引用本文： 印薇薇, 胡小芳, 張艷. 血清白細胞介素-34、巨噬細胞移動抑制因子、骨橋蛋白、超敏C反應蛋白在活動性肺結核的診斷及預后評估價值. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(12): 868-872. doi: 10.7507/1671-6205.202307015 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
活動性肺結核是指結核分枝桿菌在人體內大量增殖，導致病變處的病理改變明顯，并有臨床癥狀表現的一種肺結核類型[1]。其病因主要是感染結核分枝桿菌，通過空氣飛沫傳播，患者咳嗽、打噴嚏時，會釋放含有結核桿菌的微小顆粒，其他人吸入這些顆粒后就可能感染。營養不良、免疫力低下、慢性疾病等會增加感染機會[2]。活動性肺結核多發生在老年人、兒童、免疫功能低下者、營養不良者、患有慢性疾病者以及長期接觸結核桿菌患者的人等[3]。活動性肺結核會導致肺部受損，甚至蔓延到其他器官，如腦部、骨骼等，嚴重危及患者的健康[4]。同時，活動性肺結核還有傳染性，可能會導致他人感染，因此早期診治并對患者預后進行有效預測十分重要[5]。血清指標在診斷活動性肺結核方面有一定的價值[6]。基于此，本研究將與活動性肺結核有關的4種指標進行分析，為患者預后評估提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2019年6月—2022年6月收治的100例活動性肺結核患者（觀察組）的臨床資料。納入標準：① 符合《肺結核診斷WS288-2017》[7]診斷標準，經病原學檢查、影像學檢查確診；② 年齡≥18歲；③ 入組前未接受任何形式治療；④ 臨床資料完整。排除標準：① 合并其他肺部疾病；② 合并自身免疫病；③ 合并惡性腫瘤；④ 耐藥性肺結核；⑤ 妊娠、哺乳期；⑥ 臨床資料缺失。另選取80例同期體檢健康志愿者為對照組。觀察組男55例、女45例，年齡為28～59歲，平均（44.12±6.03）歲，體重指數（body mass index，BMI）為（22.12±2.03）kg/m2。對照組男45例、女35例，年齡30～59歲，平均（43.88±5.72）歲，BMI （22.39±2.24）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統計學意義（均P>0.05）。
1.2 方法
1.2.1 檢測方法
采集所有患者清晨空腹肘靜脈血4 mL，通過3500 r/min離心10 min后，取上層血清低溫保存待測。通過酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素-34（interleukin-34，IL-34）、巨噬細胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）、骨橋蛋白（osteopontin，OPN）指標，試劑盒購自武漢博士德公司。通過免疫比濁法檢測超敏-C反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司，以上檢測均嚴格按照試劑盒說明書操作。
1.2.2 預后標準
為方便統計，本研究將治愈、顯效、有效者歸為預后良好組（76例），無效者歸為預后不良組（24例）。治愈：臨床癥狀消失，X線檢查結果顯示病灶完全消失，連續3次痰菌檢查為陰性；顯效：臨床癥狀消失，X線檢查顯示部分病灶被吸收，痰菌檢查持續陰性；有效：臨床癥狀消失，X線檢查病灶未增大且周邊界限清晰，痰菌檢查持續陰性；無效：X線檢查病灶無變化或增大，痰菌檢查為弱陽性或強陽性。
1.3 統計學方法
采用SPSS 22.0統計軟件。計數資料以例（%）表示，行χ2檢驗；呈正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，行t檢驗；診斷及預后評估價值采用受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC曲線）評估，曲線下面積（area under ROC curve，AUC）為0.7～0.9時有一定診斷/評估價值，AUC>0.9診斷/評估價值較高。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 觀察組與對照組血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平比較
觀察組血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平均顯著高于對照組（均P<0.05）。結果見表1。
表1
觀察組與對照組血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平比較（x±s）
2.2 血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平對活動性肺結核的診斷價值
ROC曲線分析顯示，血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP診斷活動性肺結核的AUC分別為0.864、0.870、0.865、0.880。當IL-34為36.950 pg/mL、MIF為10.250 ng/mL、OPN為312.750 ng/mL、hs-CRP為9.350 mg/L時，該點診斷敏感性、特異性：IL-34為85.0%、78.7%，MIF為88.0%、73.8%，OPN為70.0%、90.0%，hs-CRP為75.0%、90.0%，具有一定診斷價值。
將IL-34、MIF、OPN、hs-CRP納入Logistic回歸分析模型，根據公式四項聯合=IL-34+（0.341/0.102）×MIF+（0.015/0.102）×OPN+（0.867/0.102）×hs-CRP得出聯合數據。結果顯示四項聯合診斷AUC為0.902，敏感性、特異性為89.0%、95.0%，均高于IL-34、MIF、OPN、hs-CRP單項檢測，提示聯合診斷價值較高。結果見表2和圖1。
表2
血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平對活動性肺結核的診斷價值
圖1
血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP診斷活動性肺結核的ROC曲線
2.3 不同預后亞組患者血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平比較
預后良好組患者血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平均顯著低于預后不良組患者（均P<0.05）。結果見表3。
表3
不同預后亞組患者血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平比較（x±s）
2.4 血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平對活動性肺結核患者預后的評估價值
ROC曲線分析顯示，血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP評估活動性肺結核預后的AUC分別為0.850、0.874、0.837、0.842。當IL-34為45.050 pg/mL，MIF為12.550 ng/mL，OPN為374.450 ng/mL，hs-CRP為10.350 mg/L時，該點評估敏感性、特異性：IL-34為62.5%、90.8%，MIF為87.5%、78.9%，OPN為66.7%、82.9%，hs-CRP為83.3%、80.3%，具有一定評估價值。
將IL-34、MIF、OPN、hs-CRP納入Logistic回歸分析模型，根據公式四項聯合=IL-34+（–0.641/0.002）×MIF+（–0.016/0.002）×OPN+（–0.568/0.002）×hs-CRP得出聯合數據。結果顯示四項聯合評估AUC為0.923，敏感性、特異性為90.5%、94.7%，均高于IL-34、MIF、OPN、hs-CRP單項檢測，提示聯合評估價值較高。結果見表4和圖2。
表4
血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平對活動性肺結核患者預后的評估價值
圖2
血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP評估活動性肺結核患者預后的ROC曲線
3 討論
活動性肺結核的常規診斷方式包括癥狀、體征、痰液檢查、胸部X線片、結核菌素試驗、病理組織學檢查等[8-9]。這些診斷方式雖然都有一定的準確性，但也存在一些不足之處。例如癥狀和體征可能不夠明顯，痰液檢查需要收集多次樣本才能確定結果，結核菌素試驗受到其他疫苗接種等因素的影響等[10]。血清學方法檢測有助于快速診斷和監測肺結核治療效果，故本研究對此進行分析。
2022年劉林等[11]研究指出，血清IL-34指標與活動性肺結核嚴重程度顯著相關，且能夠有效預測預后不良，這與本研究有相似之處。武娟等[12]研究結果顯示，血清MIF與活動性肺結核肺部感染情況、疾病轉歸密切相關，對該水平進行監測能夠有效評估患者預后情況，為后期診治提供依據，能夠印證本研究結論的可靠性。上述學者研究結果對本研究具有一定的指導價值。本研究結果顯示，觀察組血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP指標較對照組高，且四項指標聯合診斷活動性肺結核的敏感性明顯提高。這是由于IL-34是一種細胞因子，主要由巨噬細胞和骨髓間充質干細胞分泌，它可以通過結合細胞表面的集落刺激因子-1受體來促進單核細胞和巨噬細胞的增殖、分化和生存[13]。IL-34在機體的免疫調節、炎癥反應、組織修復和腫瘤發展等方面發揮重要作用。在活動性肺結核患者中，IL-34的表達水平明顯升高。MIF是一種細胞因子，可以通過結合CXC趨化因子受體2等受體參與多種免疫和炎癥反應的調節。MIF被廣泛地分布于多個組織和細胞類型中，并能夠在很短的時間內被快速釋放。MIF的特點是具有廣泛的生物學活性和調節作用，在機體的免疫調節、炎癥反應、代謝調節、組織修復、腫瘤發展等方面均發揮著重要作用[14]。活動性肺結核患者中，MIF的表達水平也明顯升高，并且與感染的程度和炎癥反應的強度相關。MIF在肺結核的發展過程中發揮著重要作用，可以誘導巨噬細胞的合并和活化，進而促進炎癥反應和免疫應答。OPN是一種細胞外基質蛋白，在機體的骨代謝、免疫調節、細胞增殖和分化等過程中發揮著重要作用，其主要介導T細胞的活化和增殖，促進巨噬細胞的吞噬作用，還可以通過與多種受體的結合參與炎癥反應和腫瘤發展等[15]。在活動性肺結核患者中，OPN的表達水平也明顯升高，并且與病情的嚴重程度和預后相關。hs-CRP是一種急性相蛋白質，是一種由肝臟合成的蛋白質，是炎癥反應過程中的一個指標，它可以在短時間內快速升高并且可以通過血液檢測來量化[16]。在活動性肺結核患者中，hs-CRP也會升高，其表達水平可以用于評估病情的嚴重程度和治療效果，并且可以作為肺結核預后的預測指標。肺結核是由結核分枝桿菌引起的傳染病，其病原體侵入機體后會引發免疫系統的應答作用，促使免疫相關細胞產生多種炎癥介質，如IL-34、MIF和OPN等。這些炎癥介質參與了肺結核的發展和進程，導致它們在患者血清中的水平升高。肺結核患者的肺組織受到炎癥的影響，會導致細胞損傷和壞死，從而釋放出大量的細胞因子和炎癥介質，如hs-CRP等。這些物質在患者血清中的水平升高可能反映了肺結核病變的嚴重程度。另外，聯合檢測能夠綜合反映肺結核患者免疫系統的狀態、病變嚴重程度和病程進展等多個方面的信息，從而提高其診斷準確性。
本研究還發現預后不良組患者血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP指標較預后良好組高，將四項指標聯合能夠提升對活動性肺結核患者預后的評估價值。究其原因在于，血清IL-34、MIF、OPN和hs-CRP水平升高可以反映肺結核患者的炎癥程度、免疫狀態及全身炎癥反應等，如果這些指標的水平高于正常范圍，則可能暗示著患者的病情較為嚴重并且預后不良。因此，在肺結核治療中，通過監測這些生物標志物的變化，可以更好地評估患者的預后，并針對不同的情況采取相應的治療措施。
但本研究還存在著不足的地方，例如納入的患者樣本量有限，并非是大樣本的研究，且預后良好與預后不良者組的患者例數相差較大，導致結論說服力不足，另外，本研究未對不同病情進展程度的患者進行更細化的分析，這些在今后的研究中將會針對性補充。
綜上所述，活動性肺結核患者表現為血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP指標上升，且聯合四項指標能夠提高對活動性肺結核的診斷及預后評估價值，值得臨床參考借鑒。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
活動性肺結核是指結核分枝桿菌在人體內大量增殖，導致病變處的病理改變明顯，并有臨床癥狀表現的一種肺結核類型[1]。其病因主要是感染結核分枝桿菌，通過空氣飛沫傳播，患者咳嗽、打噴嚏時，會釋放含有結核桿菌的微小顆粒，其他人吸入這些顆粒后就可能感染。營養不良、免疫力低下、慢性疾病等會增加感染機會[2]。活動性肺結核多發生在老年人、兒童、免疫功能低下者、營養不良者、患有慢性疾病者以及長期接觸結核桿菌患者的人等[3]。活動性肺結核會導致肺部受損，甚至蔓延到其他器官，如腦部、骨骼等，嚴重危及患者的健康[4]。同時，活動性肺結核還有傳染性，可能會導致他人感染，因此早期診治并對患者預后進行有效預測十分重要[5]。血清指標在診斷活動性肺結核方面有一定的價值[6]。基于此，本研究將與活動性肺結核有關的4種指標進行分析，為患者預后評估提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2019年6月—2022年6月收治的100例活動性肺結核患者（觀察組）的臨床資料。納入標準：① 符合《肺結核診斷WS288-2017》[7]診斷標準，經病原學檢查、影像學檢查確診；② 年齡≥18歲；③ 入組前未接受任何形式治療；④ 臨床資料完整。排除標準：① 合并其他肺部疾病；② 合并自身免疫病；③ 合并惡性腫瘤；④ 耐藥性肺結核；⑤ 妊娠、哺乳期；⑥ 臨床資料缺失。另選取80例同期體檢健康志愿者為對照組。觀察組男55例、女45例，年齡為28～59歲，平均（44.12±6.03）歲，體重指數（body mass index，BMI）為（22.12±2.03）kg/m2。對照組男45例、女35例，年齡30～59歲，平均（43.88±5.72）歲，BMI （22.39±2.24）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統計學意義（均P>0.05）。
1.2 方法
1.2.1 檢測方法
采集所有患者清晨空腹肘靜脈血4 mL，通過3500 r/min離心10 min后，取上層血清低溫保存待測。通過酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素-34（interleukin-34，IL-34）、巨噬細胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）、骨橋蛋白（osteopontin，OPN）指標，試劑盒購自武漢博士德公司。通過免疫比濁法檢測超敏-C反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司，以上檢測均嚴格按照試劑盒說明書操作。
1.2.2 預后標準
為方便統計，本研究將治愈、顯效、有效者歸為預后良好組（76例），無效者歸為預后不良組（24例）。治愈：臨床癥狀消失，X線檢查結果顯示病灶完全消失，連續3次痰菌檢查為陰性；顯效：臨床癥狀消失，X線檢查顯示部分病灶被吸收，痰菌檢查持續陰性；有效：臨床癥狀消失，X線檢查病灶未增大且周邊界限清晰，痰菌檢查持續陰性；無效：X線檢查病灶無變化或增大，痰菌檢查為弱陽性或強陽性。
1.3 統計學方法
采用SPSS 22.0統計軟件。計數資料以例（%）表示，行χ2檢驗；呈正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，行t檢驗；診斷及預后評估價值采用受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC曲線）評估，曲線下面積（area under ROC curve，AUC）為0.7～0.9時有一定診斷/評估價值，AUC>0.9診斷/評估價值較高。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 觀察組與對照組血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平比較
觀察組血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平均顯著高于對照組（均P<0.05）。結果見表1。
表1
觀察組與對照組血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平比較（x±s）
2.2 血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平對活動性肺結核的診斷價值
ROC曲線分析顯示，血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP診斷活動性肺結核的AUC分別為0.864、0.870、0.865、0.880。當IL-34為36.950 pg/mL、MIF為10.250 ng/mL、OPN為312.750 ng/mL、hs-CRP為9.350 mg/L時，該點診斷敏感性、特異性：IL-34為85.0%、78.7%，MIF為88.0%、73.8%，OPN為70.0%、90.0%，hs-CRP為75.0%、90.0%，具有一定診斷價值。
將IL-34、MIF、OPN、hs-CRP納入Logistic回歸分析模型，根據公式四項聯合=IL-34+（0.341/0.102）×MIF+（0.015/0.102）×OPN+（0.867/0.102）×hs-CRP得出聯合數據。結果顯示四項聯合診斷AUC為0.902，敏感性、特異性為89.0%、95.0%，均高于IL-34、MIF、OPN、hs-CRP單項檢測，提示聯合診斷價值較高。結果見表2和圖1。
表2
血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平對活動性肺結核的診斷價值
圖1
血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP診斷活動性肺結核的ROC曲線
2.3 不同預后亞組患者血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平比較
預后良好組患者血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平均顯著低于預后不良組患者（均P<0.05）。結果見表3。
表3
不同預后亞組患者血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平比較（x±s）
2.4 血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平對活動性肺結核患者預后的評估價值
ROC曲線分析顯示，血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP評估活動性肺結核預后的AUC分別為0.850、0.874、0.837、0.842。當IL-34為45.050 pg/mL，MIF為12.550 ng/mL，OPN為374.450 ng/mL，hs-CRP為10.350 mg/L時，該點評估敏感性、特異性：IL-34為62.5%、90.8%，MIF為87.5%、78.9%，OPN為66.7%、82.9%，hs-CRP為83.3%、80.3%，具有一定評估價值。
將IL-34、MIF、OPN、hs-CRP納入Logistic回歸分析模型，根據公式四項聯合=IL-34+（–0.641/0.002）×MIF+（–0.016/0.002）×OPN+（–0.568/0.002）×hs-CRP得出聯合數據。結果顯示四項聯合評估AUC為0.923，敏感性、特異性為90.5%、94.7%，均高于IL-34、MIF、OPN、hs-CRP單項檢測，提示聯合評估價值較高。結果見表4和圖2。
表4
血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP水平對活動性肺結核患者預后的評估價值
圖2
血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP評估活動性肺結核患者預后的ROC曲線
3 討論
活動性肺結核的常規診斷方式包括癥狀、體征、痰液檢查、胸部X線片、結核菌素試驗、病理組織學檢查等[8-9]。這些診斷方式雖然都有一定的準確性，但也存在一些不足之處。例如癥狀和體征可能不夠明顯，痰液檢查需要收集多次樣本才能確定結果，結核菌素試驗受到其他疫苗接種等因素的影響等[10]。血清學方法檢測有助于快速診斷和監測肺結核治療效果，故本研究對此進行分析。
2022年劉林等[11]研究指出，血清IL-34指標與活動性肺結核嚴重程度顯著相關，且能夠有效預測預后不良，這與本研究有相似之處。武娟等[12]研究結果顯示，血清MIF與活動性肺結核肺部感染情況、疾病轉歸密切相關，對該水平進行監測能夠有效評估患者預后情況，為后期診治提供依據，能夠印證本研究結論的可靠性。上述學者研究結果對本研究具有一定的指導價值。本研究結果顯示，觀察組血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP指標較對照組高，且四項指標聯合診斷活動性肺結核的敏感性明顯提高。這是由于IL-34是一種細胞因子，主要由巨噬細胞和骨髓間充質干細胞分泌，它可以通過結合細胞表面的集落刺激因子-1受體來促進單核細胞和巨噬細胞的增殖、分化和生存[13]。IL-34在機體的免疫調節、炎癥反應、組織修復和腫瘤發展等方面發揮重要作用。在活動性肺結核患者中，IL-34的表達水平明顯升高。MIF是一種細胞因子，可以通過結合CXC趨化因子受體2等受體參與多種免疫和炎癥反應的調節。MIF被廣泛地分布于多個組織和細胞類型中，并能夠在很短的時間內被快速釋放。MIF的特點是具有廣泛的生物學活性和調節作用，在機體的免疫調節、炎癥反應、代謝調節、組織修復、腫瘤發展等方面均發揮著重要作用[14]。活動性肺結核患者中，MIF的表達水平也明顯升高，并且與感染的程度和炎癥反應的強度相關。MIF在肺結核的發展過程中發揮著重要作用，可以誘導巨噬細胞的合并和活化，進而促進炎癥反應和免疫應答。OPN是一種細胞外基質蛋白，在機體的骨代謝、免疫調節、細胞增殖和分化等過程中發揮著重要作用，其主要介導T細胞的活化和增殖，促進巨噬細胞的吞噬作用，還可以通過與多種受體的結合參與炎癥反應和腫瘤發展等[15]。在活動性肺結核患者中，OPN的表達水平也明顯升高，并且與病情的嚴重程度和預后相關。hs-CRP是一種急性相蛋白質，是一種由肝臟合成的蛋白質，是炎癥反應過程中的一個指標，它可以在短時間內快速升高并且可以通過血液檢測來量化[16]。在活動性肺結核患者中，hs-CRP也會升高，其表達水平可以用于評估病情的嚴重程度和治療效果，并且可以作為肺結核預后的預測指標。肺結核是由結核分枝桿菌引起的傳染病，其病原體侵入機體后會引發免疫系統的應答作用，促使免疫相關細胞產生多種炎癥介質，如IL-34、MIF和OPN等。這些炎癥介質參與了肺結核的發展和進程，導致它們在患者血清中的水平升高。肺結核患者的肺組織受到炎癥的影響，會導致細胞損傷和壞死，從而釋放出大量的細胞因子和炎癥介質，如hs-CRP等。這些物質在患者血清中的水平升高可能反映了肺結核病變的嚴重程度。另外，聯合檢測能夠綜合反映肺結核患者免疫系統的狀態、病變嚴重程度和病程進展等多個方面的信息，從而提高其診斷準確性。
本研究還發現預后不良組患者血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP指標較預后良好組高，將四項指標聯合能夠提升對活動性肺結核患者預后的評估價值。究其原因在于，血清IL-34、MIF、OPN和hs-CRP水平升高可以反映肺結核患者的炎癥程度、免疫狀態及全身炎癥反應等，如果這些指標的水平高于正常范圍，則可能暗示著患者的病情較為嚴重并且預后不良。因此，在肺結核治療中，通過監測這些生物標志物的變化，可以更好地評估患者的預后，并針對不同的情況采取相應的治療措施。
但本研究還存在著不足的地方，例如納入的患者樣本量有限，并非是大樣本的研究，且預后良好與預后不良者組的患者例數相差較大，導致結論說服力不足，另外，本研究未對不同病情進展程度的患者進行更細化的分析，這些在今后的研究中將會針對性補充。
綜上所述，活動性肺結核患者表現為血清IL-34、MIF、OPN、hs-CRP指標上升，且聯合四項指標能夠提高對活動性肺結核的診斷及預后評估價值，值得臨床參考借鑒。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
