引用本文： 李俏, 雷偉, 張曉輝, 蘇楠. 新型冠狀病毒肺炎相關性肺曲霉病的臨床特征分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(10): 710-715. doi: 10.7507/1671-6205.202306031 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
自2019年底，嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）導致的新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus disease 2019，COVID-19）席卷全球，給醫療衛生行業帶來了巨大的負擔。同時，COVID-19繼發感染也逐漸得到臨床醫生的重視，SARS-CoV-2通過損傷氣道上皮、2型肺泡上皮、血管內皮細胞和肺巨噬細胞，或引起炎癥因子風暴而降低人體免疫功能，從而使COVID-19患者更容易繼發曲霉菌的感染，即新型冠狀病毒肺炎相關性肺曲霉病（COVID-19 associated pulmonary aspergillosis，CAPA）。
研究表明，住院COVID-19患者合并細菌感染的發生率約為2.5%～5.1%，在重癥監護病房（intensive care unit，ICU）住院患者中繼發細菌感染發病率高達41.9%[1]。CAPA發病率約占SARS-CoV-2感染患者的0.3%～23.3%不等[2-4]，ICU患者CAPA的發病率在3.3%～35%不等[2, 4-8]，在臨床工作中，COVID-19繼發曲霉菌感染也成為COVID-19診治過程中的巨大挑戰，本文對本院收治的43例CAPA患者進行總結分析，供臨床醫師參考，提高診療水平。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
篩查蘇州大學附屬第一醫院于2022年12月16日—2023年2月2日收治的1277例SARS-CoV-2感染患者，共43例臨床診斷為CAPA，收集患者的臨床資料并進行分析與總結。
COVID-19診斷標準：同時具有SARS-CoV-2感染的相關臨床表現以及以下≥1種病原學、血清學檢查結果：① SARS-CoV-2核酸檢測陽性；② SARS-CoV-2抗原檢測陽性；③ SARS-CoV-2分離、培養陽性；④ 恢復期SARS-CoV-2特異性IgG抗體水平為急性期4倍或以上升高[9]。
對于CAPA的診斷，我國尚無統一的診斷標準，2020年ECMM/ISHAM發布的CAPA臨床共識將CAPA分為三類，即確診的CAPA、擬診的CAPA 和疑診的CAPA[10]。確診的CAPA應至少滿足下列2條中的1條：① 組織病理學或（和）直接顯微鏡檢測發現曲霉屬真菌，顯示真菌侵襲性生長伴組織損傷；② 使用肺部的無菌標本或活檢標本，通過培養、顯微鏡、組織學或聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）等檢測技術查見曲霉菌。擬診的CAPA患者需具有呼吸道癥狀及影像學改變，并至少滿足下列6條中的1條：① 支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）顯微鏡鏡檢出真菌成分；② BALF曲霉菌培養或 PCR 檢測陽性；③ 血清半乳甘露聚糖（glactomannan，GM）指數>0.5，血清GM側向流動分析指標（lateral flow assay，LFA）>0.5；④ BALF中GM指數≥1.0或BALF中GM側向流動分析指標≥1.0；⑤ ≥2次血液曲霉PCR檢測陽性；⑥ 血液曲霉PCR陽性，以及灌洗液曲霉PCR檢測陽性。疑診的CAPA 需具有呼吸道癥狀及影像學改變，并至少滿足下列5條中的1條：① 非BALF樣本中顯微鏡檢測到真菌成分；② 非BALF樣本中曲霉菌培養陽性；③ 非BALF樣本中單次 GM 指數>4.5；④ ≥2次非BALF樣本GM指數>1.2；⑤ 非BALF樣本GM指數>1.2加上另一種非BALF樣本真菌學檢測陽性（PCR或LFA）[10]。但由于病理取材的限制，并且機械通氣患者影像學無特異性，導致診斷難度提高[7]。對于臨床表現及影像學可疑真菌感染，組織病理學陽性、BALF/痰曲霉培養陽性/找到菌絲、血清GM指數>0.5/BALF GM指數>1.0或曲霉菌基因檢測陽性的患者，參照以上診斷標準，結合患者臨床資料、影像學資料及病原學檢測證據對其進行臨床診斷。
1.2 方法
收集患者的年齡、性別、身高、體重、基礎疾病，入院時實驗室檢查結果，病原學檢測結果，COVID-19治療情況，抗真菌治療方案，轉歸等資料。根據氧飽和度、吸氧濃度和呼吸頻率計算ROX指數，將指氧飽和度與氧濃度的比值再除以呼吸頻率，即得到ROX指數。
1.3 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件。計量資料中，符合正態分布的計量資料使用均數±標準差（x±s）表示，非正態分布的計量資料使用中位數（第25/75 百分位數）［M（P25～P75）］表示，正態分布計量資料組間比較采用t 檢驗，非正態分布組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料使用例數（率）［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗或 Fisher精確檢驗；P<0.05 表示差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
本組43例患者中，男32例，女11例，中位年齡為76（69，84）歲。37例具有基礎疾病，8例患有基礎肺部疾病。21例患者需入住ICU，16例需有創機械通氣，16例死亡或因預后不良放棄治療。患者的一般資料見表1。
表1
一般資料
常見的癥狀為發熱（72.09%）、呼吸困難（55.81%）、咳嗽（55.81%）及咳痰（44.19%）。癥狀出現至診斷的時中位時間為17（10，26）d，從入院至診斷的中位時間為7（4，11）d。
入院完善的相關指標中，37例患者淋巴細胞有不同程度的降低，43例入組患者的淋巴細胞計數為0.63（12.52，109.41）×109/L，較參考值降低；15例患者完善了CD4+ T淋巴細胞及CD8+ T淋巴細胞計數，其中CD4+ T淋巴細胞計數為133（79，247）個/μL，CD8+ T淋巴細胞計數為104（71，226）個/μL；C反應蛋白為39.39（12.52，109.41）mg/L及降鈣素原為0.24（0.07，1.02）ng/mL，較參考值升高；紅細胞沉降率平均（24.8±4.7）mm/1 h高于正常水平；D-二聚體1.23（0.74，2.36）mg/L高于參考值0.5 mg/L。入院時實驗室檢查結果詳見表2。
表2
入院時實驗室檢查結果
2.2 COVID-19相關資料
本次入組的CAPA患者中，有19例為危重型COVID-19。共有88.37%（38/43）的患者在治療過程中使用了糖皮質激素，6例患者使用了免疫調節劑巴瑞替尼，2例患者使用了托珠單抗，33例患者使用了抗病毒藥物。16例患者需要有創機械通氣，1例患者使用了體外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）進行治療。
48.84%（21/43）患者的CAPA發生在SARS-CoV-2感染后14～28 d，11例發生在SARS-CoV-2感染后7～14 d，7例SARS-CoV-2感染后>28 d，3例發生在感染后0～7 d。患者COVID-19診療資料詳見表3。
表3
患者COVID-19診療資料
2.3 真菌資料
結合患者臨床資料、檢驗結果、病原學結果、影像學資料，共有24例患者明確菌種，其中煙曲霉最多，為21例，黑曲霉次之，為4例，黃曲霉1例，2例為煙曲霉和黑曲霉混合感染。19例患者合并其他感染，較常見的合并感染為鮑曼不動桿菌（8/43）、銅綠假單胞菌（7/43）及葡萄球菌（4/43）。
36例血清G試驗檢測，10例陽性；以血清GM試驗>0.5、肺泡灌洗液GM試驗>1.0為界，36例血清GM試驗檢測，14例陽性；12例肺泡灌洗液GM試驗，9例陽性。10例患者同時行血清及肺泡灌洗液GM試驗，其中肺泡灌洗液GM陽性而血GM陰性為4例，兩者均陽性3例，兩者均陰性為3例。
在接受抗真菌治療的患者中，有31例患者使用1種抗真菌藥物治療，7例患者使用≥2種抗真菌藥物治療，其中較常見的聯合用藥方案為伏立康唑聯合卡泊芬凈（4/7），1例接受艾沙康唑聯合兩性霉素B霧化治療，2例患者接受氣管鏡下兩性霉素B局部噴灑治療。86.05%（37/43）的患者接受了伏立康唑抗真菌藥物，其次是卡泊芬凈13.95%（6/43）。
2.4 結局
16例死亡或因預后不良放棄治療，其中15例為危重型COVID-19。ICU患者有57.14%（12/21）患者預后不良，非ICU患者18.18%（4/22）預后不良。2例患者同時使用了氣管鏡下兩性霉素B局部治療的患者好轉出院，經隨訪預后良好。
根據患者預后對預后良好組和預后不良組進行對比分析發現，與預后良好組相比，預后不良組病情嚴重需入住ICU人數較多、合并心肌及腎臟損傷、ROX指數較低（P<0.05），確診前使用激素時間較長（P<0.05），并且入院時淋巴細胞較低，C反應蛋白、肌酐值、尿素氮值、乳酸脫氫酶、D二聚體、N末端腦鈉肽前體、肌鈣蛋白T、IL-6及IL-8較預后良好組高，差異具有統計學意義（P<0.05），詳見表4。
表4
預后良好組和預后不良組進行對比分析
3 討論
CAPA是SARS-CoV-2感染后常見的繼發感染之一，SARS-CoV-2通過損傷氣道上皮、2型肺泡上皮、血管內皮細胞、肺巨噬細胞和腎素–血管緊張素系統，或引起炎癥因子風暴而降低人體免疫功能，從而增加曲霉菌感染的風險[8, 11]。
本次入組的COVID-19患者，3.3%患者發生CAPA，有37.2%的患者預后不良。國內外研究顯示COVID-19所有臨床分型均可以發生CAPA，發病率約占SARS-CoV-2感染患者的0.3%～23.3%不等 [2-4]。ICU患者CAPA的發病率略高，3.3%～35%不等[2, 4-8]，死亡率42.1%～100%[2, 5-7]。機械通氣患者CAPA的發病率約為19.4%～35%[12-14]，其中荷蘭一項研究示66.7%（4/6）的患者在入住ICU后中位時間12（11～20 d）后死亡[12]。
CAPA的危險因素眾多，ARDS或其治療（托珠單抗、皮質類固醇）相關的免疫抑制可能易導致機會感染[11]。其他的危險因素還包括年齡較大、淋巴細胞減少、慢性呼吸系統疾病、抗菌治療、機械通氣或細胞因子風暴等[4, 11]。
目前的研究顯示從癥狀出現到確診的時間多>7 d，本次入組的CAPA患者癥狀出現至診斷的中位時間為17（10，26）d，從入院至診斷的中位時間為7（4，11）d。Wang等[4]研究顯示，確診CAPA的中位時間為COVID-19癥狀出現后21 d，中位時間為入院后19 d，而van Arkel等[12]指出 CAPA發生在COVID-19癥狀出現后的中位時間為11.5（8～42）d，不同研究的時間差異可能和醫療資源配置差異及檢測方法的差異相關。值得注意的是，在入住ICU后確診CAPA的時間更短，中位時間多在1周以內[7, 12]，所以，對于存在高危因素的患者，應盡早完善曲霉相關檢查。
CAPA影像學無特異性，CT表現可為：結節伴空洞和樹突征、反暈征、結節性實變、鵝卵石樣、結節性浸潤、空氣新月征、胸腔積液及其他非典型表現[15]。肺組織活檢、無菌樣本培養或組織病理檢查對診斷CAPA的價值高，但由于合并曲霉感染的患者病情嚴重程度高，侵入性檢查往往受限，痰液及血液仍然是臨床上較易獲得的標本。但值得注意的是，常用的血清GM在非中性粒細胞減少的CAPA中陽性率較低[8]。相比之下，BALF GM陽性的比例較高，Dewi等[11]研究示其陽性率達77.8%（49/63），Meersseman等[16]研究示BALF-GM檢測的敏感性和特異性分別為88%和87%，而血清GM的敏感性僅為42%。同時，對下呼吸道標本進行曲霉PCR檢測也可以提高診斷靈敏度[17]，mNGS技術在感染性疾病中的應用較為廣泛。本研究發現，最常見的菌種為煙曲霉，我們還發現，有19例患者還合并有其他感染，對預后帶來不良影響，Dupont等[5]對23例ICU CAPA患者的研究中也發現，所有患者均合并細菌、病毒或真菌感染。
由于CAPA患者死亡率高，癥狀及影像學無特異性，并且缺乏早期診斷的敏感指標，建議在疑診CAPA時盡早加用抗真菌藥物。對于存在以下情況的需警惕CAPA：在沒有任何其他明顯原因的情況下持續>3 d的難治性發熱；抗生素治療期間退熱>48 h后新出現的發熱；呼吸狀況惡化（如呼吸急促或需氧量增加）；咯血；在充分呼吸支持下難治性呼吸衰竭超過5～14 d；胸膜摩擦音或胸痛[10]。
本研究中國使用86.05%的患者使用了伏立康唑抗真菌藥物， 13.95%的患者使用卡泊芬凈，接受艾莎康唑治療治療的1例患者預后良好。伏立康唑及艾沙康唑被推薦作為一線抗真菌治療藥物[10]，在接受伏立康唑治療的CAPA患者中死亡率有降低的趨勢[5, 7]。二線選擇是泊沙康唑、兩性霉素B脂質體或棘白菌素類藥物（如卡泊芬凈），但棘白菌素類藥物不建議單獨使用[10]。若唑類耐藥，建議棘白菌素類聯合伏立康唑/艾沙康唑或使用兩性霉素B脂質體替代唑類治療。其他正在開發的新型抗真菌藥物可能成為未來抗真菌的選擇，如fosmanogepix、ibrexafungerp等[10]。本研究中有2例同時局部使用兩性霉素B的患者預后良好，比利時一項研究示，預防性霧化12.5 mg兩性霉素B脂質體減少了機械通氣患者CAPA的發生[13]。但是，抗真菌藥在使用過程中會與paxlovid等藥物會產生藥物相互作用，從而影響療效或產生并發癥，應用過程中要注意藥物相互作用并建議每周2次檢測血藥濃度。
相關研究顯示，COVID-19并發曲霉菌感染的患者的預后較差[18]，細胞因子水平升高也可能導致COVID-19的并發癥，如ARDS、心肌損傷、易感染曲霉菌等[19]。我們根據預后進行分組對比分析發現，對于入院時病情較重、合并臟器功能損傷、入院時ROX指數較低的患者預后較差，同時，對于淋巴細胞較低，C反應蛋白、肌酐值、尿素氮值、乳酸脫氫酶、D二聚體、N末端腦鈉肽前體、肌鈣蛋白T、IL-6及IL-8較高的患者，亦應得到臨床醫生的廣泛關注，及時干預。我們仍需要大規模的研究對其進行對比分析。
由于CAPA臨床表現及影像學無特異性，加之癥狀可與SARS-CoV-2感染后癥狀重疊，導致臨床上容易漏診。CAPA發病隱匿，死亡率高，病情進展快，早期診斷及早期治療是關鍵，對于存在危險因素的患者，應早期送檢曲霉感染相關指標，并且對于疑診患者應綜合評估后早期治療，本文通過對我院診治的CAPA患者臨床特點的分享，供臨床醫師參考，以降低死亡率。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
自2019年底，嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）導致的新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus disease 2019，COVID-19）席卷全球，給醫療衛生行業帶來了巨大的負擔。同時，COVID-19繼發感染也逐漸得到臨床醫生的重視，SARS-CoV-2通過損傷氣道上皮、2型肺泡上皮、血管內皮細胞和肺巨噬細胞，或引起炎癥因子風暴而降低人體免疫功能，從而使COVID-19患者更容易繼發曲霉菌的感染，即新型冠狀病毒肺炎相關性肺曲霉病（COVID-19 associated pulmonary aspergillosis，CAPA）。
研究表明，住院COVID-19患者合并細菌感染的發生率約為2.5%～5.1%，在重癥監護病房（intensive care unit，ICU）住院患者中繼發細菌感染發病率高達41.9%[1]。CAPA發病率約占SARS-CoV-2感染患者的0.3%～23.3%不等[2-4]，ICU患者CAPA的發病率在3.3%～35%不等[2, 4-8]，在臨床工作中，COVID-19繼發曲霉菌感染也成為COVID-19診治過程中的巨大挑戰，本文對本院收治的43例CAPA患者進行總結分析，供臨床醫師參考，提高診療水平。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
篩查蘇州大學附屬第一醫院于2022年12月16日—2023年2月2日收治的1277例SARS-CoV-2感染患者，共43例臨床診斷為CAPA，收集患者的臨床資料并進行分析與總結。
COVID-19診斷標準：同時具有SARS-CoV-2感染的相關臨床表現以及以下≥1種病原學、血清學檢查結果：① SARS-CoV-2核酸檢測陽性；② SARS-CoV-2抗原檢測陽性；③ SARS-CoV-2分離、培養陽性；④ 恢復期SARS-CoV-2特異性IgG抗體水平為急性期4倍或以上升高[9]。
對于CAPA的診斷，我國尚無統一的診斷標準，2020年ECMM/ISHAM發布的CAPA臨床共識將CAPA分為三類，即確診的CAPA、擬診的CAPA 和疑診的CAPA[10]。確診的CAPA應至少滿足下列2條中的1條：① 組織病理學或（和）直接顯微鏡檢測發現曲霉屬真菌，顯示真菌侵襲性生長伴組織損傷；② 使用肺部的無菌標本或活檢標本，通過培養、顯微鏡、組織學或聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）等檢測技術查見曲霉菌。擬診的CAPA患者需具有呼吸道癥狀及影像學改變，并至少滿足下列6條中的1條：① 支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）顯微鏡鏡檢出真菌成分；② BALF曲霉菌培養或 PCR 檢測陽性；③ 血清半乳甘露聚糖（glactomannan，GM）指數>0.5，血清GM側向流動分析指標（lateral flow assay，LFA）>0.5；④ BALF中GM指數≥1.0或BALF中GM側向流動分析指標≥1.0；⑤ ≥2次血液曲霉PCR檢測陽性；⑥ 血液曲霉PCR陽性，以及灌洗液曲霉PCR檢測陽性。疑診的CAPA 需具有呼吸道癥狀及影像學改變，并至少滿足下列5條中的1條：① 非BALF樣本中顯微鏡檢測到真菌成分；② 非BALF樣本中曲霉菌培養陽性；③ 非BALF樣本中單次 GM 指數>4.5；④ ≥2次非BALF樣本GM指數>1.2；⑤ 非BALF樣本GM指數>1.2加上另一種非BALF樣本真菌學檢測陽性（PCR或LFA）[10]。但由于病理取材的限制，并且機械通氣患者影像學無特異性，導致診斷難度提高[7]。對于臨床表現及影像學可疑真菌感染，組織病理學陽性、BALF/痰曲霉培養陽性/找到菌絲、血清GM指數>0.5/BALF GM指數>1.0或曲霉菌基因檢測陽性的患者，參照以上診斷標準，結合患者臨床資料、影像學資料及病原學檢測證據對其進行臨床診斷。
1.2 方法
收集患者的年齡、性別、身高、體重、基礎疾病，入院時實驗室檢查結果，病原學檢測結果，COVID-19治療情況，抗真菌治療方案，轉歸等資料。根據氧飽和度、吸氧濃度和呼吸頻率計算ROX指數，將指氧飽和度與氧濃度的比值再除以呼吸頻率，即得到ROX指數。
1.3 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件。計量資料中，符合正態分布的計量資料使用均數±標準差（x±s）表示，非正態分布的計量資料使用中位數（第25/75 百分位數）［M（P25～P75）］表示，正態分布計量資料組間比較采用t 檢驗，非正態分布組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料使用例數（率）［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗或 Fisher精確檢驗；P<0.05 表示差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
本組43例患者中，男32例，女11例，中位年齡為76（69，84）歲。37例具有基礎疾病，8例患有基礎肺部疾病。21例患者需入住ICU，16例需有創機械通氣，16例死亡或因預后不良放棄治療。患者的一般資料見表1。
表1
一般資料
常見的癥狀為發熱（72.09%）、呼吸困難（55.81%）、咳嗽（55.81%）及咳痰（44.19%）。癥狀出現至診斷的時中位時間為17（10，26）d，從入院至診斷的中位時間為7（4，11）d。
入院完善的相關指標中，37例患者淋巴細胞有不同程度的降低，43例入組患者的淋巴細胞計數為0.63（12.52，109.41）×109/L，較參考值降低；15例患者完善了CD4+ T淋巴細胞及CD8+ T淋巴細胞計數，其中CD4+ T淋巴細胞計數為133（79，247）個/μL，CD8+ T淋巴細胞計數為104（71，226）個/μL；C反應蛋白為39.39（12.52，109.41）mg/L及降鈣素原為0.24（0.07，1.02）ng/mL，較參考值升高；紅細胞沉降率平均（24.8±4.7）mm/1 h高于正常水平；D-二聚體1.23（0.74，2.36）mg/L高于參考值0.5 mg/L。入院時實驗室檢查結果詳見表2。
表2
入院時實驗室檢查結果
2.2 COVID-19相關資料
本次入組的CAPA患者中，有19例為危重型COVID-19。共有88.37%（38/43）的患者在治療過程中使用了糖皮質激素，6例患者使用了免疫調節劑巴瑞替尼，2例患者使用了托珠單抗，33例患者使用了抗病毒藥物。16例患者需要有創機械通氣，1例患者使用了體外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）進行治療。
48.84%（21/43）患者的CAPA發生在SARS-CoV-2感染后14～28 d，11例發生在SARS-CoV-2感染后7～14 d，7例SARS-CoV-2感染后>28 d，3例發生在感染后0～7 d。患者COVID-19診療資料詳見表3。
表3
患者COVID-19診療資料
2.3 真菌資料
結合患者臨床資料、檢驗結果、病原學結果、影像學資料，共有24例患者明確菌種，其中煙曲霉最多，為21例，黑曲霉次之，為4例，黃曲霉1例，2例為煙曲霉和黑曲霉混合感染。19例患者合并其他感染，較常見的合并感染為鮑曼不動桿菌（8/43）、銅綠假單胞菌（7/43）及葡萄球菌（4/43）。
36例血清G試驗檢測，10例陽性；以血清GM試驗>0.5、肺泡灌洗液GM試驗>1.0為界，36例血清GM試驗檢測，14例陽性；12例肺泡灌洗液GM試驗，9例陽性。10例患者同時行血清及肺泡灌洗液GM試驗，其中肺泡灌洗液GM陽性而血GM陰性為4例，兩者均陽性3例，兩者均陰性為3例。
在接受抗真菌治療的患者中，有31例患者使用1種抗真菌藥物治療，7例患者使用≥2種抗真菌藥物治療，其中較常見的聯合用藥方案為伏立康唑聯合卡泊芬凈（4/7），1例接受艾沙康唑聯合兩性霉素B霧化治療，2例患者接受氣管鏡下兩性霉素B局部噴灑治療。86.05%（37/43）的患者接受了伏立康唑抗真菌藥物，其次是卡泊芬凈13.95%（6/43）。
2.4 結局
16例死亡或因預后不良放棄治療，其中15例為危重型COVID-19。ICU患者有57.14%（12/21）患者預后不良，非ICU患者18.18%（4/22）預后不良。2例患者同時使用了氣管鏡下兩性霉素B局部治療的患者好轉出院，經隨訪預后良好。
根據患者預后對預后良好組和預后不良組進行對比分析發現，與預后良好組相比，預后不良組病情嚴重需入住ICU人數較多、合并心肌及腎臟損傷、ROX指數較低（P<0.05），確診前使用激素時間較長（P<0.05），并且入院時淋巴細胞較低，C反應蛋白、肌酐值、尿素氮值、乳酸脫氫酶、D二聚體、N末端腦鈉肽前體、肌鈣蛋白T、IL-6及IL-8較預后良好組高，差異具有統計學意義（P<0.05），詳見表4。
表4
預后良好組和預后不良組進行對比分析
3 討論
CAPA是SARS-CoV-2感染后常見的繼發感染之一，SARS-CoV-2通過損傷氣道上皮、2型肺泡上皮、血管內皮細胞、肺巨噬細胞和腎素–血管緊張素系統，或引起炎癥因子風暴而降低人體免疫功能，從而增加曲霉菌感染的風險[8, 11]。
本次入組的COVID-19患者，3.3%患者發生CAPA，有37.2%的患者預后不良。國內外研究顯示COVID-19所有臨床分型均可以發生CAPA，發病率約占SARS-CoV-2感染患者的0.3%～23.3%不等 [2-4]。ICU患者CAPA的發病率略高，3.3%～35%不等[2, 4-8]，死亡率42.1%～100%[2, 5-7]。機械通氣患者CAPA的發病率約為19.4%～35%[12-14]，其中荷蘭一項研究示66.7%（4/6）的患者在入住ICU后中位時間12（11～20 d）后死亡[12]。
CAPA的危險因素眾多，ARDS或其治療（托珠單抗、皮質類固醇）相關的免疫抑制可能易導致機會感染[11]。其他的危險因素還包括年齡較大、淋巴細胞減少、慢性呼吸系統疾病、抗菌治療、機械通氣或細胞因子風暴等[4, 11]。
目前的研究顯示從癥狀出現到確診的時間多>7 d，本次入組的CAPA患者癥狀出現至診斷的中位時間為17（10，26）d，從入院至診斷的中位時間為7（4，11）d。Wang等[4]研究顯示，確診CAPA的中位時間為COVID-19癥狀出現后21 d，中位時間為入院后19 d，而van Arkel等[12]指出 CAPA發生在COVID-19癥狀出現后的中位時間為11.5（8～42）d，不同研究的時間差異可能和醫療資源配置差異及檢測方法的差異相關。值得注意的是，在入住ICU后確診CAPA的時間更短，中位時間多在1周以內[7, 12]，所以，對于存在高危因素的患者，應盡早完善曲霉相關檢查。
CAPA影像學無特異性，CT表現可為：結節伴空洞和樹突征、反暈征、結節性實變、鵝卵石樣、結節性浸潤、空氣新月征、胸腔積液及其他非典型表現[15]。肺組織活檢、無菌樣本培養或組織病理檢查對診斷CAPA的價值高，但由于合并曲霉感染的患者病情嚴重程度高，侵入性檢查往往受限，痰液及血液仍然是臨床上較易獲得的標本。但值得注意的是，常用的血清GM在非中性粒細胞減少的CAPA中陽性率較低[8]。相比之下，BALF GM陽性的比例較高，Dewi等[11]研究示其陽性率達77.8%（49/63），Meersseman等[16]研究示BALF-GM檢測的敏感性和特異性分別為88%和87%，而血清GM的敏感性僅為42%。同時，對下呼吸道標本進行曲霉PCR檢測也可以提高診斷靈敏度[17]，mNGS技術在感染性疾病中的應用較為廣泛。本研究發現，最常見的菌種為煙曲霉，我們還發現，有19例患者還合并有其他感染，對預后帶來不良影響，Dupont等[5]對23例ICU CAPA患者的研究中也發現，所有患者均合并細菌、病毒或真菌感染。
由于CAPA患者死亡率高，癥狀及影像學無特異性，并且缺乏早期診斷的敏感指標，建議在疑診CAPA時盡早加用抗真菌藥物。對于存在以下情況的需警惕CAPA：在沒有任何其他明顯原因的情況下持續>3 d的難治性發熱；抗生素治療期間退熱>48 h后新出現的發熱；呼吸狀況惡化（如呼吸急促或需氧量增加）；咯血；在充分呼吸支持下難治性呼吸衰竭超過5～14 d；胸膜摩擦音或胸痛[10]。
本研究中國使用86.05%的患者使用了伏立康唑抗真菌藥物， 13.95%的患者使用卡泊芬凈，接受艾莎康唑治療治療的1例患者預后良好。伏立康唑及艾沙康唑被推薦作為一線抗真菌治療藥物[10]，在接受伏立康唑治療的CAPA患者中死亡率有降低的趨勢[5, 7]。二線選擇是泊沙康唑、兩性霉素B脂質體或棘白菌素類藥物（如卡泊芬凈），但棘白菌素類藥物不建議單獨使用[10]。若唑類耐藥，建議棘白菌素類聯合伏立康唑/艾沙康唑或使用兩性霉素B脂質體替代唑類治療。其他正在開發的新型抗真菌藥物可能成為未來抗真菌的選擇，如fosmanogepix、ibrexafungerp等[10]。本研究中有2例同時局部使用兩性霉素B的患者預后良好，比利時一項研究示，預防性霧化12.5 mg兩性霉素B脂質體減少了機械通氣患者CAPA的發生[13]。但是，抗真菌藥在使用過程中會與paxlovid等藥物會產生藥物相互作用，從而影響療效或產生并發癥，應用過程中要注意藥物相互作用并建議每周2次檢測血藥濃度。
相關研究顯示，COVID-19并發曲霉菌感染的患者的預后較差[18]，細胞因子水平升高也可能導致COVID-19的并發癥，如ARDS、心肌損傷、易感染曲霉菌等[19]。我們根據預后進行分組對比分析發現，對于入院時病情較重、合并臟器功能損傷、入院時ROX指數較低的患者預后較差，同時，對于淋巴細胞較低，C反應蛋白、肌酐值、尿素氮值、乳酸脫氫酶、D二聚體、N末端腦鈉肽前體、肌鈣蛋白T、IL-6及IL-8較高的患者，亦應得到臨床醫生的廣泛關注，及時干預。我們仍需要大規模的研究對其進行對比分析。
由于CAPA臨床表現及影像學無特異性，加之癥狀可與SARS-CoV-2感染后癥狀重疊，導致臨床上容易漏診。CAPA發病隱匿，死亡率高，病情進展快，早期診斷及早期治療是關鍵，對于存在危險因素的患者，應早期送檢曲霉感染相關指標，并且對于疑診患者應綜合評估后早期治療，本文通過對我院診治的CAPA患者臨床特點的分享，供臨床醫師參考，以降低死亡率。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
