引用本文： 李帥, 盧佳琦, 王強. 腸道微生態與間歇性低氧的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(12): 894-898. doi: 10.7507/1671-6205.202209048 復制
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阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome ,OSAHS）已成為一個公共衛生問題，除了降低生活質量和增加交通事故，OSAHS介導的氧化應激與內皮功能障礙會誘導多器官疾病，如心血管疾病[1]、糖尿病等。腸道微生態系統由腸道正常菌群及其所生活的環境共同構成，腸道正常菌群是核心，而腸黏膜結構及功能關系著這個系統的正常運行。腸道微生態最顯著的特征之一是其穩定性，近年來，腸道微生態與人類疾病的聯系日益被研究者們所關注，菌群失調與炎癥和增加腸上皮屏障通透性有關，進而導致腸道細菌和毒素進入全身循環和周圍組織[2]，從而誘發其他疾病。腸道微生態不僅與肺癌、肺部感染、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統疾病有關[3]，還參與了新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019， COVID-19）的病情進展[4]。與腸黏膜屏障密切相關的腸道菌群，是近年來國內外研究中的熱點。就OSAHS而言，其病理生理特征之一的間歇性低氧（intermittent hypoxia，IH）可改變腸道微生物組和代謝組[5]，這可能與OSAHS并發高血壓、冠心病等疾病存在重要聯系。故本文就間歇性低氧與腸道菌群及腸黏膜屏障關系的研究進展做一綜述。
1 間歇性低氧與腸道菌群的關系
哺乳動物的腸道中有一個完整和高度調控的生態系統，由厚壁菌門和擬桿菌門主導，其平衡是維持腸道免疫和全身動態平衡的關鍵[6]，在維持人類健康中起著重要作用[7-8]。腸道菌群按在腸道中的層次分為：（1）膜菌群：主要由雙歧桿菌和乳桿菌組成，被腸道被覆的黏液包裹，防止病原菌粘附定植；（2）淺層腔菌群：主要由腸球菌、大腸埃希菌等組成，通常不定植，病理狀態下會損傷宿主；（3）深層腔菌群：主要由擬桿菌、消化鏈球菌等組成，消耗游離氧維持腸道厭氧狀態，具有條件致病性[9]。腸道中需氧菌和厭氧菌在腸道內厭氧環境的動態性和穩定性中存在[10-11]，腸道穩態一旦被打破，導致乳酸菌等益生菌顯著減少，革蘭陰性菌過度繁殖而產生過量的內毒素被吸收入血，促進IFN-γ、IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子的釋放，進一步加重腸黏膜屏障的破壞[12-15]。雖然腸道上皮對缺氧有顯著的抵抗力，但吸收和屏障功能是由氧調節的[16]，處于活躍性炎癥或腸道穩態時，低氧和缺氧誘導因子主導正常屏障功能和腸道代謝的調節[15]。事實上，缺氧/復氧可通過增加通透性和細菌易位以及降低緊密連接完整性直接損害細胞功能[17]，故腸道中需氧菌和厭氧菌的動態變化，可能與血氧含量的偶發性變化相關。
間歇性低氧是指睡眠中長期并反復出現缺氧，是OSAHS的特征之一，缺氧可增加多種炎癥應激標記物的表達和內皮功能障礙，如血漿皮質酮（CORT）、炎性細胞因子（IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α等）、血紅蛋白、氧自由基（ROS）等。在OSA患者中，低氧越嚴重，相應的預后往往越差。一方面，由腸道菌群調節的代謝改變，如肥胖和代謝綜合征，通常與OSA有關[18-19]。另一方面，大約一半的OSA患者合并有代謝綜合征[20]。如Ko等對OSA患者糞便的測定顯示，腸道菌群失調的程度隨OSA的嚴重程度的不同而不同，OSA引起的腸道菌群的改變或許是患者睡眠和代謝紊亂的原因[21-22]，OSA可以改變腸道菌群的組成和多樣性，進而促進心血管等疾病的發生。最近，包括但不限于上述的對OSA患者腸道微生物的多項研究中，腸道菌群的多樣性及豐度在研究組及健康組之間存在顯著的差異性，且腸道菌群與其他炎癥疾病具有一定相關性，腸道菌群是否參與OSA的發病機制仍值得進一步探究。
2 間歇性低氧與腸道微生態系統
腸道上皮是依賴氧氣的，而大多數腸道細菌是專性厭氧菌。腸道毛細血管壁具有很強的滲透性，顯然允許氧氣擴散，由于持續暴露于腔內抗原，腸道上皮處于慢性低級別炎癥狀態[23]，這些免疫細胞消耗剩余的氧氣，再加上逆流氧交換的作用，使腸上皮細胞處于一種持續的、低級別的缺氧狀態，被稱為“厭氧癥”，故腸道中存在由腸壁到腸腔逐漸下降的氧濃度梯度。人類中直腸內放線菌門和變形菌門的耐氧微生物比例較糞便增加，表明氧氣濃度可影響菌群[10]。在間歇性低氧狀態下，小鼠腸道內氧含量整體下降，使得專性厭氧菌相對富集，相反，兼性厭氧菌甚至需氧菌則處于不利地位。腸道被覆的黏液主要成分是杯狀細胞分泌的以黏液蛋白（mucusprotein，Muc）為主的糖蛋白，黏液蛋白被細菌降解通常被認為是發病的初始階段，因為它會干擾對宿主粘膜表面的保護。Moreno-Indias等[24]選取間歇性低氧模擬OSAHS的大鼠進行研究，間歇性低氧小鼠與常氧組相比，腸道糞便中腸道優勢菌群的數量和種類發生改變，厚壁菌門數量顯著增加，擬桿菌門數量顯著下降，普雷沃氏菌（Prevotella）、脫磷孤菌（Desulfovibrio）和Lachnospiraceae增加，乳酸菌的數量顯著下降，提示腸道優勢菌群可能有所不同，間歇性低氧組的專性厭氧菌相對富集，普雷沃氏菌嚴格厭氧，其介導黏蛋白的降解，并釋放硫酸鹽，釋放的硫酸鹽可被厭氧的脫磷孤菌清除產生硫化氫[25-26]，而普雷沃氏菌和脫磷孤菌的豐度顯著增加，可能表明腸道上皮層缺乏這種黏液蛋白，這可能導致腸道通透性的顯著改變。一些專性厭氧Lachnospiraceae家族成員在間歇性缺氧小鼠中顯著富集，此前也已被證實與肥胖有關[27]。
益生菌一般被認為是食入后對宿主有正面效益的活性微生物，主要有乳酸桿菌、雙歧桿菌等。構成腸道生物屏障的主要菌群是乳桿菌與雙歧桿菌，雙歧桿菌和乳桿菌被包裹在腸道被覆的黏液中，通過粘附作用緊密結合在腸上皮細胞上，可消耗腸道內氧氣，維持腸道無氧內環境，限制需氧菌的定植[28]。益生菌的食用也已被證明可以減輕應激引起的糖皮質激素和唾液皮質醇的增加[29]，可以顯著降低匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分。Irwin等[30]發現通過添加益生菌補充劑（活菌）或副益生菌（不能存活的微生物細胞或粗細胞提取物）來改變腸道微生物環境可能會改善睡眠質量。研究表明，多種益生菌如嗜酸乳桿菌(Lcatobacillusacidophilus)、羅伊乳桿菌（Lactobacillusreuteri）等均可誘導腸道上皮杯狀細胞分泌黏液蛋白[31]，發酵乳桿菌（Lactobacillusfermentum）可增加杯狀細胞密度及Muc-2的mRNA轉錄水平[32]，這些途徑能夠有效地保護腸道上皮的完整性，恢復腸道黏膜屏障功能，增強機體對病原生物的抵抗。鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus GG）能夠通過誘導活性氧的產生，進而調節細胞的遷移[33]，另外其釋放的可溶性因子可通過PI3K依賴的模式激活Akt/PKB抗凋亡信號通路，抑制p38/MAPK促凋亡途徑活化，進而阻止腸道上皮細胞的凋亡[34]；He等[35]探討p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路在慢性間歇性缺氧大鼠海馬神經元自噬中的作用，闡明了抑制p38/MAPK信號通路可進一步激活海馬神經細胞自噬，從而減輕神經細胞損傷；Liu等[36]研究鼠李糖乳桿菌培養上清(LGGs)治療顯著改善了對高脂肪/高果糖飲食和間歇性缺氧誘導的代謝功能障礙，并且早期LGG定植可以抑制后代腸道腫瘤的形成[37]；Han等[38]也證明 LGG對上皮屏障功能有保護作用。Hu等[39]的研究表明慢性間歇性低氧顯著降低了動脈粥樣硬化小鼠腸道中益生菌蘇特雷菌（Sutterella）的豐度，蘇特雷菌已被廣泛認為在體外發揮保護性免疫調節作用，并與炎癥性腸病患者更好的預后相關[40]，在克羅恩病可觀察到較低豐度的蘇特雷菌[41]，且益生菌蘇特雷菌的富集可預防非酒精性脂肪性肝炎[42]。
間歇性低氧引起的腸道微生態紊亂與全身炎癥、代謝紊亂、睡眠障礙、心肺平衡、生理變量之間都有著密切的聯系。如有文獻報道，Zhang等[43]研究了慢性間歇性缺氧對小鼠腸道菌群的影響，認為腸道微生物群的失衡與全身炎癥和代謝紊亂相關，并成為間歇性低氧及其后果的中介，以微生物群為靶點是臨床上降低OSA代謝風險的有效方法；Badran等[44]將慢性間歇性低氧小鼠的腸菌移植到未建立腸道菌群的無菌小鼠，可在其沒有同時出現間歇性低氧的情況下引起其睡眠障礙；Moreno-Indias等[24]選取間歇性低氧模擬OSAHS的大鼠進行研究，間歇性低氧小鼠與常氧對照組相比，腸道糞便中腸道優勢菌群的數量和種類發生改變，間歇性缺氧條件下的小鼠細菌多樣性和群集增加，且間歇性缺氧條件下腸道細菌多樣性的增加，可能提高微生物完整性，提高保護人體腸道免受環境壓力（如腸道內氧水平的變化）的能力；Lucking等[45]試圖確定暴露于慢性間歇性缺氧（模擬人類睡眠呼吸暫停）是否會對豚鼠的心肺控制產生不利影響，得出慢性間歇性缺氧可破壞成年雄性豚鼠心肺平衡和腸道菌群組成；Ramos-Romero等[46]研究了間歇性暴露于寒冷、低壓缺氧及其組合對大鼠體內腸道菌群及其代謝產物造成了影響，并改變了體內的一些主要生理變量。迄今為止，只有一項關于打鼾兒童和微生物群的研究[47]，研究表明與健康受試者相比，OSA兒童表現出較低的微生物菌群多樣性，可能是由于間歇性缺氧引起的炎癥和腸道屏障干擾物相關菌株的增加。最近，Kheirandish-Gozal等[48]研究表明，與健康對照組相比，患有OSA的兒童，即使是不肥胖的兒童，其血漿中脂多糖結合蛋白水平也明顯更高。這些結果支持了一種可能性，即腸道菌群的改變可能促進腸道通透性的改變，或者誘發微生物易位，所有這些都可能導致系統性脂多糖水平的增加。循環內毒素水平的增加會促進先天免疫事件觸發低級別的全身炎癥過程，這可能導致代謝功能障礙。由于腸道菌群和代謝物與動脈粥樣硬化有關，Xue等[49]研究間歇性低氧改變微生物組和代謝物，從而誘發動脈粥樣硬化前狀態。而在動物實驗中也顯示，動脈粥樣硬化小鼠的腸道菌群發生了改變，而間歇性低氧使這種改變更為惡化。在Hu等[39]的研究中，Halomonas，Oceanospirillales和Halomonadaceae在動脈粥樣硬化小鼠腸道中均有增加，并且在慢性間歇性低氧誘導后顯著增加，這些細菌種類被認為是在阻塞性睡眠呼吸暫停相關動脈粥樣硬化的發展中潛在的參與者，而Hu等的研究進一步表明，在動脈粥樣硬化小鼠中，復制重組和修復蛋白、聚糖生物合成和代謝、輔助因子和維生素的代謝等微生物功能被顯著抑制，慢性間歇性低氧進一步加劇這種變化。Luo等[50]綜述了OSA-慢性間歇性低氧誘導的動脈粥樣硬化的病理機制和治療研究進展，為系統預防和治療OSA相關動脈粥樣硬化提供依據。因此，間歇性低氧對腸道的微生態系統的影響仍可以作出許多推測，需要更多的實驗研究來說明。
3 聯系機制——“腦-腸-微生物軸”
從整體上看，微生物基因遠比人類基因多，也就是說，巨大的微生物基因組遺傳物質儲備可以通過多種途徑影響宿主的生理功能：營養和藥物代謝、免疫功能的發育，產生多種物質等[51]，當腸道菌群發生失調，其代謝物的增多或減少同樣會對人體造成影響。大腦應激引起的胃腸道變化對正常生化的打擾影響腸道微生物，包括生理、上皮細胞功能、黏蛋白的生產、神經遞質的釋放等；腸道微生物可激活大腦的神經傳入通路、激活黏膜免疫反應、產生代謝產物直接影響中樞神經系統等，這種關系被稱為“腦-腸-微生物軸”。一項關于自我報告睡眠質量與腸道微生物組分之間關系的研究[52]，利用匹茲堡睡眠質量指數（PSQI)量表測評顯示，自我報告睡眠良好的個體，與腸道菌群的多樣性呈正相關。睡眠與腦-腸-微生物軸斷裂引起的紊亂和失調存在雙向關系[53]，如這種平衡被打破，會出現惡性循環，進而導致其他疾病的發生。Shobatake等[54]通過間歇性低氧誘導的神經細胞中proopiomelancortin、可卡因和安非他明調節轉錄本的上調，以及腸內分泌細胞中肽YY、胰高血糖素樣肽-1和神經緊張素的上調及其分子機制，研究了間歇性低氧對腸-腦軸的厭食作用。已經證明微生物的改變可以通過增加游離色氨酸的產生進而增加血清素，進而影響外周和中樞神經系統中神經傳遞[55]，乳酸菌被廣泛用作益生菌補充劑，Bravo等[56]實驗證明，長期給予鼠李糖乳桿菌的小鼠與對照組小鼠（肉湯喂養）相比，氨基丁酸（GABA）在大腦相應區域的表達降低，GABA與焦慮、抑郁有關，故其可以減少應激引起的皮質酮、焦慮和抑郁相關的行為，而在切斷迷走神經的小鼠中無相應行為效應，故可以認為迷走神經是暴露于腸道和大腦的細菌之間的一種主要調節性的通訊途徑。Neufeld等[57]也表明，含有益生元聚葡萄糖（PDX）/半乳糖低聚糖（GOS）和鼠李糖乳桿菌GG（LGG）組合的飲食，通過改變與壓力回路、焦慮和學習相關的基因海馬mRNA表達，減輕了早期生活母嬰分離對焦慮類行為和海馬依賴學習的影響，這間接為腦-腸-微生物軸提供了證據支持，故其與睡眠障礙引起的應激反應之間的相關性也值得進一步探究。
綜上所述，OSA患者因間歇性低氧使機體腸道微生態環境發生紊亂，間歇性低氧導致的厭氧菌增多和益生菌減少，使腸道通透性發生了顯著改變，破壞了腸粘膜屏障，并且與炎癥性腸病、代謝性疾病、心肺疾病、睡眠障礙乃至精神類疾病的發生都有著密切的聯系，加重了OSA對機體的損害。但由于相關領域涉及到多個系統，影響因素眾多，個體差異及環境影響均為重要干擾項，仍需要更多的大數據樣本的薈萃分析結果作為支持，對于健康人群的基線代謝組學資料尚在建立中，在感染領域也已針對健康人群和患者的組學特點開展了大量工作，基于宏基因測序技術就間歇性低氧所致的特殊的腸道菌群改變和某種特定菌群，分析其代謝方式，依賴糞菌移植技術進而針對性治療疾病是今后的研究方向，然而，尋找間歇性低氧腸道特異性菌屬的研究還在探索，因此，未來仍需要進一步研究治療的方法與機制。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome ,OSAHS）已成為一個公共衛生問題，除了降低生活質量和增加交通事故，OSAHS介導的氧化應激與內皮功能障礙會誘導多器官疾病，如心血管疾病[1]、糖尿病等。腸道微生態系統由腸道正常菌群及其所生活的環境共同構成，腸道正常菌群是核心，而腸黏膜結構及功能關系著這個系統的正常運行。腸道微生態最顯著的特征之一是其穩定性，近年來，腸道微生態與人類疾病的聯系日益被研究者們所關注，菌群失調與炎癥和增加腸上皮屏障通透性有關，進而導致腸道細菌和毒素進入全身循環和周圍組織[2]，從而誘發其他疾病。腸道微生態不僅與肺癌、肺部感染、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統疾病有關[3]，還參與了新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019， COVID-19）的病情進展[4]。與腸黏膜屏障密切相關的腸道菌群，是近年來國內外研究中的熱點。就OSAHS而言，其病理生理特征之一的間歇性低氧（intermittent hypoxia，IH）可改變腸道微生物組和代謝組[5]，這可能與OSAHS并發高血壓、冠心病等疾病存在重要聯系。故本文就間歇性低氧與腸道菌群及腸黏膜屏障關系的研究進展做一綜述。
1 間歇性低氧與腸道菌群的關系
哺乳動物的腸道中有一個完整和高度調控的生態系統，由厚壁菌門和擬桿菌門主導，其平衡是維持腸道免疫和全身動態平衡的關鍵[6]，在維持人類健康中起著重要作用[7-8]。腸道菌群按在腸道中的層次分為：（1）膜菌群：主要由雙歧桿菌和乳桿菌組成，被腸道被覆的黏液包裹，防止病原菌粘附定植；（2）淺層腔菌群：主要由腸球菌、大腸埃希菌等組成，通常不定植，病理狀態下會損傷宿主；（3）深層腔菌群：主要由擬桿菌、消化鏈球菌等組成，消耗游離氧維持腸道厭氧狀態，具有條件致病性[9]。腸道中需氧菌和厭氧菌在腸道內厭氧環境的動態性和穩定性中存在[10-11]，腸道穩態一旦被打破，導致乳酸菌等益生菌顯著減少，革蘭陰性菌過度繁殖而產生過量的內毒素被吸收入血，促進IFN-γ、IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子的釋放，進一步加重腸黏膜屏障的破壞[12-15]。雖然腸道上皮對缺氧有顯著的抵抗力，但吸收和屏障功能是由氧調節的[16]，處于活躍性炎癥或腸道穩態時，低氧和缺氧誘導因子主導正常屏障功能和腸道代謝的調節[15]。事實上，缺氧/復氧可通過增加通透性和細菌易位以及降低緊密連接完整性直接損害細胞功能[17]，故腸道中需氧菌和厭氧菌的動態變化，可能與血氧含量的偶發性變化相關。
間歇性低氧是指睡眠中長期并反復出現缺氧，是OSAHS的特征之一，缺氧可增加多種炎癥應激標記物的表達和內皮功能障礙，如血漿皮質酮（CORT）、炎性細胞因子（IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α等）、血紅蛋白、氧自由基（ROS）等。在OSA患者中，低氧越嚴重，相應的預后往往越差。一方面，由腸道菌群調節的代謝改變，如肥胖和代謝綜合征，通常與OSA有關[18-19]。另一方面，大約一半的OSA患者合并有代謝綜合征[20]。如Ko等對OSA患者糞便的測定顯示，腸道菌群失調的程度隨OSA的嚴重程度的不同而不同，OSA引起的腸道菌群的改變或許是患者睡眠和代謝紊亂的原因[21-22]，OSA可以改變腸道菌群的組成和多樣性，進而促進心血管等疾病的發生。最近，包括但不限于上述的對OSA患者腸道微生物的多項研究中，腸道菌群的多樣性及豐度在研究組及健康組之間存在顯著的差異性，且腸道菌群與其他炎癥疾病具有一定相關性，腸道菌群是否參與OSA的發病機制仍值得進一步探究。
2 間歇性低氧與腸道微生態系統
腸道上皮是依賴氧氣的，而大多數腸道細菌是專性厭氧菌。腸道毛細血管壁具有很強的滲透性，顯然允許氧氣擴散，由于持續暴露于腔內抗原，腸道上皮處于慢性低級別炎癥狀態[23]，這些免疫細胞消耗剩余的氧氣，再加上逆流氧交換的作用，使腸上皮細胞處于一種持續的、低級別的缺氧狀態，被稱為“厭氧癥”，故腸道中存在由腸壁到腸腔逐漸下降的氧濃度梯度。人類中直腸內放線菌門和變形菌門的耐氧微生物比例較糞便增加，表明氧氣濃度可影響菌群[10]。在間歇性低氧狀態下，小鼠腸道內氧含量整體下降，使得專性厭氧菌相對富集，相反，兼性厭氧菌甚至需氧菌則處于不利地位。腸道被覆的黏液主要成分是杯狀細胞分泌的以黏液蛋白（mucusprotein，Muc）為主的糖蛋白，黏液蛋白被細菌降解通常被認為是發病的初始階段，因為它會干擾對宿主粘膜表面的保護。Moreno-Indias等[24]選取間歇性低氧模擬OSAHS的大鼠進行研究，間歇性低氧小鼠與常氧組相比，腸道糞便中腸道優勢菌群的數量和種類發生改變，厚壁菌門數量顯著增加，擬桿菌門數量顯著下降，普雷沃氏菌（Prevotella）、脫磷孤菌（Desulfovibrio）和Lachnospiraceae增加，乳酸菌的數量顯著下降，提示腸道優勢菌群可能有所不同，間歇性低氧組的專性厭氧菌相對富集，普雷沃氏菌嚴格厭氧，其介導黏蛋白的降解，并釋放硫酸鹽，釋放的硫酸鹽可被厭氧的脫磷孤菌清除產生硫化氫[25-26]，而普雷沃氏菌和脫磷孤菌的豐度顯著增加，可能表明腸道上皮層缺乏這種黏液蛋白，這可能導致腸道通透性的顯著改變。一些專性厭氧Lachnospiraceae家族成員在間歇性缺氧小鼠中顯著富集，此前也已被證實與肥胖有關[27]。
益生菌一般被認為是食入后對宿主有正面效益的活性微生物，主要有乳酸桿菌、雙歧桿菌等。構成腸道生物屏障的主要菌群是乳桿菌與雙歧桿菌，雙歧桿菌和乳桿菌被包裹在腸道被覆的黏液中，通過粘附作用緊密結合在腸上皮細胞上，可消耗腸道內氧氣，維持腸道無氧內環境，限制需氧菌的定植[28]。益生菌的食用也已被證明可以減輕應激引起的糖皮質激素和唾液皮質醇的增加[29]，可以顯著降低匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分。Irwin等[30]發現通過添加益生菌補充劑（活菌）或副益生菌（不能存活的微生物細胞或粗細胞提取物）來改變腸道微生物環境可能會改善睡眠質量。研究表明，多種益生菌如嗜酸乳桿菌(Lcatobacillusacidophilus)、羅伊乳桿菌（Lactobacillusreuteri）等均可誘導腸道上皮杯狀細胞分泌黏液蛋白[31]，發酵乳桿菌（Lactobacillusfermentum）可增加杯狀細胞密度及Muc-2的mRNA轉錄水平[32]，這些途徑能夠有效地保護腸道上皮的完整性，恢復腸道黏膜屏障功能，增強機體對病原生物的抵抗。鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus GG）能夠通過誘導活性氧的產生，進而調節細胞的遷移[33]，另外其釋放的可溶性因子可通過PI3K依賴的模式激活Akt/PKB抗凋亡信號通路，抑制p38/MAPK促凋亡途徑活化，進而阻止腸道上皮細胞的凋亡[34]；He等[35]探討p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路在慢性間歇性缺氧大鼠海馬神經元自噬中的作用，闡明了抑制p38/MAPK信號通路可進一步激活海馬神經細胞自噬，從而減輕神經細胞損傷；Liu等[36]研究鼠李糖乳桿菌培養上清(LGGs)治療顯著改善了對高脂肪/高果糖飲食和間歇性缺氧誘導的代謝功能障礙，并且早期LGG定植可以抑制后代腸道腫瘤的形成[37]；Han等[38]也證明 LGG對上皮屏障功能有保護作用。Hu等[39]的研究表明慢性間歇性低氧顯著降低了動脈粥樣硬化小鼠腸道中益生菌蘇特雷菌（Sutterella）的豐度，蘇特雷菌已被廣泛認為在體外發揮保護性免疫調節作用，并與炎癥性腸病患者更好的預后相關[40]，在克羅恩病可觀察到較低豐度的蘇特雷菌[41]，且益生菌蘇特雷菌的富集可預防非酒精性脂肪性肝炎[42]。
間歇性低氧引起的腸道微生態紊亂與全身炎癥、代謝紊亂、睡眠障礙、心肺平衡、生理變量之間都有著密切的聯系。如有文獻報道，Zhang等[43]研究了慢性間歇性缺氧對小鼠腸道菌群的影響，認為腸道微生物群的失衡與全身炎癥和代謝紊亂相關，并成為間歇性低氧及其后果的中介，以微生物群為靶點是臨床上降低OSA代謝風險的有效方法；Badran等[44]將慢性間歇性低氧小鼠的腸菌移植到未建立腸道菌群的無菌小鼠，可在其沒有同時出現間歇性低氧的情況下引起其睡眠障礙；Moreno-Indias等[24]選取間歇性低氧模擬OSAHS的大鼠進行研究，間歇性低氧小鼠與常氧對照組相比，腸道糞便中腸道優勢菌群的數量和種類發生改變，間歇性缺氧條件下的小鼠細菌多樣性和群集增加，且間歇性缺氧條件下腸道細菌多樣性的增加，可能提高微生物完整性，提高保護人體腸道免受環境壓力（如腸道內氧水平的變化）的能力；Lucking等[45]試圖確定暴露于慢性間歇性缺氧（模擬人類睡眠呼吸暫停）是否會對豚鼠的心肺控制產生不利影響，得出慢性間歇性缺氧可破壞成年雄性豚鼠心肺平衡和腸道菌群組成；Ramos-Romero等[46]研究了間歇性暴露于寒冷、低壓缺氧及其組合對大鼠體內腸道菌群及其代謝產物造成了影響，并改變了體內的一些主要生理變量。迄今為止，只有一項關于打鼾兒童和微生物群的研究[47]，研究表明與健康受試者相比，OSA兒童表現出較低的微生物菌群多樣性，可能是由于間歇性缺氧引起的炎癥和腸道屏障干擾物相關菌株的增加。最近，Kheirandish-Gozal等[48]研究表明，與健康對照組相比，患有OSA的兒童，即使是不肥胖的兒童，其血漿中脂多糖結合蛋白水平也明顯更高。這些結果支持了一種可能性，即腸道菌群的改變可能促進腸道通透性的改變，或者誘發微生物易位，所有這些都可能導致系統性脂多糖水平的增加。循環內毒素水平的增加會促進先天免疫事件觸發低級別的全身炎癥過程，這可能導致代謝功能障礙。由于腸道菌群和代謝物與動脈粥樣硬化有關，Xue等[49]研究間歇性低氧改變微生物組和代謝物，從而誘發動脈粥樣硬化前狀態。而在動物實驗中也顯示，動脈粥樣硬化小鼠的腸道菌群發生了改變，而間歇性低氧使這種改變更為惡化。在Hu等[39]的研究中，Halomonas，Oceanospirillales和Halomonadaceae在動脈粥樣硬化小鼠腸道中均有增加，并且在慢性間歇性低氧誘導后顯著增加，這些細菌種類被認為是在阻塞性睡眠呼吸暫停相關動脈粥樣硬化的發展中潛在的參與者，而Hu等的研究進一步表明，在動脈粥樣硬化小鼠中，復制重組和修復蛋白、聚糖生物合成和代謝、輔助因子和維生素的代謝等微生物功能被顯著抑制，慢性間歇性低氧進一步加劇這種變化。Luo等[50]綜述了OSA-慢性間歇性低氧誘導的動脈粥樣硬化的病理機制和治療研究進展，為系統預防和治療OSA相關動脈粥樣硬化提供依據。因此，間歇性低氧對腸道的微生態系統的影響仍可以作出許多推測，需要更多的實驗研究來說明。
3 聯系機制——“腦-腸-微生物軸”
從整體上看，微生物基因遠比人類基因多，也就是說，巨大的微生物基因組遺傳物質儲備可以通過多種途徑影響宿主的生理功能：營養和藥物代謝、免疫功能的發育，產生多種物質等[51]，當腸道菌群發生失調，其代謝物的增多或減少同樣會對人體造成影響。大腦應激引起的胃腸道變化對正常生化的打擾影響腸道微生物，包括生理、上皮細胞功能、黏蛋白的生產、神經遞質的釋放等；腸道微生物可激活大腦的神經傳入通路、激活黏膜免疫反應、產生代謝產物直接影響中樞神經系統等，這種關系被稱為“腦-腸-微生物軸”。一項關于自我報告睡眠質量與腸道微生物組分之間關系的研究[52]，利用匹茲堡睡眠質量指數（PSQI)量表測評顯示，自我報告睡眠良好的個體，與腸道菌群的多樣性呈正相關。睡眠與腦-腸-微生物軸斷裂引起的紊亂和失調存在雙向關系[53]，如這種平衡被打破，會出現惡性循環，進而導致其他疾病的發生。Shobatake等[54]通過間歇性低氧誘導的神經細胞中proopiomelancortin、可卡因和安非他明調節轉錄本的上調，以及腸內分泌細胞中肽YY、胰高血糖素樣肽-1和神經緊張素的上調及其分子機制，研究了間歇性低氧對腸-腦軸的厭食作用。已經證明微生物的改變可以通過增加游離色氨酸的產生進而增加血清素，進而影響外周和中樞神經系統中神經傳遞[55]，乳酸菌被廣泛用作益生菌補充劑，Bravo等[56]實驗證明，長期給予鼠李糖乳桿菌的小鼠與對照組小鼠（肉湯喂養）相比，氨基丁酸（GABA）在大腦相應區域的表達降低，GABA與焦慮、抑郁有關，故其可以減少應激引起的皮質酮、焦慮和抑郁相關的行為，而在切斷迷走神經的小鼠中無相應行為效應，故可以認為迷走神經是暴露于腸道和大腦的細菌之間的一種主要調節性的通訊途徑。Neufeld等[57]也表明，含有益生元聚葡萄糖（PDX）/半乳糖低聚糖（GOS）和鼠李糖乳桿菌GG（LGG）組合的飲食，通過改變與壓力回路、焦慮和學習相關的基因海馬mRNA表達，減輕了早期生活母嬰分離對焦慮類行為和海馬依賴學習的影響，這間接為腦-腸-微生物軸提供了證據支持，故其與睡眠障礙引起的應激反應之間的相關性也值得進一步探究。
綜上所述，OSA患者因間歇性低氧使機體腸道微生態環境發生紊亂，間歇性低氧導致的厭氧菌增多和益生菌減少，使腸道通透性發生了顯著改變，破壞了腸粘膜屏障，并且與炎癥性腸病、代謝性疾病、心肺疾病、睡眠障礙乃至精神類疾病的發生都有著密切的聯系，加重了OSA對機體的損害。但由于相關領域涉及到多個系統，影響因素眾多，個體差異及環境影響均為重要干擾項，仍需要更多的大數據樣本的薈萃分析結果作為支持，對于健康人群的基線代謝組學資料尚在建立中，在感染領域也已針對健康人群和患者的組學特點開展了大量工作，基于宏基因測序技術就間歇性低氧所致的特殊的腸道菌群改變和某種特定菌群，分析其代謝方式，依賴糞菌移植技術進而針對性治療疾病是今后的研究方向，然而，尋找間歇性低氧腸道特異性菌屬的研究還在探索，因此，未來仍需要進一步研究治療的方法與機制。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。