡人數預計比2020年增高56.4%。因此，在未來貫徹落實肝癌一級和二級預防策略是防治肝癌的重大舉措。
目前，最有效的肝癌一級預防手段是接種乙肝疫苗以及乙肝和丙肝病毒感染的抗病毒治療。在世界許多地區正在開展促進病毒性肝炎篩查和治療的工作且初見成效。埃及、格魯吉亞、冰島、法國等國家的目標是到2030年消除丙肝病毒感染。我國實施了以新生兒為主的乙肝疫苗免疫策略，提倡新生兒出生后24 h內接種第1針乙肝疫苗，1個月后接種第2針，半年后接種第3針[14]。我國開展的一項隨機對照研究[25]已經證實了新生兒乙肝疫苗接種的重要性，即新生兒乙肝疫苗接種明顯降低了兒童至青少年期的乙肝表面抗原陽性率，并減少了中國農村青年原發性肝癌和其他肝病的患病風險。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》也強調擴大乙肝表面抗原篩查和采用高靈敏度乙肝病毒DNA檢測技術，優化自然史分期，進一步減少不定期患者；明確肝硬化再代償期的定義，進一步擴大抗病毒治療適應證等舉措[26]。對于非病毒性病因（包括酒精相關肝臟疾病和代謝障礙相關脂肪性肝臟疾病）肝癌患者的預防工作開展有待加強，具體措施如加強生活方式的干預，包括戒酒戒煙、控制血糖、適當的體力活動、減肥等[27]；除此以外，一些化學預防藥物包括阿司匹林、他汀類藥物和二甲雙胍的使用可能與降低肝癌風險相關，具體結果有待進一步研究[3]。
肝癌的二級預防重點是早期發現、早期診斷及早期治療，并爭取疾病緩解后有良好的預后，防止復發，尤其要重視對高危人群的監測。美國肝病研究學會、歐洲肝臟學會和亞太肝病研究學會的指南均建議每半年對高危人群進行基于超聲檢查的肝癌監測[27-29]。我國《原發性肝癌診療指南（2024年版）》[2]也建議對肝癌高危人群進行超聲聯合血清甲胎蛋白檢測。在我國，肝癌高危人群主要包括：具有乙肝和（或）丙肝病毒感染、過度飲酒史、肝脂肪變性或代謝功能障礙相關性肝病、存在黃曲霉毒素B1的飲食暴露、其他各種原因引起的肝硬化、有肝癌家族史等，年齡>40歲的男性應格外注意。
由于大量肝癌患者在診斷時已處于疾病中晚期，事實上慢性乙肝的診斷率也僅為22%，治療率僅為15%[14]。針對此問題，筆者所在團隊提出了“肝細胞癌全程多學科規范化管理”模式，并成功申報國家衛生健康委員會委托中國民族衛生協會辦理的衛生健康技術重點推廣項目[30]。具體管理流程是國家各級衛生行政主管部門制定有關標準，由縣級醫院及以下的鄉鎮衛生院和社區衛生服務中心組織相關主管領導和醫生進行肝病相關問題網絡培訓和考核，通過考核后可承擔乙肝或丙肝感染人群的識別和肝癌高危人群的篩查工作，定期抽查落實情況并評價效果；實施關鍵是健康自我管理、家庭責任制和醫生責任制；初步目標是實現慢性乙肝診斷率和治療率的提高，降低肝癌發生風險和初診中晚期肝癌比例，改善肝癌患者的預后。
4 小結
通過整理《2022全球癌癥報告》和《2005–2020 年中國癌癥負擔變化》中涉及肝癌的數據后發現，肝癌是2022年全球第6大新發惡性腫瘤及第3大癌癥致死病因。全球和中國2018–2022年肝癌新發病和死亡病例數均趨于平穩或呈下降趨勢，這二者在中國總體人群和男性人群中均明顯高于全球總體人群。2022年肝癌ASIRW和ASMRW在高HDI和中等偏上收入水平國家人群中均最高，而且全球及中國2022年的肝癌ASIRW和ASMRW均隨年齡增長而增高。中國2005–2020年所有年齡段人群的肝癌死亡例數、ASMRW、YLLs和年齡標準化YLL率的AAPCs均為負值，即提示均呈現下降趨勢，而且2020年男性和女性人群肝癌ASMRW均隨年齡增長而增高。從2個報告結果來看，肝癌在中國及全球仍面臨巨大的疾病負擔，在未來仍需貫徹落實肝癌一級和二級預防策略是防治肝癌的重大舉措，同時仍需繼續做好肝癌全程多學科規范化管理，為切實落實國家衛生健康委員會《原發性肝癌診療規范》提供參考。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：郝運負責文獻檢索及起草文章；李川負責完善總結要點；文天夫和彭偉負責審核并修改。
