引用本文： 唐光孝, 劉雪艷, 李春華, 王惠秋, 舒偉強, 趙靜, 劉羽, 呂圣秀. 新型冠狀病毒肺炎患者的胸部CT改變與T淋巴細胞亞群的相關性研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(10): 691-695. doi: 10.7507/1671-6205.202311034 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
2019年底，中國武漢首先爆發不明原因聚集性肺炎。經檢測發現該病由一種嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染造成的，稱為新型冠狀病毒病（Covid-19）[1]。SARS-CoV-2主要累及肺部，胸部CT在Covid-19診斷及預后療效評估方面具有較大價值。SARS-CoV-2人群普遍易感 [2]，Li YX等[3]報道COVID-19患者實驗室檢查顯示早期階段白細胞和淋巴細胞下降，SARS-CoV-2可能與二者之間存在一定的關系。細胞免疫在殺傷病毒感染的靶細胞中起主要作用，特別是T細胞介導的免疫應答[4]。因此，我們收集住院期間同時接受胸部CT檢查和淋巴細胞亞群檢測患者的基本信息，評價CT上病灶變化與不同T淋巴細胞亞群之間的關系，為評估患者病情變化、預測患者轉歸和評價療效提供參考信息。
1 資料與方法
1.1 對象
篩選重慶市公共衛生醫療救治中心2020年1月24日—2020年3月15日間收治的COVID-19確診患者；臨床表現、實驗室指標（包括T淋巴細胞計數、血常規）是從我院信息系統（HIS）中患者的電子病歷中提取的，影像學資料從我院PACS系統提取的。包括人口學、流行病學、臨床表現、實驗室指標和胸部CT影像學資料等。所有患者的鼻拭子、咽拭子或氣管分泌物標本均使用實時逆轉錄聚合酶鏈式反應（RT-PCR）檢測出新型冠狀病毒陽性。本研究已取得本院倫理委員會批準（批準號：2022-045-01-KY）。
納入標準：① 首次確診的COVID-19，且具有初診CT和T淋巴細胞亞群信息的患者；② 行兩次以上胸部CT檢查及T淋巴細胞檢測；③ 胸部CT檢查與T淋巴細胞檢查時間基本同步（間隔時間2天以內）；④ 對單一患者不做連續性觀察。
1.2 方法
患者采用TOSHIBA Aquilion 16排或Neusoft32排CT儀行胸部平掃，采用仰臥位，層厚及層間距5mm。管電壓120kV，管電流300-350 mA，0.5 s/r，FOV:32，矩陣：512×512，螺距：1.438及1.5。掃描范圍從肺尖至肺底肋膈角水平，并行1 mm薄層骨算法重建。圖像觀察采用標準肺窗（窗寬
CT病灶吸收情況定義：① 明顯持續吸收：病變體積一直持續減少或密度明顯減低，最后殘留病灶很少；② 穩定緩慢吸收：病變吸收減少較緩慢，最后殘留較多病灶；③ 進展后吸收：病灶先增多然后再吸收減少。按病灶吸收情況分為三種類型，明顯持續吸收型為A組；穩定緩慢吸收為B組；進展后吸收型為C組。
1.3 統計學處理
使用IBM SPSS統計軟件（版本19；IBM，美國紐約）進行統計分析。除非另有規定，否則定量數據以平均值±標準差（最小值-最大值）表示，計數數據以總數的百分比表示。根據Shapiro–Wilktest評估的正態分布，使用Mann-Whitney U檢驗評估非配對和配對定量數據的比較。P<0.05被認為具有統計學意義。
2 結果
2.1 基本特征
本研究總共納入患者47例。其中A組18例，B組14例，C組15例。男性23例（48.9%），女性24例（51.1%）；年齡10歲~86歲，中位年齡55歲。流行病學史：有COVID-19確診患者密切接觸史26例（55.3%），武漢或湖北旅居史16例（34.10%），暴露途徑不詳5例（10.6%）。
2.2 臨床表現
臨床表現主要為發熱、咳嗽、咳痰及肌肉酸痛等癥狀，其它癥狀還包括疲勞、胸悶、氣促、頭昏頭痛、腹痛腹瀉、鼻塞流涕及咽痛等，少數患者伴有惡心嘔吐及咳血，2例患者就診時無任何癥狀。
2.3 CT表現
47例患者表現為單發病灶3例（6.4%），多發磨玻璃灶44例（93.6%），病變以外周優勢分布為主，其它伴隨征象包括：條索影、小葉間隔增厚、鋪路石征、鈣化或者實性結節，部分伴有胸腔積液及心包積液，縱隔及肺門淋巴結可見增大。
2.4 不同分組的T淋巴細胞亞群情況
首次CD4+T淋巴細胞平均為（354.55±203.82）cell/ul，CD8+ （253.32±131.49）cell/ul，CD4+/CD8+為（1.51±0.66），CD3+ （635.17±307.30）cell/ul，平均值均低于正常水平； A、B、C三組首次T淋巴細胞水平，A組達正常水平，B組和C組低于正常水平；在T淋巴細胞亞群內，CD4+及CD3+表現最為明顯。在治療過程中，T淋巴細胞均明顯升高，其中A組與B組CD4+T淋巴細胞均恢復到正常水平以上；A組的CD4+T淋巴細胞平均升高134 cell/ul，上升幅度低于B組（192 cell/ul）和C組（149 cell/ul）。結果見表1。經過治療后，末次T淋巴細胞均達到正常水平，但A組增幅高于B組和C組增幅。結果見表2。
表1
入院后病變不同變化類型的T淋巴細胞計數
表2
住院首次與末次T淋巴細胞的計數在不同變化類型中的對比
2.5 病變變化與T淋巴細胞相關性
胸部CT病灶的轉歸可以分為三種情況：① 病灶吸收；② 病灶少量變化；③ 病灶進展。本研究評估其中99次變化情況，其中病灶吸收52次，病灶少量變化31次，病灶進展16次。當病灶吸收時，CD4+T淋巴細胞平均（544.43±163.34）cell/ul（圖1、表3）；當病灶少量變化時CD4+T淋巴細胞平均（339.06±145.98）cell/ul（圖2、表3）；病灶表現為進展時，CD4+T淋巴細胞平均（230.50±95.24）cell/ul（圖3、表3）。
圖1
病變明顯吸收組（62歲女）
a、b. 胸部CT示左肺下葉外周為主見散在磨玻璃斑片影及條索影，邊界不清；c、d. 治療4天后雙肺病變明顯吸收好轉。
表3
T淋巴細胞與CT病灶變化情況
圖2
病變變化不明顯組（70歲男）
a、b. 胸部CT示雙肺外周為主見散在磨玻璃斑片影及條片影，邊界不清； c、d. 治療5天后雙肺病變無明顯變化。
圖3
病變明顯增多組（69歲女）
a、b. 胸部CT示雙肺外周為主見散在磨玻璃斑片影；c、d. 治療5天后復查雙肺病變明顯增多，雙肺可見大量磨玻璃斑片影及實變影，其內可見充氣支氣管征。
2.6 治療及轉歸
47例患者均行抗病毒治療，其中39例（82.9%）配合口服中藥湯劑治療，19例（40.4%）使用調節免疫藥物（胸腺法新），10例（21.3%）患者使用了糖皮質激素，9例（19.1%）患者使用有創或無創呼吸機輔助呼吸治療，1例（2.1%）患者使用康復期患者血漿治療。平均住院天數（26.34±9.25）天，住院后平均（16.6±10.3）天癥狀基本消失。隨訪患者均治愈出院，無死亡病例。
3 討論
作為冠狀病毒的新成員，SARS-CoV-2與SARS-CoV及MRSE-CoV具有高度同源性[5]。但SARS-CoV-2具有更強的傳染性，它引起的COVID-19目前已在全球大流行，造成數萬人死亡[6]。隨著研究的不斷深入，人們對該病的影像學認識越來越清晰，如：CT表現常在10天左右達到高峰；疾病進展階段常表現為病灶范圍擴大、密度升高，甚至出現實變等[7-8]。CT隨訪可以較為敏感地發現這些變化[9]。尤其在疾病早期階段，更有利于快速掌握病情的變化。但是隨訪中不同患者的病灶變化具有一定的差異性，該現象所代表的深層意義需要進一步挖掘，特別是與治療相關的。掌握CT變化規律的深層意義有利于及時調整治療措施，避免病情的加重。
本研究發現CT病灶變化情況與T淋巴細胞亞群具有一定的關系，尤其與CD4+T細胞關系密切。首先，入院初期，病灶進展組CD4+水平最低，平均（264.53±140.95）cell/ul，病灶緩慢吸收組CD4+水平居中，平均（274.64±110.42）cell/ul，病灶明顯吸收組CD4+水平最高，平均（457.67±249.25）cell/ul。研究表明，SARS-CoV-2通過其刺突蛋白介導的膜融合感染T淋巴細胞，造成淋巴細胞數目減少[10]。且危重癥COVID-19患者的CD4+T淋巴細胞減少更明顯，所以患者病情越重，免疫系統受損程度越嚴重，CD4+T淋巴細胞水平越低，機體對抗病毒的作用越弱[11]，所以病灶更容易進展。其次，研究發現本組患者首次檢查時CD4+T淋巴細胞水平均較低，均值為（354.55±203.82）cell/ul，在末次檢測時病灶進展后吸收組CD4+T淋巴細胞水平僅恢復到正常水平左右，為（484.67±187.31）cell/ul，而病灶明顯吸收組CD4+T淋巴細胞水平遠高于正常水平，為（598.00±197.05）cell/ul。因T淋巴細胞是機體免疫功能最重要的細胞群，各種病毒感染性疾病的轉歸與細胞免疫功能及T淋巴細胞功能密切相關[12]。而CD4+T淋巴細胞在調節對病原微生物免疫反應中起主要作用，它可通過細胞介導的細胞毒性或細胞因子的產生直接參與病原體的清除，是調節免疫反應的中樞。CD8+T淋巴細胞是細胞毒性與抑制性T淋巴細胞，是直接殺傷性細胞。并且免疫反應對于控制和消除CoV感染至關重要[13-14]。所以T淋巴細胞越高者，機體對病毒的免疫應答更為顯著，病灶吸收也更迅速。
最后，本研究發現不同病程階段中，病灶明顯吸收情況最常見，其次為變化不大者，而病變明顯增加者最少見。這與自然人群中，免疫正常者占絕大多數，免疫水平中等者居中，免疫低下者僅占少部分的自然規律相符的，由此可見COVID-19患者病程早期的CD4+T淋巴細胞計數下降，是由于感染2019-nCoV后造成機體繼發性免疫功能低下所致，這與Wang 等[10]的研究相一致。此外，本研究中T淋巴細胞水平較低者，通過抗病毒（100%）、中醫藥（82.9%）、免疫調節 （40.4%）、輸注康復期患者血漿等治療后，絕大部分淋巴細胞恢復正常或高水平，免疫力得到恢復，病灶均明顯吸收，最終治愈出院，無死亡患者。
研究具有以下不足：治療期間，T淋巴細胞檢測和CT復查均有一定間隔，因此兩種檢查的時間存在不吻合現象；不同時間T淋巴細胞計數的變異較大，這些均會對病灶CT表現和T淋巴細胞計數之間相關性評價造成影響。為了避免干擾，我們并沒有對單一患者進行連續性研究，而是選擇CT和T淋巴細胞檢測時間較吻合的時間點進行研究，將二者檢測的時間差控制在2天內，盡量避免差異過大。
本研究結果表明T淋細胞水平與CT病灶變化之間具有相關性。當患者肺部病灶明顯增加時，提示其自身免疫可能較差，需加強免疫調節。反之，病程中檢測到患者T淋巴細胞水平下降，要注意病灶進展的風險，及時復查CT觀察病灶發展情況。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突
2019年底，中國武漢首先爆發不明原因聚集性肺炎。經檢測發現該病由一種嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染造成的，稱為新型冠狀病毒病（Covid-19）[1]。SARS-CoV-2主要累及肺部，胸部CT在Covid-19診斷及預后療效評估方面具有較大價值。SARS-CoV-2人群普遍易感 [2]，Li YX等[3]報道COVID-19患者實驗室檢查顯示早期階段白細胞和淋巴細胞下降，SARS-CoV-2可能與二者之間存在一定的關系。細胞免疫在殺傷病毒感染的靶細胞中起主要作用，特別是T細胞介導的免疫應答[4]。因此，我們收集住院期間同時接受胸部CT檢查和淋巴細胞亞群檢測患者的基本信息，評價CT上病灶變化與不同T淋巴細胞亞群之間的關系，為評估患者病情變化、預測患者轉歸和評價療效提供參考信息。
1 資料與方法
1.1 對象
篩選重慶市公共衛生醫療救治中心2020年1月24日—2020年3月15日間收治的COVID-19確診患者；臨床表現、實驗室指標（包括T淋巴細胞計數、血常規）是從我院信息系統（HIS）中患者的電子病歷中提取的，影像學資料從我院PACS系統提取的。包括人口學、流行病學、臨床表現、實驗室指標和胸部CT影像學資料等。所有患者的鼻拭子、咽拭子或氣管分泌物標本均使用實時逆轉錄聚合酶鏈式反應（RT-PCR）檢測出新型冠狀病毒陽性。本研究已取得本院倫理委員會批準（批準號：2022-045-01-KY）。
納入標準：① 首次確診的COVID-19，且具有初診CT和T淋巴細胞亞群信息的患者；② 行兩次以上胸部CT檢查及T淋巴細胞檢測；③ 胸部CT檢查與T淋巴細胞檢查時間基本同步（間隔時間2天以內）；④ 對單一患者不做連續性觀察。
1.2 方法
患者采用TOSHIBA Aquilion 16排或Neusoft32排CT儀行胸部平掃，采用仰臥位，層厚及層間距5mm。管電壓120kV，管電流300-350 mA，0.5 s/r，FOV:32，矩陣：512×512，螺距：1.438及1.5。掃描范圍從肺尖至肺底肋膈角水平，并行1 mm薄層骨算法重建。圖像觀察采用標準肺窗（窗寬
CT病灶吸收情況定義：① 明顯持續吸收：病變體積一直持續減少或密度明顯減低，最后殘留病灶很少；② 穩定緩慢吸收：病變吸收減少較緩慢，最后殘留較多病灶；③ 進展后吸收：病灶先增多然后再吸收減少。按病灶吸收情況分為三種類型，明顯持續吸收型為A組；穩定緩慢吸收為B組；進展后吸收型為C組。
1.3 統計學處理
使用IBM SPSS統計軟件（版本19；IBM，美國紐約）進行統計分析。除非另有規定，否則定量數據以平均值±標準差（最小值-最大值）表示，計數數據以總數的百分比表示。根據Shapiro–Wilktest評估的正態分布，使用Mann-Whitney U檢驗評估非配對和配對定量數據的比較。P<0.05被認為具有統計學意義。
2 結果
2.1 基本特征
本研究總共納入患者47例。其中A組18例，B組14例，C組15例。男性23例（48.9%），女性24例（51.1%）；年齡10歲~86歲，中位年齡55歲。流行病學史：有COVID-19確診患者密切接觸史26例（55.3%），武漢或湖北旅居史16例（34.10%），暴露途徑不詳5例（10.6%）。
2.2 臨床表現
臨床表現主要為發熱、咳嗽、咳痰及肌肉酸痛等癥狀，其它癥狀還包括疲勞、胸悶、氣促、頭昏頭痛、腹痛腹瀉、鼻塞流涕及咽痛等，少數患者伴有惡心嘔吐及咳血，2例患者就診時無任何癥狀。
2.3 CT表現
47例患者表現為單發病灶3例（6.4%），多發磨玻璃灶44例（93.6%），病變以外周優勢分布為主，其它伴隨征象包括：條索影、小葉間隔增厚、鋪路石征、鈣化或者實性結節，部分伴有胸腔積液及心包積液，縱隔及肺門淋巴結可見增大。
2.4 不同分組的T淋巴細胞亞群情況
首次CD4+T淋巴細胞平均為（354.55±203.82）cell/ul，CD8+ （253.32±131.49）cell/ul，CD4+/CD8+為（1.51±0.66），CD3+ （635.17±307.30）cell/ul，平均值均低于正常水平； A、B、C三組首次T淋巴細胞水平，A組達正常水平，B組和C組低于正常水平；在T淋巴細胞亞群內，CD4+及CD3+表現最為明顯。在治療過程中，T淋巴細胞均明顯升高，其中A組與B組CD4+T淋巴細胞均恢復到正常水平以上；A組的CD4+T淋巴細胞平均升高134 cell/ul，上升幅度低于B組（192 cell/ul）和C組（149 cell/ul）。結果見表1。經過治療后，末次T淋巴細胞均達到正常水平，但A組增幅高于B組和C組增幅。結果見表2。
表1
入院后病變不同變化類型的T淋巴細胞計數
表2
住院首次與末次T淋巴細胞的計數在不同變化類型中的對比
2.5 病變變化與T淋巴細胞相關性
胸部CT病灶的轉歸可以分為三種情況：① 病灶吸收；② 病灶少量變化；③ 病灶進展。本研究評估其中99次變化情況，其中病灶吸收52次，病灶少量變化31次，病灶進展16次。當病灶吸收時，CD4+T淋巴細胞平均（544.43±163.34）cell/ul（圖1、表3）；當病灶少量變化時CD4+T淋巴細胞平均（339.06±145.98）cell/ul（圖2、表3）；病灶表現為進展時，CD4+T淋巴細胞平均（230.50±95.24）cell/ul（圖3、表3）。
圖1
病變明顯吸收組（62歲女）
a、b. 胸部CT示左肺下葉外周為主見散在磨玻璃斑片影及條索影，邊界不清；c、d. 治療4天后雙肺病變明顯吸收好轉。
表3
T淋巴細胞與CT病灶變化情況
圖2
病變變化不明顯組（70歲男）
a、b. 胸部CT示雙肺外周為主見散在磨玻璃斑片影及條片影，邊界不清； c、d. 治療5天后雙肺病變無明顯變化。
圖3
病變明顯增多組（69歲女）
a、b. 胸部CT示雙肺外周為主見散在磨玻璃斑片影；c、d. 治療5天后復查雙肺病變明顯增多，雙肺可見大量磨玻璃斑片影及實變影，其內可見充氣支氣管征。
2.6 治療及轉歸
47例患者均行抗病毒治療，其中39例（82.9%）配合口服中藥湯劑治療，19例（40.4%）使用調節免疫藥物（胸腺法新），10例（21.3%）患者使用了糖皮質激素，9例（19.1%）患者使用有創或無創呼吸機輔助呼吸治療，1例（2.1%）患者使用康復期患者血漿治療。平均住院天數（26.34±9.25）天，住院后平均（16.6±10.3）天癥狀基本消失。隨訪患者均治愈出院，無死亡病例。
3 討論
作為冠狀病毒的新成員，SARS-CoV-2與SARS-CoV及MRSE-CoV具有高度同源性[5]。但SARS-CoV-2具有更強的傳染性，它引起的COVID-19目前已在全球大流行，造成數萬人死亡[6]。隨著研究的不斷深入，人們對該病的影像學認識越來越清晰，如：CT表現常在10天左右達到高峰；疾病進展階段常表現為病灶范圍擴大、密度升高，甚至出現實變等[7-8]。CT隨訪可以較為敏感地發現這些變化[9]。尤其在疾病早期階段，更有利于快速掌握病情的變化。但是隨訪中不同患者的病灶變化具有一定的差異性，該現象所代表的深層意義需要進一步挖掘，特別是與治療相關的。掌握CT變化規律的深層意義有利于及時調整治療措施，避免病情的加重。
本研究發現CT病灶變化情況與T淋巴細胞亞群具有一定的關系，尤其與CD4+T細胞關系密切。首先，入院初期，病灶進展組CD4+水平最低，平均（264.53±140.95）cell/ul，病灶緩慢吸收組CD4+水平居中，平均（274.64±110.42）cell/ul，病灶明顯吸收組CD4+水平最高，平均（457.67±249.25）cell/ul。研究表明，SARS-CoV-2通過其刺突蛋白介導的膜融合感染T淋巴細胞，造成淋巴細胞數目減少[10]。且危重癥COVID-19患者的CD4+T淋巴細胞減少更明顯，所以患者病情越重，免疫系統受損程度越嚴重，CD4+T淋巴細胞水平越低，機體對抗病毒的作用越弱[11]，所以病灶更容易進展。其次，研究發現本組患者首次檢查時CD4+T淋巴細胞水平均較低，均值為（354.55±203.82）cell/ul，在末次檢測時病灶進展后吸收組CD4+T淋巴細胞水平僅恢復到正常水平左右，為（484.67±187.31）cell/ul，而病灶明顯吸收組CD4+T淋巴細胞水平遠高于正常水平，為（598.00±197.05）cell/ul。因T淋巴細胞是機體免疫功能最重要的細胞群，各種病毒感染性疾病的轉歸與細胞免疫功能及T淋巴細胞功能密切相關[12]。而CD4+T淋巴細胞在調節對病原微生物免疫反應中起主要作用，它可通過細胞介導的細胞毒性或細胞因子的產生直接參與病原體的清除，是調節免疫反應的中樞。CD8+T淋巴細胞是細胞毒性與抑制性T淋巴細胞，是直接殺傷性細胞。并且免疫反應對于控制和消除CoV感染至關重要[13-14]。所以T淋巴細胞越高者，機體對病毒的免疫應答更為顯著，病灶吸收也更迅速。
最后，本研究發現不同病程階段中，病灶明顯吸收情況最常見，其次為變化不大者，而病變明顯增加者最少見。這與自然人群中，免疫正常者占絕大多數，免疫水平中等者居中，免疫低下者僅占少部分的自然規律相符的，由此可見COVID-19患者病程早期的CD4+T淋巴細胞計數下降，是由于感染2019-nCoV后造成機體繼發性免疫功能低下所致，這與Wang 等[10]的研究相一致。此外，本研究中T淋巴細胞水平較低者，通過抗病毒（100%）、中醫藥（82.9%）、免疫調節 （40.4%）、輸注康復期患者血漿等治療后，絕大部分淋巴細胞恢復正常或高水平，免疫力得到恢復，病灶均明顯吸收，最終治愈出院，無死亡患者。
研究具有以下不足：治療期間，T淋巴細胞檢測和CT復查均有一定間隔，因此兩種檢查的時間存在不吻合現象；不同時間T淋巴細胞計數的變異較大，這些均會對病灶CT表現和T淋巴細胞計數之間相關性評價造成影響。為了避免干擾，我們并沒有對單一患者進行連續性研究，而是選擇CT和T淋巴細胞檢測時間較吻合的時間點進行研究，將二者檢測的時間差控制在2天內，盡量避免差異過大。
本研究結果表明T淋細胞水平與CT病灶變化之間具有相關性。當患者肺部病灶明顯增加時，提示其自身免疫可能較差，需加強免疫調節。反之，病程中檢測到患者T淋巴細胞水平下降，要注意病灶進展的風險，及時復查CT觀察病灶發展情況。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突
