引用本文： 李沁雪, 馮小藝, 歐雪梅. 特發性嗜酸性粒細胞增多癥合并血栓形成及復發的病例對照研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(10): 716-721. doi: 10.7507/1671-6205.202301018 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
特發性嗜酸性粒細胞增多癥（idiopathic hypereosinophilia，IHE）是一組原因不明、以嗜酸性粒細胞持續增高為特征的罕見疾病，可伴隨嗜酸性粒細胞的多器官浸潤（如皮膚、胃腸道、心血管、肺、周圍神經系統等）導致相應器官功能受損。其中靜脈血栓形成是高嗜酸粒細胞增多癥的少見但危險性極高的并發癥[1]，部分患者可因肺栓塞形成危及生命，血栓相關的死亡率為5%～10%[2]。國內外關于高嗜酸性粒細胞增多癥合并血栓形成的病例研究多為個案或小樣本的研究，缺乏這類病例細致的臨床分析資料。為進一步探索IHE并發血栓栓塞癥患者的臨床特征、危險因素及治療后復發的影響因素，現將我院收治的IHE及并發血栓形成的患者的資料進行分析，以提高臨床醫生對該疾病的認識。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集四川大學華西醫院在2010年1月—2022年1月期間所有診斷為IHE的住院患者的病歷資料。納入標準：① 符合《嗜酸粒細胞增多癥診斷與治療中國專家共識（2017年版）》中特發性高嗜酸粒細胞增多癥的診斷標準[3]。高嗜酸粒細胞增多癥（hypereosinophilia，HE）的診斷標準：外周血2次檢查（間隔時間>1個月）嗜酸粒細胞絕對計數>1.5×109/L和（或）骨髓有核細胞計數嗜酸粒細胞比例≥20%和（或）病理證實組織嗜酸粒細胞廣泛浸潤和（或）發現嗜酸粒細胞顆粒蛋白顯著沉積（在有或沒有較明顯的組織嗜酸粒細胞浸潤情況下）。HE主要分為遺傳性、繼發性、原發性、特發性四大類。遺傳性HE指發病機制不明，呈家族聚集，無遺傳性免疫缺陷癥狀或體征，無反應性和原發性HE的證據。繼發性HE可能原因有：過敏性疾病、藥物、感染性疾病、Churg-Strauss綜合征、過敏性支氣管肺曲霉菌病、腫瘤等。原發性HE是指嗜酸粒細胞起源于血液腫瘤克隆[3]。IHE的診斷需在高嗜酸粒細胞增多癥診斷的基礎上，排除所有遺傳性、繼發性和原發性引起嗜酸性粒細胞增多的病因后方能確立[4]；② 年齡>18歲。排除標準：① 既往血栓病史；② 惡性腫瘤、易栓癥、抗磷脂抗體綜合征、血管炎、腎病綜合征、手術、外傷、靜脈導管等血栓發生高風險的疾病；③ 特殊生理狀態（如妊娠、久坐）或藥物引起的血栓形成[5]。
靜脈血栓形成的診斷基于靜脈彩色多普勒超聲或血管增強三維重建檢查明確。持續性嗜酸性粒細胞增多定義為在隨訪期內，嗜酸性粒細胞絕對計數持續>0.5×109/L[6]。
1.2 方法
1.2.1 資料搜集
收集包括患者人口統計學特征、病史、臨床表現、血液檢測結果、器官受累和治療方面的數據。實驗室檢查包括常規血液檢測、骨髓活檢及基因檢測。器官（如皮膚、肌肉、淋巴結、肺、心臟、胃腸道和腎臟）的受累情況通過相應的影像學、內鏡及活檢病理檢查進行評估。周圍神經受累情況通過肌電圖進行評估。四肢靜脈血栓形成及肺血栓栓塞診斷依據血管彩色多普勒超聲、CT血管三維重建或肺通氣灌注掃描確定。
1.2.2 分組方法
將所有診斷為IHE的患者，依據是否發生血栓病情，將其分為血栓組和非血栓組，分析IHE合并血栓形成患者的臨床特征及危險因素。在IHE合并血栓形成的患者中，依據其是否發生肺栓塞分為兩組，通過病例對照分析方法尋找IHE患者合并肺栓塞的危險因素。因IHE合并血栓形成患者在治療后仍可能出現血栓復發情況，選擇隨訪期間血栓復發的患者，通過病例對照分析探索血栓復發的高危因素。
1.3 統計學方法
采用SPSS 21.0統計軟件，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s），不符合正態分布的計量資料以中位數及四分位數［M（P25～P75）］表示，并用Mann–Whitney U檢驗比較兩者間的差異。計數資料采用例數及百分比表示，使用Fisher確切概率法進行比較。相關性分析使用Spearman秩相關分析。采用二元logistic回歸分析IHE合并血栓形成及肺栓塞的危險因素以及影響血栓復發的預后因素。以α=0.05為檢驗水準。
2 結果
2.1 一般資料
2010年1月—2022年1月期間所有診斷為嗜酸性細胞增多癥的患者，根據專家共識進一步評估，符合診斷為IHE的共39例。其中，男29例（74.3%），女10例（25.6%）。診斷時的平均年齡為55.0（45.0～66.0）歲。合并器官受累者占97.4%，器官受累最常見的表現是皮膚（n=20，51.3%），其次是肺部（不含肺栓塞）（n=16，41.0%）、周圍神經系統（n=6，15.3%）、胃腸（n=6，15.3%）、淋巴結（n=5，12.8%）、腎（n=3，7.7%）和肌肉（n=2，5.2%），其中12例（33.3%）有2個及以上的器官受累。患者入院時的血小板計數中位數為187（98～248）×109/L，PT中位數為12（11.4～13.2）s，APTT中位數為29.3（27.5～32）s，TT中位數為19.1（17.4～20.4）s，FIB中位數為2.9（2.32～3.97）g/L，ATⅢ中位數為86（74～98）%，FDP中位數為5.6（4.2～10）mg/L，D-dimer中位數為2.55（1.05～4.99）ng/mL，住院期間的嗜酸性粒細胞計數峰值的中位數為4.25（2.83～11.52）×109/L。其中IHE合并血栓診斷有17例，所有患者均通過靜脈彩色多普勒超聲檢查，5例患者行血管增強三維重建成像診斷血栓栓塞。70%以上的患者有下肢深靜脈血栓（12/17，70.6%），29.4%（5/17）患者存在肺栓塞，其他部位血栓包括上肢靜脈（2/17，11.8%）、下腔靜脈（2/17，11.8%），髂總靜脈（2/17，11.8%），髂內靜脈（2/17，11.8%），髂外靜脈（1/17，5.9%），其中有6例（35.3%）患者存在多部位的血栓。結果見表1。
表1
血栓組和非血栓組臨床特征比較［M（P25～P75）/例（%）］
2.2 IHE患者發生血栓的高危因素分析
在39例IHE的患者中，按照是否發生血栓病情，將其分為血栓組（n=17）和非血栓組（n=22）。兩組患者的特征見表1。分析患者人口學特征、既往基礎疾病、血液指標、合并癥情況與患者血栓形成的關系，結果發現，合并血栓形成與患者年齡、性別、基礎疾病（高血壓病、糖尿病及免疫性疾病）之間無明顯相關性（P>0.05）。盡管血栓組的患者嗜酸性粒細胞絕對計數高于非血栓組患者，但兩組間差異不具有統計學意義（P>0.05）。存在血栓形成的IHE患者通常合并有更多的器官受累情況（P<0.05）。有血栓形成的患者中，多器官受累情況依次分別為：皮膚（52.9%）、肺（35.3%）、周圍神經系統（35.3%）、胃腸道（23.5%）、淋巴結（17.6%）、腎（17.6%）和肌肉（11.8%）。
2.3 IHE患者肺栓塞形成的高危因素分析
納入的39例IHE患者中，合并血栓者17例，其中以肺栓塞為首發癥狀就診住院的患者5例，肺栓塞危險度分級為中高危者2例。將IHE合并血栓形成的17例患者分為肺栓塞組和非肺栓塞組。比較兩組患者資料發現，與非肺栓塞組患者相比，合并肺栓塞組的患者年齡更小［44（24.5～51.0）歲比56（46.3～67.8）歲，P =0.035］，嗜酸性粒細胞絕對計數峰值更高［11.7（7.2～26.5）×109/L比3.8（2.9～6.7）×109/L，P =0.020］。肺栓塞的發生與否與患者基礎疾病沒有顯著關聯。結果見表2。
表2
非肺栓塞組和肺栓塞組臨床特征比較［M（P25～P75）/例（%）］
2.4 IHE合并血栓患者治療后血栓復發的危險因素分析
17例IHE合并血栓患者出院后，通過門診復診及電話隨訪的方式，跟蹤患者后期數據。平均隨訪時間為13個月（2～21個月）。隨訪期間，有6例患者出現血栓病情復發（6/17，35%），復發時間中位數為10個月，其中有9例患者存在持續的嗜酸性粒細胞增多，其中未復發組3例（3/11），復發組6例（6/6）。為進一步分析患者治療后血栓復發的危險因素，將患者分為復發組和非復發組，分析患者年齡、基礎疾病、IHE器官受累情況、血液指標與血栓復發之間的關系。結果發現，與非復發組比較，血栓復發患者在住院期間的嗜酸性粒細胞增高的峰值更高［18.6（10.7～23.9）×109/L比3.7（2.8～5.4）×109/L，P<0.05］，在隨訪期間持續嗜酸性粒細胞增高患者復發的比例更高［6/6比3/11例，P<0.05］。將上述兩個指標納入進一步Logistic回歸分析，結果顯示，持續性嗜酸性粒細胞增多是IHE合并血栓的患者治療后血栓復發的獨立危險因素（OR=13.33，95%CI 1.069～166.374）。結果見表3。
表3
未復發組和復發組臨床特征比較［M（P25～P75）/例（%）］
2.5 嗜酸性粒細胞增高對凝血指標的影響
為進一步了解嗜酸性細胞增高引發血栓形成的機制，對39例患者住院期間嗜酸性粒細胞計數的峰值與入院時凝血指標進行了相關性分析。結果表明，患者嗜酸性粒細胞數量與PT、APTT、TT、AT-Ⅲ、FIB、D-dimer之間沒有顯著的相關性（P>0.05）。結果見表4。
表4
嗜酸性粒細胞計數的峰值與血小板計數、PT、APTT、TT、AT-Ⅲ、FIB、D-dimer的指標的相關關系
3 討論
嗜酸性粒細胞增多癥是一種少見疾病，人群患病率約為（0.3～6.3）/10萬[7]。目前國內外關于IHE合并血栓的相關研究較少，多為個案報告。血栓事件的發生是影響IHE患者生活質量甚至危及生命的風險之一。本研究依據 2017 年《嗜酸粒細胞增多癥診斷與治療中國專家共識》[3]篩選IHE患者，從臨床特征及預后方面對39例IHE患者進行了回顧性分析，將IHE患者分為非血栓組和血栓組、非肺栓塞組和肺栓塞組、復發組和非復發組進行比較，結果發現發生血栓的IHE患者通常合并有更多的器官受累情況，其次發生肺栓塞的IHE患者相對更為年輕，肺栓塞的發生與患者基礎疾病無關，與嗜酸性粒細胞數量峰值有關。持續性嗜酸性粒細胞增高是患者后期血栓復發的獨立危險因素。
本研究顯示，33.3%患者合并2個及以上器官受累，受累部位依次為皮膚、血管、肺、神經肌肉、胃腸、淋巴結、腎臟。這與文獻報道一致[1]。但既往研究認為，血栓形成是IHE的少見合并癥[1]，但具體患病率并無確切數據，我們的研究結果顯示，43.6% IHE患者合并血栓形成，在所有受累器官中位居第二位；肺栓塞占所有血栓患者的29.4%，其中5例（5/39，12.8%）患者以肺栓塞為首發癥狀。并且有血栓形成的患者，往往同時合并有更多的器官受累。因此，我們的數據表明，血栓形成是嗜酸性粒細胞增多癥合并器官損傷的常見部位之一，且可能是疾病累及多器官受損的一個重要標志。臨床應該更加重視血栓形成的表現，因其可能為臨床IHE患者的主要或首發癥狀。
我們對IHE患者的分析顯示，老年、高血壓病、糖尿病及免疫性疾病等這些常見血栓形成的高危因素與IHE患者是否發生血栓沒有顯著關系；血栓的發生與較高的嗜酸性粒細胞峰值有關。這與Liu等[8]的回顧性研究結果一致。這表明，IHE患者發生肺栓塞這一嚴重合并癥，是嗜酸性粒細胞增高本身所致的，與常見的引起血栓風險增高的高危基礎疾病無關。
目前國內外針對IHE合并血栓形成的年齡的危險因素尚缺乏大規模多中心報告。本研究中發現合并肺栓塞的IHE患者年齡相對更輕。在所有血栓形成的IHE患者中，盡管年輕不具有那樣顯著的差異，但仍可以看到與合并肺栓塞患者中類似的情況。這給我們很重要的臨床提示是，對于年輕的IHE患者，需要重視對病情的控制及嗜酸性粒細胞水平的監測，以避免肺栓塞等危及生命的并發癥的發生。并且，在年輕的肺栓塞患者中，如果沒有找到其他引起栓塞的危險因素，但血常規提示嗜酸性粒細胞增高，需注意后期嚴密監測及隨訪，因為嗜酸性粒細胞增高有可能是這類患者發生肺栓塞的病因。
部分IHE患者在治療后隨訪期間仍可觀察到嗜酸性粒細胞水平增高，血栓復發是這類患者再次入院的常見病因。在本研究中17例IHE合并血栓的患者中，35.3%患者在2～21個月的隨訪期中出現血栓復發，這部分患者住院期間是嗜酸性粒細胞數量峰值高，且隨訪期間存在持續的嗜酸性粒細胞增高。這與既往研究結果相似，國外Réau等[6]對54例嗜酸性粒細胞增多癥合并血栓的患者進行隨訪，13%的患者在隨訪中出現血栓復發，在86%的血栓復發患者存在持續嗜酸性粒細胞增高。IHE患者通常無法確定引起嗜酸性粒細胞增高的病因，不能像其他如繼發性、克隆性嗜酸性粒細胞增多癥患者那樣，針對病因治療后嗜酸性粒細胞水平可以得到有效控制。因此，對于IHE合并血栓的患者，出院后隨訪監測嗜酸性粒細胞水平尤為重要。如患者存在持續的血嗜酸性粒細胞增高，需高度警惕血栓復發的風險。
從上述結果可以看出，嗜酸性粒細胞增高是IHE合并血栓形成與治療后血栓復發的危險因素。既往研究顯示嗜酸性粒細胞可以影響促凝和抗凝過程，其可能的機制包括：嗜酸性粒細胞激活白細胞、內皮細胞和血小板并釋放組織因子，通過內在途徑促進凝血酶的生成；嗜酸性粒細胞可以合成和釋放一些特定的細胞毒性效應蛋白，其中嗜酸性粒細胞主要堿性蛋白、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白可以中和肝素使其不能與抗凝血酶結合，導致凝血因子X的活化不受抑制，且嗜酸性粒細胞主要堿性蛋白還可以與血栓調節蛋白結合，阻斷蛋白C活化作用，從而影響抗凝；嗜酸性粒細胞的細胞毒性顆粒和促炎介質釋放可直接導致血管內皮損傷[6, 9]。Lippi等[10]收集了6944份血液樣本研究了嗜酸性粒細胞與凝血指標如活化部分凝血酶時間、凝血酶原時間、纖維蛋白原、血小板之間的相關性，結果發現外周血嗜酸性粒細胞>0.6×109/L的患者，血小板計數和纖維蛋白原濃度明顯升高。目前尚無在嗜酸性粒細胞增多癥患者中進行的這類相關性研究。在我們的研究中，我們分析了患者的血嗜酸性粒細胞與凝血指標（PT、APTT、TT、AT-Ⅲ、FIB、D-dimer）和血小板之間的關系，結果并未顯著提示兩者間存在直接的相關性。考慮到患者嗜酸性粒細胞數值及凝血指標數值會受到入院前用藥（尤其是糖皮質激素、抗凝藥等藥物）的影響，并不能完全反映患者IHE病情。現有研究結果并不能明確血嗜酸性粒細胞與臨床凝血指標之間的確切關系，因此難以依據凝血指標評估IHE患者發生血栓及血栓復發的風險，嚴密監測患者嗜酸性粒細胞水平是目前唯一能夠提示IHE血栓形成和復發風險的預測指標。
本研究存在一定的不足，作為回顧性研究，樣本量少，缺乏IHE患者的強代表性。部分患者已在入院前行抗凝、降嗜酸性粒細胞等治療，可能會影響入院時檢查指標的準確性。
綜上所述，血栓形成是IHE患者常見且具有致死風險的合并癥。合并血栓形成的IHE患者通常合并多個器官受累情況。嗜酸性粒細胞數量增高是引起血栓形成和復發的危險因素，在整個治療過程中均需嚴密監測并積極控制以減少致命性合并癥的發生。對于年齡較輕的肺栓塞患者搜尋病因時，需注意嗜酸性粒細胞增高的情況并積極診治。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
特發性嗜酸性粒細胞增多癥（idiopathic hypereosinophilia，IHE）是一組原因不明、以嗜酸性粒細胞持續增高為特征的罕見疾病，可伴隨嗜酸性粒細胞的多器官浸潤（如皮膚、胃腸道、心血管、肺、周圍神經系統等）導致相應器官功能受損。其中靜脈血栓形成是高嗜酸粒細胞增多癥的少見但危險性極高的并發癥[1]，部分患者可因肺栓塞形成危及生命，血栓相關的死亡率為5%～10%[2]。國內外關于高嗜酸性粒細胞增多癥合并血栓形成的病例研究多為個案或小樣本的研究，缺乏這類病例細致的臨床分析資料。為進一步探索IHE并發血栓栓塞癥患者的臨床特征、危險因素及治療后復發的影響因素，現將我院收治的IHE及并發血栓形成的患者的資料進行分析，以提高臨床醫生對該疾病的認識。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集四川大學華西醫院在2010年1月—2022年1月期間所有診斷為IHE的住院患者的病歷資料。納入標準：① 符合《嗜酸粒細胞增多癥診斷與治療中國專家共識（2017年版）》中特發性高嗜酸粒細胞增多癥的診斷標準[3]。高嗜酸粒細胞增多癥（hypereosinophilia，HE）的診斷標準：外周血2次檢查（間隔時間>1個月）嗜酸粒細胞絕對計數>1.5×109/L和（或）骨髓有核細胞計數嗜酸粒細胞比例≥20%和（或）病理證實組織嗜酸粒細胞廣泛浸潤和（或）發現嗜酸粒細胞顆粒蛋白顯著沉積（在有或沒有較明顯的組織嗜酸粒細胞浸潤情況下）。HE主要分為遺傳性、繼發性、原發性、特發性四大類。遺傳性HE指發病機制不明，呈家族聚集，無遺傳性免疫缺陷癥狀或體征，無反應性和原發性HE的證據。繼發性HE可能原因有：過敏性疾病、藥物、感染性疾病、Churg-Strauss綜合征、過敏性支氣管肺曲霉菌病、腫瘤等。原發性HE是指嗜酸粒細胞起源于血液腫瘤克隆[3]。IHE的診斷需在高嗜酸粒細胞增多癥診斷的基礎上，排除所有遺傳性、繼發性和原發性引起嗜酸性粒細胞增多的病因后方能確立[4]；② 年齡>18歲。排除標準：① 既往血栓病史；② 惡性腫瘤、易栓癥、抗磷脂抗體綜合征、血管炎、腎病綜合征、手術、外傷、靜脈導管等血栓發生高風險的疾病；③ 特殊生理狀態（如妊娠、久坐）或藥物引起的血栓形成[5]。
靜脈血栓形成的診斷基于靜脈彩色多普勒超聲或血管增強三維重建檢查明確。持續性嗜酸性粒細胞增多定義為在隨訪期內，嗜酸性粒細胞絕對計數持續>0.5×109/L[6]。
1.2 方法
1.2.1 資料搜集
收集包括患者人口統計學特征、病史、臨床表現、血液檢測結果、器官受累和治療方面的數據。實驗室檢查包括常規血液檢測、骨髓活檢及基因檢測。器官（如皮膚、肌肉、淋巴結、肺、心臟、胃腸道和腎臟）的受累情況通過相應的影像學、內鏡及活檢病理檢查進行評估。周圍神經受累情況通過肌電圖進行評估。四肢靜脈血栓形成及肺血栓栓塞診斷依據血管彩色多普勒超聲、CT血管三維重建或肺通氣灌注掃描確定。
1.2.2 分組方法
將所有診斷為IHE的患者，依據是否發生血栓病情，將其分為血栓組和非血栓組，分析IHE合并血栓形成患者的臨床特征及危險因素。在IHE合并血栓形成的患者中，依據其是否發生肺栓塞分為兩組，通過病例對照分析方法尋找IHE患者合并肺栓塞的危險因素。因IHE合并血栓形成患者在治療后仍可能出現血栓復發情況，選擇隨訪期間血栓復發的患者，通過病例對照分析探索血栓復發的高危因素。
1.3 統計學方法
采用SPSS 21.0統計軟件，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s），不符合正態分布的計量資料以中位數及四分位數［M（P25～P75）］表示，并用Mann–Whitney U檢驗比較兩者間的差異。計數資料采用例數及百分比表示，使用Fisher確切概率法進行比較。相關性分析使用Spearman秩相關分析。采用二元logistic回歸分析IHE合并血栓形成及肺栓塞的危險因素以及影響血栓復發的預后因素。以α=0.05為檢驗水準。
2 結果
2.1 一般資料
2010年1月—2022年1月期間所有診斷為嗜酸性細胞增多癥的患者，根據專家共識進一步評估，符合診斷為IHE的共39例。其中，男29例（74.3%），女10例（25.6%）。診斷時的平均年齡為55.0（45.0～66.0）歲。合并器官受累者占97.4%，器官受累最常見的表現是皮膚（n=20，51.3%），其次是肺部（不含肺栓塞）（n=16，41.0%）、周圍神經系統（n=6，15.3%）、胃腸（n=6，15.3%）、淋巴結（n=5，12.8%）、腎（n=3，7.7%）和肌肉（n=2，5.2%），其中12例（33.3%）有2個及以上的器官受累。患者入院時的血小板計數中位數為187（98～248）×109/L，PT中位數為12（11.4～13.2）s，APTT中位數為29.3（27.5～32）s，TT中位數為19.1（17.4～20.4）s，FIB中位數為2.9（2.32～3.97）g/L，ATⅢ中位數為86（74～98）%，FDP中位數為5.6（4.2～10）mg/L，D-dimer中位數為2.55（1.05～4.99）ng/mL，住院期間的嗜酸性粒細胞計數峰值的中位數為4.25（2.83～11.52）×109/L。其中IHE合并血栓診斷有17例，所有患者均通過靜脈彩色多普勒超聲檢查，5例患者行血管增強三維重建成像診斷血栓栓塞。70%以上的患者有下肢深靜脈血栓（12/17，70.6%），29.4%（5/17）患者存在肺栓塞，其他部位血栓包括上肢靜脈（2/17，11.8%）、下腔靜脈（2/17，11.8%），髂總靜脈（2/17，11.8%），髂內靜脈（2/17，11.8%），髂外靜脈（1/17，5.9%），其中有6例（35.3%）患者存在多部位的血栓。結果見表1。
表1
血栓組和非血栓組臨床特征比較［M（P25～P75）/例（%）］
2.2 IHE患者發生血栓的高危因素分析
在39例IHE的患者中，按照是否發生血栓病情，將其分為血栓組（n=17）和非血栓組（n=22）。兩組患者的特征見表1。分析患者人口學特征、既往基礎疾病、血液指標、合并癥情況與患者血栓形成的關系，結果發現，合并血栓形成與患者年齡、性別、基礎疾病（高血壓病、糖尿病及免疫性疾病）之間無明顯相關性（P>0.05）。盡管血栓組的患者嗜酸性粒細胞絕對計數高于非血栓組患者，但兩組間差異不具有統計學意義（P>0.05）。存在血栓形成的IHE患者通常合并有更多的器官受累情況（P<0.05）。有血栓形成的患者中，多器官受累情況依次分別為：皮膚（52.9%）、肺（35.3%）、周圍神經系統（35.3%）、胃腸道（23.5%）、淋巴結（17.6%）、腎（17.6%）和肌肉（11.8%）。
2.3 IHE患者肺栓塞形成的高危因素分析
納入的39例IHE患者中，合并血栓者17例，其中以肺栓塞為首發癥狀就診住院的患者5例，肺栓塞危險度分級為中高危者2例。將IHE合并血栓形成的17例患者分為肺栓塞組和非肺栓塞組。比較兩組患者資料發現，與非肺栓塞組患者相比，合并肺栓塞組的患者年齡更小［44（24.5～51.0）歲比56（46.3～67.8）歲，P =0.035］，嗜酸性粒細胞絕對計數峰值更高［11.7（7.2～26.5）×109/L比3.8（2.9～6.7）×109/L，P =0.020］。肺栓塞的發生與否與患者基礎疾病沒有顯著關聯。結果見表2。
表2
非肺栓塞組和肺栓塞組臨床特征比較［M（P25～P75）/例（%）］
2.4 IHE合并血栓患者治療后血栓復發的危險因素分析
17例IHE合并血栓患者出院后，通過門診復診及電話隨訪的方式，跟蹤患者后期數據。平均隨訪時間為13個月（2～21個月）。隨訪期間，有6例患者出現血栓病情復發（6/17，35%），復發時間中位數為10個月，其中有9例患者存在持續的嗜酸性粒細胞增多，其中未復發組3例（3/11），復發組6例（6/6）。為進一步分析患者治療后血栓復發的危險因素，將患者分為復發組和非復發組，分析患者年齡、基礎疾病、IHE器官受累情況、血液指標與血栓復發之間的關系。結果發現，與非復發組比較，血栓復發患者在住院期間的嗜酸性粒細胞增高的峰值更高［18.6（10.7～23.9）×109/L比3.7（2.8～5.4）×109/L，P<0.05］，在隨訪期間持續嗜酸性粒細胞增高患者復發的比例更高［6/6比3/11例，P<0.05］。將上述兩個指標納入進一步Logistic回歸分析，結果顯示，持續性嗜酸性粒細胞增多是IHE合并血栓的患者治療后血栓復發的獨立危險因素（OR=13.33，95%CI 1.069～166.374）。結果見表3。
表3
未復發組和復發組臨床特征比較［M（P25～P75）/例（%）］
2.5 嗜酸性粒細胞增高對凝血指標的影響
為進一步了解嗜酸性細胞增高引發血栓形成的機制，對39例患者住院期間嗜酸性粒細胞計數的峰值與入院時凝血指標進行了相關性分析。結果表明，患者嗜酸性粒細胞數量與PT、APTT、TT、AT-Ⅲ、FIB、D-dimer之間沒有顯著的相關性（P>0.05）。結果見表4。
表4
嗜酸性粒細胞計數的峰值與血小板計數、PT、APTT、TT、AT-Ⅲ、FIB、D-dimer的指標的相關關系
3 討論
嗜酸性粒細胞增多癥是一種少見疾病，人群患病率約為（0.3～6.3）/10萬[7]。目前國內外關于IHE合并血栓的相關研究較少，多為個案報告。血栓事件的發生是影響IHE患者生活質量甚至危及生命的風險之一。本研究依據 2017 年《嗜酸粒細胞增多癥診斷與治療中國專家共識》[3]篩選IHE患者，從臨床特征及預后方面對39例IHE患者進行了回顧性分析，將IHE患者分為非血栓組和血栓組、非肺栓塞組和肺栓塞組、復發組和非復發組進行比較，結果發現發生血栓的IHE患者通常合并有更多的器官受累情況，其次發生肺栓塞的IHE患者相對更為年輕，肺栓塞的發生與患者基礎疾病無關，與嗜酸性粒細胞數量峰值有關。持續性嗜酸性粒細胞增高是患者后期血栓復發的獨立危險因素。
本研究顯示，33.3%患者合并2個及以上器官受累，受累部位依次為皮膚、血管、肺、神經肌肉、胃腸、淋巴結、腎臟。這與文獻報道一致[1]。但既往研究認為，血栓形成是IHE的少見合并癥[1]，但具體患病率并無確切數據，我們的研究結果顯示，43.6% IHE患者合并血栓形成，在所有受累器官中位居第二位；肺栓塞占所有血栓患者的29.4%，其中5例（5/39，12.8%）患者以肺栓塞為首發癥狀。并且有血栓形成的患者，往往同時合并有更多的器官受累。因此，我們的數據表明，血栓形成是嗜酸性粒細胞增多癥合并器官損傷的常見部位之一，且可能是疾病累及多器官受損的一個重要標志。臨床應該更加重視血栓形成的表現，因其可能為臨床IHE患者的主要或首發癥狀。
我們對IHE患者的分析顯示，老年、高血壓病、糖尿病及免疫性疾病等這些常見血栓形成的高危因素與IHE患者是否發生血栓沒有顯著關系；血栓的發生與較高的嗜酸性粒細胞峰值有關。這與Liu等[8]的回顧性研究結果一致。這表明，IHE患者發生肺栓塞這一嚴重合并癥，是嗜酸性粒細胞增高本身所致的，與常見的引起血栓風險增高的高危基礎疾病無關。
目前國內外針對IHE合并血栓形成的年齡的危險因素尚缺乏大規模多中心報告。本研究中發現合并肺栓塞的IHE患者年齡相對更輕。在所有血栓形成的IHE患者中，盡管年輕不具有那樣顯著的差異，但仍可以看到與合并肺栓塞患者中類似的情況。這給我們很重要的臨床提示是，對于年輕的IHE患者，需要重視對病情的控制及嗜酸性粒細胞水平的監測，以避免肺栓塞等危及生命的并發癥的發生。并且，在年輕的肺栓塞患者中，如果沒有找到其他引起栓塞的危險因素，但血常規提示嗜酸性粒細胞增高，需注意后期嚴密監測及隨訪，因為嗜酸性粒細胞增高有可能是這類患者發生肺栓塞的病因。
部分IHE患者在治療后隨訪期間仍可觀察到嗜酸性粒細胞水平增高，血栓復發是這類患者再次入院的常見病因。在本研究中17例IHE合并血栓的患者中，35.3%患者在2～21個月的隨訪期中出現血栓復發，這部分患者住院期間是嗜酸性粒細胞數量峰值高，且隨訪期間存在持續的嗜酸性粒細胞增高。這與既往研究結果相似，國外Réau等[6]對54例嗜酸性粒細胞增多癥合并血栓的患者進行隨訪，13%的患者在隨訪中出現血栓復發，在86%的血栓復發患者存在持續嗜酸性粒細胞增高。IHE患者通常無法確定引起嗜酸性粒細胞增高的病因，不能像其他如繼發性、克隆性嗜酸性粒細胞增多癥患者那樣，針對病因治療后嗜酸性粒細胞水平可以得到有效控制。因此，對于IHE合并血栓的患者，出院后隨訪監測嗜酸性粒細胞水平尤為重要。如患者存在持續的血嗜酸性粒細胞增高，需高度警惕血栓復發的風險。
從上述結果可以看出，嗜酸性粒細胞增高是IHE合并血栓形成與治療后血栓復發的危險因素。既往研究顯示嗜酸性粒細胞可以影響促凝和抗凝過程，其可能的機制包括：嗜酸性粒細胞激活白細胞、內皮細胞和血小板并釋放組織因子，通過內在途徑促進凝血酶的生成；嗜酸性粒細胞可以合成和釋放一些特定的細胞毒性效應蛋白，其中嗜酸性粒細胞主要堿性蛋白、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白可以中和肝素使其不能與抗凝血酶結合，導致凝血因子X的活化不受抑制，且嗜酸性粒細胞主要堿性蛋白還可以與血栓調節蛋白結合，阻斷蛋白C活化作用，從而影響抗凝；嗜酸性粒細胞的細胞毒性顆粒和促炎介質釋放可直接導致血管內皮損傷[6, 9]。Lippi等[10]收集了6944份血液樣本研究了嗜酸性粒細胞與凝血指標如活化部分凝血酶時間、凝血酶原時間、纖維蛋白原、血小板之間的相關性，結果發現外周血嗜酸性粒細胞>0.6×109/L的患者，血小板計數和纖維蛋白原濃度明顯升高。目前尚無在嗜酸性粒細胞增多癥患者中進行的這類相關性研究。在我們的研究中，我們分析了患者的血嗜酸性粒細胞與凝血指標（PT、APTT、TT、AT-Ⅲ、FIB、D-dimer）和血小板之間的關系，結果并未顯著提示兩者間存在直接的相關性。考慮到患者嗜酸性粒細胞數值及凝血指標數值會受到入院前用藥（尤其是糖皮質激素、抗凝藥等藥物）的影響，并不能完全反映患者IHE病情。現有研究結果并不能明確血嗜酸性粒細胞與臨床凝血指標之間的確切關系，因此難以依據凝血指標評估IHE患者發生血栓及血栓復發的風險，嚴密監測患者嗜酸性粒細胞水平是目前唯一能夠提示IHE血栓形成和復發風險的預測指標。
本研究存在一定的不足，作為回顧性研究，樣本量少，缺乏IHE患者的強代表性。部分患者已在入院前行抗凝、降嗜酸性粒細胞等治療，可能會影響入院時檢查指標的準確性。
綜上所述，血栓形成是IHE患者常見且具有致死風險的合并癥。合并血栓形成的IHE患者通常合并多個器官受累情況。嗜酸性粒細胞數量增高是引起血栓形成和復發的危險因素，在整個治療過程中均需嚴密監測并積極控制以減少致命性合并癥的發生。對于年齡較輕的肺栓塞患者搜尋病因時，需注意嗜酸性粒細胞增高的情況并積極診治。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
