引用本文： 馮銀合, 謝玲俐, 杜嬈, 毛輝. 遺傳性抗凝血酶缺乏癥一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(10): 736-740. doi: 10.7507/1671-6205.202203060 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
遺傳性抗凝血酶缺乏癥是一種由基因突變引起抗凝血酶的數量或功能異常的遺傳性疾病，其特征是血栓形成風險顯著增加。1965年，Egeberg首次報道了抗凝血酶缺乏可導致血栓性疾病[1]。遺傳性抗凝血酶缺乏癥的患病率在一般人群中為0.02%～0.2%，而在VTE患者中為1%～5%[2]。本文報道了1例罕見的遺傳性抗凝血酶缺乏癥患者，結合相關文獻，借此進一步加強臨床醫生對本病的認識。
1 臨床資料
患者男，29歲，職員，因“右下肢腫痛4+個月，咯血3個月，左下肢水腫20+ d”入院。入院前4+個月，患者無明顯誘因出現右下肢腫痛，小腿明顯，逐漸累及右側大腿，伴跛行，未予以重視。入院前3個月，患者無明顯誘因出現咯鮮血，量約10～30 mL/d，伴呼吸困難，至我院急診查血常規：血紅蛋白129 g/L，血小板計數 197×109/L，白細胞計數5.22×109/L，中性分葉核粒細胞百分比70.1%；凝血常規：凝血酶原時間11.7 s，國際標準化比值0.98，活化部分凝血活酶時間30.7 s，凝血酶時間16.5 s，纖維蛋白原3.13 g/L，抗凝血酶Ⅲ47.2%，纖維蛋白及纖維蛋白原降解產物19.3 mg/L，D-二聚體7.95 mg/L FEU。下肢動靜脈彩色多普勒超聲成像：右下肢深淺靜脈血栓（右側股總靜脈、股深靜脈、股淺靜脈、腘靜脈、脛后靜脈一支、小腿部分肌間靜脈血栓、大隱靜脈、小隱靜脈）。CT肺動脈造影（CT pulmonary angiogram，CTPA）示：雙下肺動脈部分分支多發低密度充盈缺損影。急診給予低分子肝素4000 IU抗凝等治療后收入我科。住院期間查外周血狼瘡抗凝物陽性，而蛋白C、蛋白S、凝血因子II、凝血因子V、免疫全套、ANCA、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白I抗體未見異常；腹部靜脈彩色多普勒超聲成像：下腔靜脈下段、右側髂總靜脈及髂外靜脈血栓。請血管外科會診，建議其可考慮安置下腔靜脈濾器并進行局部溶栓。因患方不同意前述治療方案，故給予低分子肝素6000 IU皮下注射，2次/d，抗凝治療后患者咯血停止、下肢腫痛好轉出院，院外繼續使用低分子肝素抗凝1+個月。入院前20+ d，患者因出現左下肢水腫、活動受限，為進一步查因再次來我科住院。
既往史：9年前，患者曾因“頭痛”于我院神經內科查抗凝血酶Ⅲ波動于37.1%～71.4%（表1）；頭部磁共振靜脈成像示：顱內靜脈竇多發充盈缺損，血栓可能性大；胸部增強CT示：雙肺動脈部分分支內可疑稍低密度影；蛋白C 152.0%（參考范圍60.0%～140.0%），蛋白S 53.4%（參考范圍59.0%～118.0%），FⅤ因子G1691A和FⅡ G20210突變檢測陰性。考慮診斷“顱內靜脈竇血栓”，經那曲肝素、華法林等抗凝治療數月后頭痛緩解，復查頭部增強磁共振靜脈成像提示靜脈竇內未見確切充缺缺損，此后患者未規律隨診。個人史：吸煙14年，約10支/d，已戒煙3個月。否認家族中類似疾病史。
表1
既往神經內科住院期間凝血指標情況
入院查體：生命體征平穩；胸廓對稱，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心臟及腹部查體未見明顯異常；左下肢水腫。
入院后檢查：抗凝血酶Ⅲ波動于44.7%～46.8%；血氣分析：酸堿度7.432，氧分壓83.1 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），二氧化碳分壓38.9 mm Hg；血常規、肝腎功、電解質、尿鈉肽、心肌標志物、輸血前全套、尿常規、大便常規+隱血、T細胞亞群、免疫全套、ANCA、抗心磷脂抗體未見明顯異常；下肢靜脈彩色多普勒超聲成像示：雙下肢深淺靜脈血栓，部分伴少許再通；腹部靜脈彩色多普勒超聲成像：下腔靜脈下段、右側髂總靜脈及髂外靜脈血栓伴再通，左側髂總靜脈及髂外靜脈血栓；CTPA示：雙肺下葉基底段、右肺中葉肺動脈及分支、左肺動脈干遠端分叉部及左肺上葉肺動脈起始部充盈缺損，對比前次CTPA圖像，血栓范圍擴大（圖1a和1b）；復查頭部磁共振靜脈成像，對比前次磁共振成像未見明顯變化；完善頸內、鎖骨下靜脈及上肢動靜脈彩色多普勒超聲成像示左側頭靜脈前臂段血栓。
圖1
CTPA檢查圖像
a和b為患者此次入院時CTPA圖像；c和d為達比加群酯抗凝治療20 d的CTPA圖像；e和f為達比加群酯抗凝治療2個月的CTPA圖像；g和h為達比加群酯抗凝治療8個月的CTPA圖像。患者CTPA提示雙肺多發肺動脈及分支充盈缺損（紅箭），但隨抗凝時間延長，其范圍逐漸縮小。
此次入院后分析患者既往臨床資料發現多次抗凝血酶Ⅲ顯著降低，低分子肝素抗凝期間仍有深靜脈血栓新發證據（左下肢深靜脈、左側髂總靜脈、髂外靜脈、左側頭靜脈前臂段血栓；左肺動脈干遠端分叉部及左肺上葉肺動脈起始部充盈缺損），未發現可疑獲得性因素，考慮“遺傳性抗凝血酶缺乏癥”可能性大，行基因檢測并建議其直系親屬完善相關檢查，但其直系家屬拒絕。治療上調整抗凝方案為達比加群酯150 mg 2次/d 口服，抗凝治療20 d后復查CTPA較前好轉出院（圖1c和1d）。其后，患者SERPINC1基因全外顯子測序檢測結果示：在遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥相關的SERPINC1基因上檢出1個與受檢者臨床表型部分相關的疑似致病變異，即SERPINC1；NM_000488.3:c.1154-1G>C變異。患者出院規律使用達比加群酯2個月后復查四肢靜脈彩色多普勒超聲成像示：上肢靜脈未見明顯異常，雙下肢深靜脈及右側大隱靜脈血栓伴部分再通；CTPA示：右肺下葉基底段、右肺中葉動脈及分支、左肺動脈干遠端分叉部及左肺上葉肺動脈起始部充盈缺損，對比前次范圍縮小（圖1e和1f）。規律抗凝8個月后，復查頸內靜脈鎖骨下靜脈、四肢靜脈、腹部靜脈彩色多普勒超聲成像和CTPA均示血栓范圍進一步減小（圖1g和1h）。
2 文獻復習
抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ），是由肝細胞等產生的絲氨酸蛋白酶抑制劑；它是人體最主要的抗凝物質，在血漿中承擔56%～70%的抗凝血酶（FⅡa）活性，它也可以抑制FⅨa、FⅩa、FⅪa、FⅫa、FⅦa-組織因子復合物等多種凝血因子[3]。
靜脈血栓栓塞根據病因可分為遺傳性及獲得性。獲得性靜脈血栓栓塞常見誘因包括創傷、骨折、手術、腦卒中、腎病綜合征、腫瘤、制動、懷孕、口服避孕藥等。遺傳性靜脈血栓栓塞病因包括抗凝血酶缺乏癥、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、FⅤ Leiden突變、凝血酶原20210A基因突變、抗心磷脂抗體綜合征、高同型半胱氨酸血癥等。有研究表明，因抗凝血酶缺乏導致靜脈血栓栓塞的風險明顯高于遺傳性蛋白C、蛋白S缺陷[4- 5]。
遺傳性抗凝血酶缺乏癥根據抗凝血酶抗原數量和活性的改變將分為Ⅰ型（活性降低，數量減少）和Ⅱ型（活性降低，數量正常）。Ⅱ型根據基因突變類型細分為Ⅱa/ⅡRS型（靶蛋白結合反應位點發生變異）、Ⅱb/ⅡHBS型（肝素結合位點發生變異）、Ⅱc/ⅡPE型（多效性區域變異：抗凝血酶的合成或分泌減少、抗凝活性及肝素結合能力下降）。大多數遺傳性抗凝血酶缺乏癥是常染色體顯性遺傳，但由先天性糖基化障礙（congenital disorder of glycosylation，CDG）引起的遺傳性抗凝血酶缺乏可能是隱性遺傳病[6]。約80%遺傳性抗凝血酶缺乏癥是由于抗凝血酶的編碼基因，SERPINCA1基因突變所致[6]。SERPINCA1基因位于1號染色體q23-25，含7個外顯子和6個內含子。目前已經發現350個基因突變類型[7]，約90%影響外顯子或側翼區域[5]，突變類型包括點突變、剪接、缺失、插入突變、重組突變等。臨床上，與Ⅱ型相比，Ⅰ型發生靜脈血栓栓塞的風險更大。
抗凝血酶缺乏癥臨床上可表現為幼年及青少年無明顯誘因、反復發生的下肢深靜脈血栓形成和肺栓塞、不尋常部位（腦竇靜脈、腔靜脈、腸系膜靜脈、肝靜脈、腎靜脈、上肢靜脈等）靜脈血栓形成[8- 9]、妊娠或分娩時發生靜脈血栓及相關并發癥，伴或不伴陽性血栓家族史。有個別研究報道遺傳性抗凝血酶缺乏癥可導致動脈血栓栓塞事件，該研究還發現純合子基因突變患者發生動脈血栓形成的風險更高[10]。
抗凝血酶缺乏癥的實驗室檢查主要包括抗凝血酶活性分析、抗原濃度測定、基因分析、轉鐵蛋白糖苷的高效液相色譜法（high-performance liquid chromatography，HPLC）和質譜時間轉換技術（quadrupole time-of-flight mass spectrometry，Q-TOF）分析等，未來可能有高通量測序等更多方法被應用[6]。抗凝血酶缺乏癥首先檢測抗凝血酶活性，參考范圍為80%～120%，而抗凝血酶缺乏癥患者的測定值通常<70%[11]。對于不足6個月的患兒、血栓急性期、抗凝治療過程中及有獲得性因素存在時，抗凝血酶活性降低，故建議幼兒滿6個月后、血栓急性期3周后、抗凝治療停止3周后以及去除獲得性因素4周后再次測定抗凝血酶活性。抗凝血酶抗原水平檢測常用乳膠增強免疫比濁法，正常值>21 mg/dL。基因分析常用Sanger測序，可檢測80%以上的基因突變；對于整個基因的異常如大片段缺失、基因重復、基因重組，可考慮多重連續依賴探針擴增法（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA），該方法可檢測出2%～5%基因異常[6]。對于懷疑先天性糖基化障礙性疾病患者，需行轉鐵蛋白糖苷的HPLC和Q-TOF分析[12]。
依據參考文獻[1- 2]，設計本流程圖（圖2）。主要包括包含五個主要步驟：確定抗凝血酶缺乏、區分遺傳性/獲得性、確定臨床分型、確定基因分型、家族譜系調查（圖2）。首先，對于無明確誘因的幼年或青少年起病、反復發生不尋常部位血栓、肝素抗凝療效差的患者，以及嚴重復發性先兆子癇、反復流產、妊娠或分娩期間發生靜脈血栓的患者，需要警惕抗凝血酶缺乏的可能。其次，應從獲得性因素及家族史入手，分析是否為遺傳性；值得注意的是，某些患者可能在基因異常的基礎上存在繼發獲得性因素而發病。再者，根據抗凝血酶抗原水平將遺傳性抗凝血酶缺乏分為Ⅰ型和Ⅱ型，而后進一步行基因分析，確定基因突變類型。最后，家族譜系篩查有助于早期診斷遺傳性抗凝血酶缺乏癥，以期采取更有針對性的血栓預防措施。
圖2
遺傳性抗凝血酶缺乏癥診斷流程圖
3 討論
本研究報道的患者青年起病，既往顱內靜脈竇血栓史，病程中出現可疑右下肢靜脈血栓栓塞表現、影像學提示肺栓塞征象；入院前4+個月發病以下肢深靜脈血栓形成及肺栓塞為主要表現，檢查發現全身多部位血栓，低分子肝素治療劑量抗凝期間血栓仍進展；既往多次查見抗凝血酶Ⅲ顯著降低，無明顯獲得性因素，由此懷疑遺傳性因素所致抗凝血酶缺乏；患者基因檢測提示SERPINC1基因上檢出1個與受檢者臨床表型部分相關的致病變異。綜上，診斷遺傳性抗凝血酶缺乏癥。
目前關于遺傳性抗凝血酶缺乏伴靜脈血栓形成治療的研究較少，總體原則應權衡血栓形成及抗凝出血風險，制定個體化的治療方案。常用藥物包括普通肝素、低分子肝素、華法林、新型口服抗凝藥、抗凝血酶制劑等。低分子肝素通過增強抗凝血酶活性發揮抗凝作用，用于抗凝血酶缺乏伴血栓形成患者治療似乎并不合理，但既往研究表明可通過加大劑量而發揮一定的療效[1]。華法林可通過拮抗維生素K來抑制FⅡa、FⅦa、FⅨa、FⅩa而發揮作用。新型口服抗凝藥不依賴抗凝血酶發揮抗血栓形成作用，其中FⅩa抑制劑包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，目前亦有關于三種藥物成功治療本病的個案報道[13-15]。而達比加群酯為FⅡa抑制劑，常用于靜脈血栓栓塞預防及治療，目前尚未見成功治療本病的報道。本研究報道的患者診斷明確后予以達比加群酯抗凝治療，目前堅持隨訪，評估有效。針對該病抗凝的療程目前尚無統一的認識，鑒于其遺傳背景，是否需要終身抗凝值得進一步探索。除抗凝治療以外，人血漿抗凝血酶濃縮物和人重組抗凝血酶兩種抗凝血酶制劑由于臨床經驗及研究較少，使用的劑量尚無指南性的推薦，建議根據基因類型、臨床表型等因素綜合評估，以期將抗凝血酶提高至正常水平（80%～120%）[3]。同時，對于CDG患者，有研究表明進餐時補充甘露糖可改善低糖化蛋白酶情況進而提升正常抗凝血酶的水平[12, 16]。目前關于遺傳性抗凝血酶缺乏癥的預后研究很少，可能與其基因突變類型、臨床表型、治療方案等相關，當然，嚴格定期隨訪有助于評估療效及方案的及時調整。
綜上，臨床醫生在面對幼年或青少年起病、不明原因、反復發生不典型部位靜脈血栓的患者需要警惕遺傳性抗凝血酶缺乏癥；即使既往存在獲得性因素，也應在獲得性因素去除后重新評估是否存在遺傳性抗凝血酶缺乏癥，以便及時診斷本病。對于遺傳性抗凝血酶缺乏癥患者，包括達比加群酯在內的新型口服抗凝藥均是有效的抗凝藥物，但治療療程以及預后尚待進一步的研究確認。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
遺傳性抗凝血酶缺乏癥是一種由基因突變引起抗凝血酶的數量或功能異常的遺傳性疾病，其特征是血栓形成風險顯著增加。1965年，Egeberg首次報道了抗凝血酶缺乏可導致血栓性疾病[1]。遺傳性抗凝血酶缺乏癥的患病率在一般人群中為0.02%～0.2%，而在VTE患者中為1%～5%[2]。本文報道了1例罕見的遺傳性抗凝血酶缺乏癥患者，結合相關文獻，借此進一步加強臨床醫生對本病的認識。
1 臨床資料
患者男，29歲，職員，因“右下肢腫痛4+個月，咯血3個月，左下肢水腫20+ d”入院。入院前4+個月，患者無明顯誘因出現右下肢腫痛，小腿明顯，逐漸累及右側大腿，伴跛行，未予以重視。入院前3個月，患者無明顯誘因出現咯鮮血，量約10～30 mL/d，伴呼吸困難，至我院急診查血常規：血紅蛋白129 g/L，血小板計數 197×109/L，白細胞計數5.22×109/L，中性分葉核粒細胞百分比70.1%；凝血常規：凝血酶原時間11.7 s，國際標準化比值0.98，活化部分凝血活酶時間30.7 s，凝血酶時間16.5 s，纖維蛋白原3.13 g/L，抗凝血酶Ⅲ47.2%，纖維蛋白及纖維蛋白原降解產物19.3 mg/L，D-二聚體7.95 mg/L FEU。下肢動靜脈彩色多普勒超聲成像：右下肢深淺靜脈血栓（右側股總靜脈、股深靜脈、股淺靜脈、腘靜脈、脛后靜脈一支、小腿部分肌間靜脈血栓、大隱靜脈、小隱靜脈）。CT肺動脈造影（CT pulmonary angiogram，CTPA）示：雙下肺動脈部分分支多發低密度充盈缺損影。急診給予低分子肝素4000 IU抗凝等治療后收入我科。住院期間查外周血狼瘡抗凝物陽性，而蛋白C、蛋白S、凝血因子II、凝血因子V、免疫全套、ANCA、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白I抗體未見異常；腹部靜脈彩色多普勒超聲成像：下腔靜脈下段、右側髂總靜脈及髂外靜脈血栓。請血管外科會診，建議其可考慮安置下腔靜脈濾器并進行局部溶栓。因患方不同意前述治療方案，故給予低分子肝素6000 IU皮下注射，2次/d，抗凝治療后患者咯血停止、下肢腫痛好轉出院，院外繼續使用低分子肝素抗凝1+個月。入院前20+ d，患者因出現左下肢水腫、活動受限，為進一步查因再次來我科住院。
既往史：9年前，患者曾因“頭痛”于我院神經內科查抗凝血酶Ⅲ波動于37.1%～71.4%（表1）；頭部磁共振靜脈成像示：顱內靜脈竇多發充盈缺損，血栓可能性大；胸部增強CT示：雙肺動脈部分分支內可疑稍低密度影；蛋白C 152.0%（參考范圍60.0%～140.0%），蛋白S 53.4%（參考范圍59.0%～118.0%），FⅤ因子G1691A和FⅡ G20210突變檢測陰性。考慮診斷“顱內靜脈竇血栓”，經那曲肝素、華法林等抗凝治療數月后頭痛緩解，復查頭部增強磁共振靜脈成像提示靜脈竇內未見確切充缺缺損，此后患者未規律隨診。個人史：吸煙14年，約10支/d，已戒煙3個月。否認家族中類似疾病史。
表1
既往神經內科住院期間凝血指標情況
入院查體：生命體征平穩；胸廓對稱，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心臟及腹部查體未見明顯異常；左下肢水腫。
入院后檢查：抗凝血酶Ⅲ波動于44.7%～46.8%；血氣分析：酸堿度7.432，氧分壓83.1 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），二氧化碳分壓38.9 mm Hg；血常規、肝腎功、電解質、尿鈉肽、心肌標志物、輸血前全套、尿常規、大便常規+隱血、T細胞亞群、免疫全套、ANCA、抗心磷脂抗體未見明顯異常；下肢靜脈彩色多普勒超聲成像示：雙下肢深淺靜脈血栓，部分伴少許再通；腹部靜脈彩色多普勒超聲成像：下腔靜脈下段、右側髂總靜脈及髂外靜脈血栓伴再通，左側髂總靜脈及髂外靜脈血栓；CTPA示：雙肺下葉基底段、右肺中葉肺動脈及分支、左肺動脈干遠端分叉部及左肺上葉肺動脈起始部充盈缺損，對比前次CTPA圖像，血栓范圍擴大（圖1a和1b）；復查頭部磁共振靜脈成像，對比前次磁共振成像未見明顯變化；完善頸內、鎖骨下靜脈及上肢動靜脈彩色多普勒超聲成像示左側頭靜脈前臂段血栓。
圖1
CTPA檢查圖像
a和b為患者此次入院時CTPA圖像；c和d為達比加群酯抗凝治療20 d的CTPA圖像；e和f為達比加群酯抗凝治療2個月的CTPA圖像；g和h為達比加群酯抗凝治療8個月的CTPA圖像。患者CTPA提示雙肺多發肺動脈及分支充盈缺損（紅箭），但隨抗凝時間延長，其范圍逐漸縮小。
此次入院后分析患者既往臨床資料發現多次抗凝血酶Ⅲ顯著降低，低分子肝素抗凝期間仍有深靜脈血栓新發證據（左下肢深靜脈、左側髂總靜脈、髂外靜脈、左側頭靜脈前臂段血栓；左肺動脈干遠端分叉部及左肺上葉肺動脈起始部充盈缺損），未發現可疑獲得性因素，考慮“遺傳性抗凝血酶缺乏癥”可能性大，行基因檢測并建議其直系親屬完善相關檢查，但其直系家屬拒絕。治療上調整抗凝方案為達比加群酯150 mg 2次/d 口服，抗凝治療20 d后復查CTPA較前好轉出院（圖1c和1d）。其后，患者SERPINC1基因全外顯子測序檢測結果示：在遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥相關的SERPINC1基因上檢出1個與受檢者臨床表型部分相關的疑似致病變異，即SERPINC1；NM_000488.3:c.1154-1G>C變異。患者出院規律使用達比加群酯2個月后復查四肢靜脈彩色多普勒超聲成像示：上肢靜脈未見明顯異常，雙下肢深靜脈及右側大隱靜脈血栓伴部分再通；CTPA示：右肺下葉基底段、右肺中葉動脈及分支、左肺動脈干遠端分叉部及左肺上葉肺動脈起始部充盈缺損，對比前次范圍縮小（圖1e和1f）。規律抗凝8個月后，復查頸內靜脈鎖骨下靜脈、四肢靜脈、腹部靜脈彩色多普勒超聲成像和CTPA均示血栓范圍進一步減小（圖1g和1h）。
2 文獻復習
抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ），是由肝細胞等產生的絲氨酸蛋白酶抑制劑；它是人體最主要的抗凝物質，在血漿中承擔56%～70%的抗凝血酶（FⅡa）活性，它也可以抑制FⅨa、FⅩa、FⅪa、FⅫa、FⅦa-組織因子復合物等多種凝血因子[3]。
靜脈血栓栓塞根據病因可分為遺傳性及獲得性。獲得性靜脈血栓栓塞常見誘因包括創傷、骨折、手術、腦卒中、腎病綜合征、腫瘤、制動、懷孕、口服避孕藥等。遺傳性靜脈血栓栓塞病因包括抗凝血酶缺乏癥、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、FⅤ Leiden突變、凝血酶原20210A基因突變、抗心磷脂抗體綜合征、高同型半胱氨酸血癥等。有研究表明，因抗凝血酶缺乏導致靜脈血栓栓塞的風險明顯高于遺傳性蛋白C、蛋白S缺陷[4- 5]。
遺傳性抗凝血酶缺乏癥根據抗凝血酶抗原數量和活性的改變將分為Ⅰ型（活性降低，數量減少）和Ⅱ型（活性降低，數量正常）。Ⅱ型根據基因突變類型細分為Ⅱa/ⅡRS型（靶蛋白結合反應位點發生變異）、Ⅱb/ⅡHBS型（肝素結合位點發生變異）、Ⅱc/ⅡPE型（多效性區域變異：抗凝血酶的合成或分泌減少、抗凝活性及肝素結合能力下降）。大多數遺傳性抗凝血酶缺乏癥是常染色體顯性遺傳，但由先天性糖基化障礙（congenital disorder of glycosylation，CDG）引起的遺傳性抗凝血酶缺乏可能是隱性遺傳病[6]。約80%遺傳性抗凝血酶缺乏癥是由于抗凝血酶的編碼基因，SERPINCA1基因突變所致[6]。SERPINCA1基因位于1號染色體q23-25，含7個外顯子和6個內含子。目前已經發現350個基因突變類型[7]，約90%影響外顯子或側翼區域[5]，突變類型包括點突變、剪接、缺失、插入突變、重組突變等。臨床上，與Ⅱ型相比，Ⅰ型發生靜脈血栓栓塞的風險更大。
抗凝血酶缺乏癥臨床上可表現為幼年及青少年無明顯誘因、反復發生的下肢深靜脈血栓形成和肺栓塞、不尋常部位（腦竇靜脈、腔靜脈、腸系膜靜脈、肝靜脈、腎靜脈、上肢靜脈等）靜脈血栓形成[8- 9]、妊娠或分娩時發生靜脈血栓及相關并發癥，伴或不伴陽性血栓家族史。有個別研究報道遺傳性抗凝血酶缺乏癥可導致動脈血栓栓塞事件，該研究還發現純合子基因突變患者發生動脈血栓形成的風險更高[10]。
抗凝血酶缺乏癥的實驗室檢查主要包括抗凝血酶活性分析、抗原濃度測定、基因分析、轉鐵蛋白糖苷的高效液相色譜法（high-performance liquid chromatography，HPLC）和質譜時間轉換技術（quadrupole time-of-flight mass spectrometry，Q-TOF）分析等，未來可能有高通量測序等更多方法被應用[6]。抗凝血酶缺乏癥首先檢測抗凝血酶活性，參考范圍為80%～120%，而抗凝血酶缺乏癥患者的測定值通常<70%[11]。對于不足6個月的患兒、血栓急性期、抗凝治療過程中及有獲得性因素存在時，抗凝血酶活性降低，故建議幼兒滿6個月后、血栓急性期3周后、抗凝治療停止3周后以及去除獲得性因素4周后再次測定抗凝血酶活性。抗凝血酶抗原水平檢測常用乳膠增強免疫比濁法，正常值>21 mg/dL。基因分析常用Sanger測序，可檢測80%以上的基因突變；對于整個基因的異常如大片段缺失、基因重復、基因重組，可考慮多重連續依賴探針擴增法（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA），該方法可檢測出2%～5%基因異常[6]。對于懷疑先天性糖基化障礙性疾病患者，需行轉鐵蛋白糖苷的HPLC和Q-TOF分析[12]。
依據參考文獻[1- 2]，設計本流程圖（圖2）。主要包括包含五個主要步驟：確定抗凝血酶缺乏、區分遺傳性/獲得性、確定臨床分型、確定基因分型、家族譜系調查（圖2）。首先，對于無明確誘因的幼年或青少年起病、反復發生不尋常部位血栓、肝素抗凝療效差的患者，以及嚴重復發性先兆子癇、反復流產、妊娠或分娩期間發生靜脈血栓的患者，需要警惕抗凝血酶缺乏的可能。其次，應從獲得性因素及家族史入手，分析是否為遺傳性；值得注意的是，某些患者可能在基因異常的基礎上存在繼發獲得性因素而發病。再者，根據抗凝血酶抗原水平將遺傳性抗凝血酶缺乏分為Ⅰ型和Ⅱ型，而后進一步行基因分析，確定基因突變類型。最后，家族譜系篩查有助于早期診斷遺傳性抗凝血酶缺乏癥，以期采取更有針對性的血栓預防措施。
圖2
遺傳性抗凝血酶缺乏癥診斷流程圖
3 討論
本研究報道的患者青年起病，既往顱內靜脈竇血栓史，病程中出現可疑右下肢靜脈血栓栓塞表現、影像學提示肺栓塞征象；入院前4+個月發病以下肢深靜脈血栓形成及肺栓塞為主要表現，檢查發現全身多部位血栓，低分子肝素治療劑量抗凝期間血栓仍進展；既往多次查見抗凝血酶Ⅲ顯著降低，無明顯獲得性因素，由此懷疑遺傳性因素所致抗凝血酶缺乏；患者基因檢測提示SERPINC1基因上檢出1個與受檢者臨床表型部分相關的致病變異。綜上，診斷遺傳性抗凝血酶缺乏癥。
目前關于遺傳性抗凝血酶缺乏伴靜脈血栓形成治療的研究較少，總體原則應權衡血栓形成及抗凝出血風險，制定個體化的治療方案。常用藥物包括普通肝素、低分子肝素、華法林、新型口服抗凝藥、抗凝血酶制劑等。低分子肝素通過增強抗凝血酶活性發揮抗凝作用，用于抗凝血酶缺乏伴血栓形成患者治療似乎并不合理，但既往研究表明可通過加大劑量而發揮一定的療效[1]。華法林可通過拮抗維生素K來抑制FⅡa、FⅦa、FⅨa、FⅩa而發揮作用。新型口服抗凝藥不依賴抗凝血酶發揮抗血栓形成作用，其中FⅩa抑制劑包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，目前亦有關于三種藥物成功治療本病的個案報道[13-15]。而達比加群酯為FⅡa抑制劑，常用于靜脈血栓栓塞預防及治療，目前尚未見成功治療本病的報道。本研究報道的患者診斷明確后予以達比加群酯抗凝治療，目前堅持隨訪，評估有效。針對該病抗凝的療程目前尚無統一的認識，鑒于其遺傳背景，是否需要終身抗凝值得進一步探索。除抗凝治療以外，人血漿抗凝血酶濃縮物和人重組抗凝血酶兩種抗凝血酶制劑由于臨床經驗及研究較少，使用的劑量尚無指南性的推薦，建議根據基因類型、臨床表型等因素綜合評估，以期將抗凝血酶提高至正常水平（80%～120%）[3]。同時，對于CDG患者，有研究表明進餐時補充甘露糖可改善低糖化蛋白酶情況進而提升正常抗凝血酶的水平[12, 16]。目前關于遺傳性抗凝血酶缺乏癥的預后研究很少，可能與其基因突變類型、臨床表型、治療方案等相關，當然，嚴格定期隨訪有助于評估療效及方案的及時調整。
綜上，臨床醫生在面對幼年或青少年起病、不明原因、反復發生不典型部位靜脈血栓的患者需要警惕遺傳性抗凝血酶缺乏癥；即使既往存在獲得性因素，也應在獲得性因素去除后重新評估是否存在遺傳性抗凝血酶缺乏癥，以便及時診斷本病。對于遺傳性抗凝血酶缺乏癥患者，包括達比加群酯在內的新型口服抗凝藥均是有效的抗凝藥物，但治療療程以及預后尚待進一步的研究確認。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
