引用本文: 林穎康, 李曉倩, 陳靜, 林新鋒, 陳偉燾. 慢性阻塞性肺疾病急性加重患者撤機后序貫使用經鼻高流量氧療對比無創正壓通氣臨床療效的Meta分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(10): 727-735. doi: 10.7507/1671-6205.202304031 復制
版權信息: ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有,未經授權不得轉載、改編
慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)患者實施撤離機械通氣后的序貫通氣策略已得到廣泛認可[1]。既往,無創正壓通氣(non‐invasive positive pressure ventilation,NIPPV) 是序貫通氣的首選,但其使用不當會導致較多的并發癥。經鼻高流量濕化氧療(high flow nasal cannula oxygen therapy,HFNC)是一種新型的無創氧療方式,具有較好的舒適性和耐受性,已廣泛應用于臨床[2]。目前認為由于相較于NIPPV,HFNC只能提供較弱的通氣支持力度,難以滿足AECOPD合并高碳酸血癥患者的通氣需求,對于此類患者仍需謹慎[3],但有較多研究證明,HFNC同樣可用于AECOPD患者撤機后的序貫治療,但各個研究之間孤立且分散,各研究結果不完全一致。本研究擬通過系統檢索國內外的相關隨機對照研究,對HFNC用于AECOPD序貫治療的效果進行meta分析,以期為臨床提供可靠的證據支持。本研究已在PROSPERO平臺中提前注冊(CRD42022376979)。
1 資料與方法
1.1 檢索策略
檢索結合主題詞與自由詞。檢索數據庫:中國知網、維普、萬方、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science等數據庫,同時手工檢索中國臨床實驗注冊中心數據以獲得尚未公開發表的臨床試驗數據。中文檢索詞:慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、COPD、AECOPD、經鼻高流量濕化氧療、經鼻高流量氧療、高流量濕化氧療、高流量氧療、HFNC、拔管、撤機、序貫等。英文檢索詞:HFNC、high flow nasal cannula、chronic obstructive Pulmonary disease、COPD、acute exacerbation of chronic obstructive Pulmonary disease、AECOPD、extubation、weaning等。檢索日期為建庫至2022年11月20日。“中國知網”數據庫為例,具體檢索策略見圖1。

1.2 納入標準
① 研究類型:隨機對照臨床試驗(randomized controlled trial,RCT);② 研究對象:擬撤離機械通氣后接受序貫氧療的AECOPD患者(年齡≥18 歲);③ 干預措施:試驗組采用HFNC輔助通氣,對照組采用NIPPV輔助通氣;④ 主要結局指標:再次插管率;次要結局指標:拔管后氧合指數、ICU住院時間、病死率、舒適度評分。至少對結局指標的其中一項進行描述。
1.3 排除標準
① 非RCT研究;② 會議論文、文摘、述評、講座、病例報道、綜述、未經公開發表的學位論文等;③ 數據無法提取或無法獲取原文;④ 重復性研究;⑤ 中、英文以外的文獻;⑥ 文獻質量低(如未經過倫理審查、未明確描述納排標準、基線不可比等)。
1.4 文獻資料提取
使用NoteExpress 3.7.0軟件進行管理文獻,利用Excel制作表格提取相關研究數據并去除重復文獻。2位獨立研究人員通過閱讀文獻標題和摘要初步篩除,然后回顧全文進行再次篩選以獲取合格入組的研究。若有分歧,最終由第3方評價者決定是否符合納入標準。
1.5 文獻質量評價
2位研究者使用Cochrane協作網系統評價手冊對RCT進行偏倚風險評價,如有意見不一致則與第3位研究者討論達成一致。評價內容包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法、結局數據完整性、選擇性報告以及其他偏倚,使用RevMan 5.3繪圖描述。
1.6 統計學方法
采用RevMan 5.3軟件對數據進行分析處理。結局指標中再次插管率、病死率為二分類變量,采用相對危險度(relative risk, RR)及其95%置信區間(confidence interval, CI)進行統計描述和效應量合并;氧合指數、ICU住院時間、舒適度評分為連續型變量,采用均數差(mean difference, MD)或標準均數差(standard mean difference, SMD)及其95%CI進行統計描述。P<0.05為差異有統計學意義。如果數據以中位數(四分位數)表示,則根據相應公式估算均數和標準差[4]。結果將繪制森林圖。
對納入的各項研究進行異質性分析,Q統計檢驗顯著性水平設為P=0.05,I2顯著性水平設定為50%。若P>0.05,I2≤50%時,表示研究無明顯異質性,采用固定效應模型;若P≤0.05,I2>50%時,表示研究存在異質性,先進行亞組分析和敏感性分析以尋找異質性來源,若仍存在統計學異質性,則采用隨機效應模型合并效應量[5]。
若納入文獻≥5篇,繪制漏斗圖以評價研究間的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初步檢索獲得相關文獻983篇,去重后剩余737篇,按照納排標準初篩后留下71篇,回顧全文后最終納入20篇文獻,共1516例研究對象,試驗組754例,對照組762例。篩選流程圖見圖2,納入研究基本特征見表1。


2.2 文獻質量評價
20篇文獻全部為RCT研究,其中17篇為中文[6-22],3篇為英文[23-25]。隨機化的實施有15篇為隨機數表法,3篇為計算機隨機生成,2篇文獻未具體描述。有4篇文獻描述了分配隱藏。由于HFNC和NIPPV的儀器有明顯區別,使得盲法無法實現,因此研究對象及實施者盲法均為高風險;同時,考慮到部分研究的結局指標為客觀指標,是否實施盲法不影響數據收集,因此根據結局指標的客觀性判斷結果測評者盲法的風險。所有文獻結果數據報告完整,未發現選擇性報告。文獻其他偏倚來源不清楚。詳見圖3、圖4。


2.3 結局指標評價
2.3.1 再次插管率
共有19項研究報告了再次插管率,考慮到二氧化碳潴留患者往往需要更高的呼吸支持力度,能否成功撤機與此相關,因此根據序貫治療前是否存在二氧化碳潴留進行亞組分析,共納入11項研究,其中存在二氧化碳潴留組有5項,無二氧化碳潴留組有6項。兩亞組均存在同質性,采用固定效應模型。結果顯示,與NIPPV相比,HFNC可能更容易發生重插管,但結果無統計學意義(RR=1.41,95%CI 0.97~2.07,P=0.08)。結果見圖5。

2.3.2 拔管后氧合指數
有13項研究報告了拔管后不同時間點的氧合指數(2 h、3 h、12 h、24 h、48 h、72 h),選擇大多數研究共有的時間點,即拔管后24 h的氧合指數,共有9篇文獻納入評價。異質性檢驗結果為P=0.08,I2=43%,存在同質性,采用固定效應模型。結果顯示,在改善氧合方面,HFNC相較于NIPPV略有優勢,結果有統計學意義(MD=4.66,95%CI 0.26~9.05,P=0.04)。結果見圖6。

2.3.3 ICU住院時間
有15項研究描述了ICU住院時間,考慮該指標跟病情嚴重程度密切相關,研究表明當APACHE Ⅱ評分超過20分時患者病情更加危重,病死率大幅度提高[26]。根據評分基線是否超過20分劃分高危組和中低危組進行亞組分析,其中2篇研究未報告基線予以剔除,有3篇研究歸入高危組,10篇研究歸入中低危組。高危組中喻正浩等[19]的研究使用小時作為單位,與其他研究不用,使用SMD進行統計描述;中低危組異質性分析較明顯(P<0.00001,I2=94%),進行敏感性分析,發現有3篇文獻對異質性影響較大,考慮與樣本量、數據統計方法相關,予以剔除后異質性明顯改變(P=0.03,I2=58%),采用隨機效應模型。結果顯示,HFNC與NIPPV相比可明顯縮短ICU住院時間(高危組:SMD -0.52,95%CI -0.74~-0.30;中低危組:MD -1.12,95%CI -1.56~-0.67),結果均有統計學意義(P<0.00001)。結果見圖7、圖8。


2.3.4 病死率
共納入12項研究,異質性檢驗結果為P=0.95,I2=0%,存在同質性,采用固定效應模型。結果顯示,HFNC與NIPPV相比死亡風險略有下降,但結果無統計學意義(RR=0.91,95%CI 0.58~1.44,P=0.69)。結果見圖9。

2.3.5 舒適度評分
共納入8項研究,其中有2篇使用的評估方法與其他不同,予以剔除。異質性檢驗結果為P=0.01,I2=65%,存在異質性,考慮為統計學導致,采用隨機效應模型。結果顯示,HFNC與NIPPV舒適度明顯提高,結果有統計學意義(MD=1.90,95%CI 1.61~2.19,P<0.00001)。結果見圖10。

2.3.6 不良反應發生率
共13項研究報道了不良反應,其中嚴重不良反應有譫妄、氣胸,分析文獻報道的不良反應可知,HFNC組嚴重不良反應的發生明顯少于NIPPV組(表2)。進行meta分析,異質性檢驗結果為P=0.21,I2=23%,存在同質性,采用固定效應模型。結果顯示,HFNC與NIPPV相比,發生不良反應的風險明顯下降(RR=0.22,95%CI 0.16~0.31,P<0.00001)。結果見圖11。


2.4 發表偏倚
對主要結局指標再次插管率繪制漏斗圖,可見兩側基本對稱,提示發表偏倚較小。結果見圖12。

3 討論
機械通氣是AECOPD患者的重要治療手段,但長時間的機械通氣將帶來諸多并發癥而影響預后,因此,早期拔管后序貫NIPPV以繼續氧療的策略已經成為共識。這樣既可以為患者進一步提供呼吸支持,避免再插管,還可以有效減少有創機械通氣并發癥的發生,縮短機械通氣時間[27]。但是,臨床實踐發現,對于初次使用NIPPV的患者,不易耐受機器,容易造成人機對抗;而且,無創面罩的使用會影響患者的分泌物排出,還容易導致鼻面部皮膚壓瘡、口咽部干燥、誤吸、腹脹等并發癥,患者整體舒適性較差。基于上述局限性,對NIPPV不耐受的AECOPD機械通氣患者迫切需要一種可序貫的新型呼吸支持方法[7]。
HFNC作為一種新型呼吸支持方式,在臨床已經得到廣泛運用,但能否運用于AECOPD患者拔管后的序貫治療仍存在爭議。本研究是針對AECOPD患者氣管插管拔管后序貫使用HFNC對比NIPPV臨床療效的系統評價,與國外既往已有的研究[28]相比,本研究還系統檢索了國內中文數據庫,補充更新了部分最新中文文獻。
本研究結果顯示:對于AECOPD患者來說,拔管撤離呼吸機后序貫使用HFNC繼續氧療,并不會增加氣管再插管率、病死率的風險。分析其原因可能是:HFNC可以產生可控的高流速氣體,能夠有維持一定的呼吸末正壓,持續沖刷生理死腔,增加纖毛運動,降低氣道阻力等生理效應,這實現了與NIPPV類似的呼吸支持功能,為拔管后的AECOPD患者繼續提供有力的呼吸支持[3, 29]。
本研究還發現:與NIPPV相比,HFNC可更好的改善拔管后氧合指數,縮短ICU住院時間,有效提高患者舒適度,明顯減少不良反應的發生。這可能是因為:HFNC通過對氣體進行加溫加濕,改良吸氧裝置,有效提高患者舒適度,能規避一部分NIPPV的并發癥,如咳痰困難、胃脹氣、鼻面部壓瘡、幽閉恐懼癥等,這有利于患者拔管后的恢復[30]。
綜上所述,本次系統評價結果提示HFNC可以謹慎地嘗試運用于AECOPD患者撤機后的序貫治療,特別是不能耐受NIPPV者。但本研究也存在一定局限性:既往HFNC應用于AECOPD拔管后患者的研究相對較少,導致納入的文獻質量高低不一,仍然需要開展高質量、多中心的RCT研究,為臨床實踐提供更多循證醫學證據,提高可信度。
利益沖突:本研究不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)患者實施撤離機械通氣后的序貫通氣策略已得到廣泛認可[1]。既往,無創正壓通氣(non‐invasive positive pressure ventilation,NIPPV) 是序貫通氣的首選,但其使用不當會導致較多的并發癥。經鼻高流量濕化氧療(high flow nasal cannula oxygen therapy,HFNC)是一種新型的無創氧療方式,具有較好的舒適性和耐受性,已廣泛應用于臨床[2]。目前認為由于相較于NIPPV,HFNC只能提供較弱的通氣支持力度,難以滿足AECOPD合并高碳酸血癥患者的通氣需求,對于此類患者仍需謹慎[3],但有較多研究證明,HFNC同樣可用于AECOPD患者撤機后的序貫治療,但各個研究之間孤立且分散,各研究結果不完全一致。本研究擬通過系統檢索國內外的相關隨機對照研究,對HFNC用于AECOPD序貫治療的效果進行meta分析,以期為臨床提供可靠的證據支持。本研究已在PROSPERO平臺中提前注冊(CRD42022376979)。
1 資料與方法
1.1 檢索策略
檢索結合主題詞與自由詞。檢索數據庫:中國知網、維普、萬方、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science等數據庫,同時手工檢索中國臨床實驗注冊中心數據以獲得尚未公開發表的臨床試驗數據。中文檢索詞:慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、COPD、AECOPD、經鼻高流量濕化氧療、經鼻高流量氧療、高流量濕化氧療、高流量氧療、HFNC、拔管、撤機、序貫等。英文檢索詞:HFNC、high flow nasal cannula、chronic obstructive Pulmonary disease、COPD、acute exacerbation of chronic obstructive Pulmonary disease、AECOPD、extubation、weaning等。檢索日期為建庫至2022年11月20日。“中國知網”數據庫為例,具體檢索策略見圖1。

1.2 納入標準
① 研究類型:隨機對照臨床試驗(randomized controlled trial,RCT);② 研究對象:擬撤離機械通氣后接受序貫氧療的AECOPD患者(年齡≥18 歲);③ 干預措施:試驗組采用HFNC輔助通氣,對照組采用NIPPV輔助通氣;④ 主要結局指標:再次插管率;次要結局指標:拔管后氧合指數、ICU住院時間、病死率、舒適度評分。至少對結局指標的其中一項進行描述。
1.3 排除標準
① 非RCT研究;② 會議論文、文摘、述評、講座、病例報道、綜述、未經公開發表的學位論文等;③ 數據無法提取或無法獲取原文;④ 重復性研究;⑤ 中、英文以外的文獻;⑥ 文獻質量低(如未經過倫理審查、未明確描述納排標準、基線不可比等)。
1.4 文獻資料提取
使用NoteExpress 3.7.0軟件進行管理文獻,利用Excel制作表格提取相關研究數據并去除重復文獻。2位獨立研究人員通過閱讀文獻標題和摘要初步篩除,然后回顧全文進行再次篩選以獲取合格入組的研究。若有分歧,最終由第3方評價者決定是否符合納入標準。
1.5 文獻質量評價
2位研究者使用Cochrane協作網系統評價手冊對RCT進行偏倚風險評價,如有意見不一致則與第3位研究者討論達成一致。評價內容包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法、結局數據完整性、選擇性報告以及其他偏倚,使用RevMan 5.3繪圖描述。
1.6 統計學方法
采用RevMan 5.3軟件對數據進行分析處理。結局指標中再次插管率、病死率為二分類變量,采用相對危險度(relative risk, RR)及其95%置信區間(confidence interval, CI)進行統計描述和效應量合并;氧合指數、ICU住院時間、舒適度評分為連續型變量,采用均數差(mean difference, MD)或標準均數差(standard mean difference, SMD)及其95%CI進行統計描述。P<0.05為差異有統計學意義。如果數據以中位數(四分位數)表示,則根據相應公式估算均數和標準差[4]。結果將繪制森林圖。
對納入的各項研究進行異質性分析,Q統計檢驗顯著性水平設為P=0.05,I2顯著性水平設定為50%。若P>0.05,I2≤50%時,表示研究無明顯異質性,采用固定效應模型;若P≤0.05,I2>50%時,表示研究存在異質性,先進行亞組分析和敏感性分析以尋找異質性來源,若仍存在統計學異質性,則采用隨機效應模型合并效應量[5]。
若納入文獻≥5篇,繪制漏斗圖以評價研究間的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初步檢索獲得相關文獻983篇,去重后剩余737篇,按照納排標準初篩后留下71篇,回顧全文后最終納入20篇文獻,共1516例研究對象,試驗組754例,對照組762例。篩選流程圖見圖2,納入研究基本特征見表1。


2.2 文獻質量評價
20篇文獻全部為RCT研究,其中17篇為中文[6-22],3篇為英文[23-25]。隨機化的實施有15篇為隨機數表法,3篇為計算機隨機生成,2篇文獻未具體描述。有4篇文獻描述了分配隱藏。由于HFNC和NIPPV的儀器有明顯區別,使得盲法無法實現,因此研究對象及實施者盲法均為高風險;同時,考慮到部分研究的結局指標為客觀指標,是否實施盲法不影響數據收集,因此根據結局指標的客觀性判斷結果測評者盲法的風險。所有文獻結果數據報告完整,未發現選擇性報告。文獻其他偏倚來源不清楚。詳見圖3、圖4。


2.3 結局指標評價
2.3.1 再次插管率
共有19項研究報告了再次插管率,考慮到二氧化碳潴留患者往往需要更高的呼吸支持力度,能否成功撤機與此相關,因此根據序貫治療前是否存在二氧化碳潴留進行亞組分析,共納入11項研究,其中存在二氧化碳潴留組有5項,無二氧化碳潴留組有6項。兩亞組均存在同質性,采用固定效應模型。結果顯示,與NIPPV相比,HFNC可能更容易發生重插管,但結果無統計學意義(RR=1.41,95%CI 0.97~2.07,P=0.08)。結果見圖5。

2.3.2 拔管后氧合指數
有13項研究報告了拔管后不同時間點的氧合指數(2 h、3 h、12 h、24 h、48 h、72 h),選擇大多數研究共有的時間點,即拔管后24 h的氧合指數,共有9篇文獻納入評價。異質性檢驗結果為P=0.08,I2=43%,存在同質性,采用固定效應模型。結果顯示,在改善氧合方面,HFNC相較于NIPPV略有優勢,結果有統計學意義(MD=4.66,95%CI 0.26~9.05,P=0.04)。結果見圖6。

2.3.3 ICU住院時間
有15項研究描述了ICU住院時間,考慮該指標跟病情嚴重程度密切相關,研究表明當APACHE Ⅱ評分超過20分時患者病情更加危重,病死率大幅度提高[26]。根據評分基線是否超過20分劃分高危組和中低危組進行亞組分析,其中2篇研究未報告基線予以剔除,有3篇研究歸入高危組,10篇研究歸入中低危組。高危組中喻正浩等[19]的研究使用小時作為單位,與其他研究不用,使用SMD進行統計描述;中低危組異質性分析較明顯(P<0.00001,I2=94%),進行敏感性分析,發現有3篇文獻對異質性影響較大,考慮與樣本量、數據統計方法相關,予以剔除后異質性明顯改變(P=0.03,I2=58%),采用隨機效應模型。結果顯示,HFNC與NIPPV相比可明顯縮短ICU住院時間(高危組:SMD -0.52,95%CI -0.74~-0.30;中低危組:MD -1.12,95%CI -1.56~-0.67),結果均有統計學意義(P<0.00001)。結果見圖7、圖8。


2.3.4 病死率
共納入12項研究,異質性檢驗結果為P=0.95,I2=0%,存在同質性,采用固定效應模型。結果顯示,HFNC與NIPPV相比死亡風險略有下降,但結果無統計學意義(RR=0.91,95%CI 0.58~1.44,P=0.69)。結果見圖9。

2.3.5 舒適度評分
共納入8項研究,其中有2篇使用的評估方法與其他不同,予以剔除。異質性檢驗結果為P=0.01,I2=65%,存在異質性,考慮為統計學導致,采用隨機效應模型。結果顯示,HFNC與NIPPV舒適度明顯提高,結果有統計學意義(MD=1.90,95%CI 1.61~2.19,P<0.00001)。結果見圖10。

2.3.6 不良反應發生率
共13項研究報道了不良反應,其中嚴重不良反應有譫妄、氣胸,分析文獻報道的不良反應可知,HFNC組嚴重不良反應的發生明顯少于NIPPV組(表2)。進行meta分析,異質性檢驗結果為P=0.21,I2=23%,存在同質性,采用固定效應模型。結果顯示,HFNC與NIPPV相比,發生不良反應的風險明顯下降(RR=0.22,95%CI 0.16~0.31,P<0.00001)。結果見圖11。


2.4 發表偏倚
對主要結局指標再次插管率繪制漏斗圖,可見兩側基本對稱,提示發表偏倚較小。結果見圖12。

3 討論
機械通氣是AECOPD患者的重要治療手段,但長時間的機械通氣將帶來諸多并發癥而影響預后,因此,早期拔管后序貫NIPPV以繼續氧療的策略已經成為共識。這樣既可以為患者進一步提供呼吸支持,避免再插管,還可以有效減少有創機械通氣并發癥的發生,縮短機械通氣時間[27]。但是,臨床實踐發現,對于初次使用NIPPV的患者,不易耐受機器,容易造成人機對抗;而且,無創面罩的使用會影響患者的分泌物排出,還容易導致鼻面部皮膚壓瘡、口咽部干燥、誤吸、腹脹等并發癥,患者整體舒適性較差。基于上述局限性,對NIPPV不耐受的AECOPD機械通氣患者迫切需要一種可序貫的新型呼吸支持方法[7]。
HFNC作為一種新型呼吸支持方式,在臨床已經得到廣泛運用,但能否運用于AECOPD患者拔管后的序貫治療仍存在爭議。本研究是針對AECOPD患者氣管插管拔管后序貫使用HFNC對比NIPPV臨床療效的系統評價,與國外既往已有的研究[28]相比,本研究還系統檢索了國內中文數據庫,補充更新了部分最新中文文獻。
本研究結果顯示:對于AECOPD患者來說,拔管撤離呼吸機后序貫使用HFNC繼續氧療,并不會增加氣管再插管率、病死率的風險。分析其原因可能是:HFNC可以產生可控的高流速氣體,能夠有維持一定的呼吸末正壓,持續沖刷生理死腔,增加纖毛運動,降低氣道阻力等生理效應,這實現了與NIPPV類似的呼吸支持功能,為拔管后的AECOPD患者繼續提供有力的呼吸支持[3, 29]。
本研究還發現:與NIPPV相比,HFNC可更好的改善拔管后氧合指數,縮短ICU住院時間,有效提高患者舒適度,明顯減少不良反應的發生。這可能是因為:HFNC通過對氣體進行加溫加濕,改良吸氧裝置,有效提高患者舒適度,能規避一部分NIPPV的并發癥,如咳痰困難、胃脹氣、鼻面部壓瘡、幽閉恐懼癥等,這有利于患者拔管后的恢復[30]。
綜上所述,本次系統評價結果提示HFNC可以謹慎地嘗試運用于AECOPD患者撤機后的序貫治療,特別是不能耐受NIPPV者。但本研究也存在一定局限性:既往HFNC應用于AECOPD拔管后患者的研究相對較少,導致納入的文獻質量高低不一,仍然需要開展高質量、多中心的RCT研究,為臨床實踐提供更多循證醫學證據,提高可信度。
利益沖突:本研究不涉及任何利益沖突。