引用本文： 張波, 曾紅美, 李星茹, 程玉生. 家庭經鼻高流量氧療在慢性阻塞性肺疾病中的應用研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(12): 894-899. doi: 10.7507/1671-6205.202401012 復制
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慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是以持續呼吸道癥狀和氣流受限為特征的常見慢性呼吸系統疾病。目前全球慢阻肺患病人群約為4億人[1]，我國慢阻肺患者人數已超過1億人[2]。慢阻肺患者常并發低氧型呼吸衰竭和高碳酸血癥呼吸衰竭，導致患者活動耐力低下，生活質量下降，增加病死率。經鼻高流量氧療（high-flow nasal cannula，HFNC）通過提供精準氧濃度、加溫加濕高流速氣體，能夠降低慢阻肺患者吸氣阻力，減少呼吸做功，改善患者生活質量[3]，然而受設備運行、人員維護等需求特點使臨床研究多集中在重癥監護病房（intensive care unit，ICU）、兒科、胸外科、急診等醫療場所短期應用。家庭經鼻高流量氧療（home high-flow nasal cannula，HHFNC）是指患者居家進行長期經鼻高流量氧療（long-term high-flow nasal cannula，LT-HFNC），目前國外已開展多項實踐證實HHFNC能夠改善慢阻肺患者生活質量[4]，減少急性加重次數，改善患者預后[5]，而國內未見相關報道。本文擬對HHFNC在慢阻肺患者中應用進行綜述，以期為今后慢阻肺患者開展HHFNC標準化應用提供理論依據和實踐參考。
1 HHFNC結構特點
醫療機構HFNC設備應用渦輪提供高流量氣體（10～60 L/min），在渦輪前按照吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，FiO2）（21%～100%）對空氧氣體成比例混合進行精準調控，并通過加溫加濕底座和內含加熱導絲的管路對吸入氣體進行全程加溫加濕（31～37℃），再通過不同的人機連接界面將溫熱氣體輸送至患者體內，近端置有感應裝置能夠對溫度及FiO2進行動態反饋調控[6]。相對于醫療HFNC設備耗材昂貴、體積大、不符合家居美學等特點，HHFNC設備價格低廉、體積小巧、移動性好，且能夠達到醫用級治療效果，使患者可以居家接受高流量氧療。HHFNC設備同樣使用渦輪機提供高流量氣體，無需外部高流量氣源即可達到目標流量（2～60 L/min）；由于通過低壓系統提供氧氣，導致FiO2具有流量依賴性，即流量增高或降低均會改變FiO2（21%～100%）；通過加溫濕化底座和帶有加熱元件的呼吸管路進行氣體溫度調節（29～37℃），管路中的加熱導絲能夠防止冷凝水形成；通過機器中內置蒸發器能夠提供絕對濕度為44 mg H2O/L，相對濕度100%的濕化氣體。HHFNC裝置配備物聯網模塊，能夠對FIO2、氣體溫度、呼吸頻率、血氧飽和度、使用時間進行實時監測記錄，并將報警信息和治療報告傳輸到云平臺，以幫助家屬及醫護人員對慢阻肺患者HHFNC治療應用效果、安全性和依從性進行遠程監督，動態優化治療方案[7]。
2 HHFNC生理學效應
2.1 改善肺黏膜纖毛清除能力，增加舒適度
慢阻肺患者氣道濕化不足會引發持續性中性粒細胞炎癥及慢性氣道黏液阻塞，導致短暫性嗜酸性粒細胞氣道炎癥和肺氣腫形成[8]。Chidekel等[9]將上皮細胞培養物Calu-3置于37℃的環境中，分別用相對濕度<20%（干燥組）、69%（非干預比較器組）和>90%（HFNC組）進行干預4 h和8 h，與HFNC組相比，干燥組細胞跨上皮阻力和細胞活力隨著時間的推移而降低。8 h后，干燥組細胞炎癥因子白細胞介素（interleukin，IL）-6和IL-8的產量高于其他組；組織學分析上皮細胞形態異常也僅發生在干燥組中，表明氣道低濕度環境會導致上皮細胞功能降低和炎癥增加。HFNC能夠增加慢阻肺患者吸入氣體溫濕度，維持纖毛系統正常運行，增加氣道保護防御功能，改善氣道廓清能力，促進痰液排出。同時，HFNC作為開放的氧療系統，避免了傳統氧療方式導致的幽閉感、機械性壓瘡及鼻腔干燥出血等并發癥的發生，尤其是不影響患者正常進食、溝通、咳痰等生理活動，增加患者舒適度，提高治療依從性。一項針對35名健康志愿者應用HFNC的研究顯示，當流量>30 L/min時，受試者開始出現呼吸困難、鼻腔干燥等不適癥狀，并且隨著鼻塞孔徑的增加，不適感也隨之增加[10]。這表明鼻塞孔徑及流量大小會影響患者應用體驗，因此臨床工作應該根據患者特征選擇合適的鼻塞孔徑，個體化設置流量大小，以最大程度的增加患者舒適度，提高治療效果。
2.2 沖刷解剖死腔，減少二氧化碳重吸收
慢阻肺患者呼吸頻率增加會導致死腔清除率下降，呼吸做功增加。HFNC能夠降低呼吸頻率和呼吸做功，增加二氧化碳（carbon dioxide，CO2）清除率并減少CO2重吸收，改善通氣效率，進而降低動脈二氧化碳分壓（arterial carbon dioxide，PaCO2）或經皮二氧化碳分壓[11]。體外模型研究表明高流量死腔沖刷效應受鼻塞尺寸和流量大小影響，小尺寸鼻塞氣體從鼻塞周圍腔隙泄漏，沖刷效果更好；HFNC流量每增加1.8 L/min，鼻腔中氣體清除水平增加1.0 mL/s[12]。一項針對10名健康志愿者分別進行基線水平、鼻導管吸氧5 L/min、HFNC流量設置為20、40和60 L/min研究發現，當流量為20 L/min時出現死腔沖刷效果，當流量>40 L/min時沖刷效果并沒有進一步增加，表現出沖刷效果的“平臺效應”，進而影響解剖死腔沖刷效果[13]。Li等[14]根據患者呼吸模式和潮氣吸氣峰流速（peak tidal inspiratory flow，PTIF）設置HFNC流量，發現當HFNC流量高于患者PTIF時患者氧合發生改善，同時S/F（SpO2/FiO2）和ROX指數［（SpO2/FiO2）/RR］隨著流量增加而增加，當流量設置為PTIF的1.67倍時，ROX指數趨于穩定。鑒于多數患者平均PTIF值在30～40 L/min，因此臨床工作中以40 L/min作為起始流量，并根據患者耐受性和ROX指數動態滴定HFNC最佳流量。
2.3 呼氣末正壓效應
HFNC通過高流量形成呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）效應能夠降低慢阻肺患者呼吸頻率，延長呼氣時間和小氣道塌陷速度，降低肺動態過度充氣。PEEP效應大小受患者性別、身高、HFNC設備型號、流量大小、鼻塞孔徑及患者口腔閉合狀況綜合影響[10]。一項健康志愿者應用HFNC的研究表明，HFNC流量為40 L/min時能夠產生和持續氣道正壓通氣4 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）相同的生理學效應；流量為60 L/min時，口腔閉合狀態下鼻咽部壓力達到6.8 cm H2O，口腔開放狀態下壓力僅為0.8 cm H2O；流量每增加10 L/min，口腔閉合狀態平均氣道壓力增加0.69 cm H2O，口腔開放狀態平均氣道壓力增加0.35 cm H2O[15-16]。PEEP效應能夠抵消慢阻肺患者內源性PEEP，減少患者呼吸做功。一項針對穩定高碳酸血癥慢阻肺患者應用長期氧療（long-term oxygen therapy，LTOT）和HFNC的研究發現，HFNC能夠降低跨膈壓（transdiaphragmatic pressure，Pdi）波動和膈肌壓力時間乘積（transdiaphragmatic pressure-time product，PTPdi）以及呼吸頻率，減少患者呼吸做功[17]。除此之外，PEEP效應能夠增加呼氣末肺阻抗（end-expiratory lung impedance，EELI），促進重力依賴區肺泡復張，改善患者通氣[18]。
3 HHFNC對比其他無創支持手段
3.1 HHFNC對比長期氧療
LTOT作為慢阻肺患者一種成熟且有效的非藥物治療方法，能夠緩解患者呼吸困難癥狀，提高患者生活質量及生存率[19]，美國胸科學會推薦慢阻肺患者LTOT時間>15 h/d[20]。由于LTOT裝置流量限制及患者依從性差，導致部分慢阻肺患者插管率和機械通氣風險增高[21]。HHFNC加溫加濕氣體能夠增加患者舒適度，提高患者治療依從性；另外，高流量氣體能夠改善患者肌肉氧化代謝障礙引起的肌無力，進而提升患者肌力水平，改善患者生活質量[22]。Storgaard等[23]對200名中重度慢阻肺患者分別進行HHFNC/LTOT交替使用和單獨進行LTOT，HHFNC組推薦流量20 L/min，使用時間8 h/d，隨訪2年后，HHFNC組相較LTOT組急性加重發生率較低［3.12次/（患者·年）比4.95次/（患者·年），P<0.001］，PaCO2、圣喬治呼吸問卷（St. George’s respiratory questionnaire，SGRQ）評分及6分鐘步行距離（6-minute walk distance，6MWD）距離均明顯改善。Criner等[24]也證實慢阻肺急性加重患者每日居家進行4 h以上的HHFNC能夠增加患者舒適度，改善患者SGRQ評分、慢阻肺評估測試問卷評分和6MWD。Nagata等[25]將32名高碳酸血癥慢阻肺患者隨機分配至HHFNC/LTOT組和LTOT組，HHFNC組平均流速30～40 L/min，推薦使用時間至少4 h/晚，12周后HHFNC組PaCO2、pH和夜間經皮碳二氧化碳壓力均較LTOT組明顯改善。一項納入39項研究的薈萃分析顯示，與LTOT相比，長期HHFNC（4～52周）能夠顯著降低慢阻肺患者SGRQ評分和治療失敗率[26]。因此，對LTOT無法維持患者氧合時，HHFNC可作為補充治療方案。
3.2 HHFNC對比家庭無創正壓通氣
歐洲呼吸學會推薦慢性高碳酸血癥慢阻肺患者進行家庭長期無創正壓通氣（long-term non-invasive ventilation，LT-NIV）能夠提高患者生活質量，減少疾病相關不良后果[27]。LT-NIV相關并發癥如排痰障礙、嘔吐物誤吸、腹脹、面部壓瘡會增加患者不適，導致患者耐受性差，是導致患者NIV應用失敗的主要原因[28]。丹麥LT-NIV治療指南推薦慢阻肺患者在過去12個月內因持續性高碳酸血癥呼吸衰竭入院3次后，在PaCO2>7.0 kPa時需進行LT-NIV，如果患者無法耐受LT-NIV，則可以考慮進行HHFNC[29]。HHFNC能夠防止NIV中斷期間患者呼吸頻率增加和呼吸困難不良事件的發生率，易于患者接受[30]。Weinreich等[31]對33名終末期慢阻肺患者聯合應用LT-NIV和HHFNC，發現25%的患者在應用HHFNC后拒絕使用LT-NIV，主要原因為無法耐受NIV；在生命最后3個月，91%的患者使用HHFNC進行治療，表明對于部分無法耐受或者拒絕使用LT-NIV的患者，HHFNC可能是一種良好的替代方式。
4 HHFNC在慢阻肺患者中的應用
4.1 減少慢阻肺急性加重發作次數
慢阻肺急性加重事件是導致慢阻肺患者疾病預后不良、生活質量下降、沉重經濟負擔及死亡風險增加的重要因素。慢阻肺患者每年發生0.5～3.5次急性加重，是慢阻肺患者的首位死亡因素[32]。HFNC通過提供加溫加濕的氣體來改善黏膜纖毛功能，減輕黏膜干燥引起的慢性氣道炎癥反應，促進分泌物清除，從而預防肺不張發生，提高通氣-灌注比。此外，HFNC可以緩解呼吸機疲勞，并具有促進呼吸肌力恢復的長期作用[33]。Nagata等[34]比較了單獨應用LTOT與HHFNC/LTOT聯合應用在104名日間高碳酸血癥慢阻肺患者中的療效與安全性，HHFNC組流量設置30～40 L/min，使用時間>4 h/d，經過52周的隨訪發現長期HHFNC顯著降低中/重度急性加重的發生率［未調整的平均計數1.0比2.5，組間調整后平均計數比值為2.85，95%置信區間（confidential interval，CI）1.48～5.47］。LTOT組首次發生中/重度急性加重的中位時間為25（14.1～47.4）周，而HHFNC/LTOT組沒有發生急性加重。一項針對440名穩定期高碳酸血癥慢阻肺患者應用HHFNC的薈萃分析顯示，與LTOT相比，HHFNC對慢性高碳酸血癥慢阻肺患者病死率沒有產生影響［相對危險度（relative risk，RR）=1.22，95%CI 0.64～2.35］，但能夠減少患者急性加重發生率（RR=0.77，95%CI 0.66～0.89）和入院率（RR=0.87，95%CI 0.69～1.09）[35]。
4.2 降低動脈二氧化碳分壓
作為輕中度慢阻肺急性加重患者初始支持手段，HFNC已被證實在降低動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）水平不劣于NIV，非劣效界值為10 mm Hg[36]。Pisani等[17]比較了NIV和HFNC在14名穩定性高碳酸血癥慢阻肺患者中的生理學改變，研究發現HFNC和NIV雖然能夠改善患者呼吸模式，減少吸氣努力，但PaCO2未發現明顯改善。該團隊后期評估了高碳酸血癥穩定期慢阻肺急性加重患者應用HHFNC療效，推薦流量20～40 L/min，使用時間>8 h/d，并在夜間使用，發現PaCO2水平和呼吸頻率在應用HHFNC 72 h后顯著降低，且pH值較低患者改善效果更明顯，但是當患者合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征時未發現PaCO2降低[37]。表明HHFNC對慢阻肺患者PaCO2的影響受血氣基線水平和并發癥種類影響，Br?unlich等[38]通過比較LT-NIV和HHHNC在102名穩定期慢性高碳酸血癥慢阻肺患者（PaCO2 ≥50 mm Hg）中的應用效果，HHFNC組推薦流量20 L/min，使用時間>6 h/d，6周后HHFNC組的PaCO2水平較基線下降4.7%，61%的患者SGRQ評分得到明顯改善。
4.3 姑息治療
盡管在家中去世是多數姑息治療患者的愿望，然而僅有1/4的終末期患者在家中去世[39]。持續性呼吸困難是終末期慢阻肺患者接受姑息治療最常見癥狀，也是阻礙姑息治療患者居家護理的重要因素。呼吸困難姑息治療管理方法包括使用風扇、舒適體位、呼吸訓練、藥物治療以及氧療等[40]。HHFNC設備簡單易用，不影響患者進食和交談，易于耐受，高流速高濃度氣體能夠改善患者呼吸困難癥狀和生活質量，減少患者住院時間，滿足重癥患者居家接受姑息治療需求。Huang等[41]報告了1例反復急性加重入院的重度慢阻肺患者進行長期HHFNC的應用經驗，流量設置為20 L/min，使用時間6～8 h/d，使用HHFNC期間患者咳嗽咳痰、呼吸困難等臨床癥狀和焦慮情緒較前緩解，睡眠質量、運動耐力均明顯提高，同時減少了患者終末期嗎啡藥物劑量。對于間質性肺疾病、腫瘤患者及慢性阻塞性肺病等終末期呼吸衰竭的重癥患者及氣管切開的患者，在出院后接受長期HFNC治療，能夠降低患者病情惡化次數，降低再入院率和醫療相關成本，同時能夠改善患者呼吸困難程度，提升患者終末期生活質量質量[42]。
4.4 縮減醫療成本
慢阻肺導致醫療費用成本增加、社會人力資源損失以及患者日常保健需求增加。因此，慢性阻塞性肺病是一種具有高度社會經濟影響的疾病，主要包括急性加重住院治療費用、初級保健費用、社區護理費用。S?rensen等[43]評估了丹麥HHFNC治療對慢阻肺伴呼吸衰竭患者的成本效益，LTOT/HHFNC組和LTOT組之間的質量調整生命年（quality-adjusted life-year，QALY ）差異為0.059（95%CI 0.017～0.101），表明接受HHFNC治療的患者的HRQoL平均數顯著提高。與單獨LTOT相比，LTOT/HHFNC增量成本效益比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）為3 605英鎊/QALY。敏感性分析發現HHFNC在丹麥醫療保健系統中具有成本效益的概率為84%～92%。Milne等[44]評估慢阻肺患者進行長期HHFNC治療對新西蘭醫院的5年預算影響，HHFNC設備預計使用壽命為5年，使用率為90%，成本投入為594美元/年，運行成本為662美元/年，每臺HHFNC設備5年折現成本節省為18 626美元。針對美國一項研究顯示LTOT/HHFNC組較LTOT組之間的QALY差異為0.058，ICER為
5 HHFNC在其他慢性呼吸系統疾病中的應用
HHFNC在慢性呼吸系統疾病中具有強大的生理學效應和諸多臨床益處，長期HHFNC可被視為慢性呼吸系統疾病患者優化治療策略。Crimi等[46]將40例支氣管擴張患者隨機分配至HHFNC治療組和單純藥物治療組，HHFNC組患者流量25～40 L/min，使用時間>6 h/d，推薦在夜間使用。隨訪12個月后HHFNC組患者病情加重次數和住院率較藥物治療組顯著減少，排痰能力及肺功能指標FEF25%-75%顯著改善，表明HHFNC在改善小氣道阻力和外周肺電阻抗方面具有有益作用，并減少遠端小氣道中的黏液栓，進而改善咳痰癥狀和生活質量。Simioli等[47]針對78名支氣管擴張患者在應用黏液祛除劑和支氣管舒張劑的基礎上應用HHFNC，流量設置范圍為35～60 L/min，隨訪24個月后發現HHFNC能夠改善支氣管擴張患者呼吸困難癥狀，降低病情加重次數和住院率。在一項為期6周的交叉研究中，10名患有間質性肺疾病和慢性呼吸衰竭的患者接受了HHFNC治療，流量設置范圍為30～60 L/min，使用時間>8 h/d，結果雖然肺功能和血氣指標未發現明顯差異，但6MWD顯著改善[48]。18名新型冠狀病毒感染中重度呼吸衰竭患者接受HHFNC后，所有患者呼吸參數在15～22天內恢復正常，且未接受額外的抗生素治療或NIV呼吸支持，預后良好[49]。
6 HHFNC參數設置和維護
HHFNC的啟動時機建立在醫生對患者進行全面的評估基礎上，由患者和住院或門診醫生共同決定。結合文獻報道，推薦HHFNC治療時間>6 h/d，由于白天氧療會導致患者久坐行為發生，同時避免睡眠低通氣對患者的影響，治療時間最好集中在晚上[38，41]。氧療時選擇大孔徑鼻塞能夠避免氣流噴射鼻腔引起噪音污染影響患者睡眠。為增加患者舒適性和耐受性，起始溫度設置為31～34℃，如患者能夠耐受，可逐漸提升溫度至37℃。為了提高患者治療依從性，流量設置可從15～20 L/min逐漸滴定至目標流量20～40 L/min或可耐受流量[23-25]。FiO2設定可根據患者SpO2進行目標導向設定，當患者合并高碳酸血癥呼吸衰竭時維持患者SpO2：88%～92%即可。如前文所說，FiO2具有流量依賴性，如流量發生變化，FiO2需要重新進行滴定。為保證治療效果，建議患者居家治療一周后門診復診，隨后制定個性化隨訪計劃，直到治療效果穩定。除此之外，為了動態監測患者治療效果，建議患者居家記錄治療日記。同時醫療單位可以為患者制定健康教育清單，指導患者居家應用HHFNC方法、維護要點、病情監測及隨診的重要性，告知患者如出現急性惡化癥狀需及時就醫，防止延誤病情。
7 總結與思考
HHFNC作為HFNC的延伸用途，相較于LTOT和NIV，能夠減少患者并發癥，增加患者舒適度，提高患者治療依從性。通過加溫加濕、沖刷解剖死腔、呼氣末正壓效應在減少穩定期慢阻肺患者急性加重次數、降低二氧化碳分壓及姑息治療方面有積極應用前景。由于受監測技術、設備成本及安全性等多方面因素影響，導致國內該項目實施尚處于起步階段。未來可著眼對肥胖、氣管切開等其他慢性呼吸系統疾病適宜人群的選擇；通過搭建智能網絡監測平臺，運用物聯網、穿戴設備及遠程醫療等技術提升HHHNC患者治療依從性和安全性。同時需要進行更多科學嚴謹的臨床研究來探索和證實HHFNC的長期療效和影響，進而制定HHFNC應用標準，為臨床醫務工作者提供基于證據的治療決策建議。以便能夠充分發揮HHFNC技術的優點，使其更加精準地為患者謀福利。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是以持續呼吸道癥狀和氣流受限為特征的常見慢性呼吸系統疾病。目前全球慢阻肺患病人群約為4億人[1]，我國慢阻肺患者人數已超過1億人[2]。慢阻肺患者常并發低氧型呼吸衰竭和高碳酸血癥呼吸衰竭，導致患者活動耐力低下，生活質量下降，增加病死率。經鼻高流量氧療（high-flow nasal cannula，HFNC）通過提供精準氧濃度、加溫加濕高流速氣體，能夠降低慢阻肺患者吸氣阻力，減少呼吸做功，改善患者生活質量[3]，然而受設備運行、人員維護等需求特點使臨床研究多集中在重癥監護病房（intensive care unit，ICU）、兒科、胸外科、急診等醫療場所短期應用。家庭經鼻高流量氧療（home high-flow nasal cannula，HHFNC）是指患者居家進行長期經鼻高流量氧療（long-term high-flow nasal cannula，LT-HFNC），目前國外已開展多項實踐證實HHFNC能夠改善慢阻肺患者生活質量[4]，減少急性加重次數，改善患者預后[5]，而國內未見相關報道。本文擬對HHFNC在慢阻肺患者中應用進行綜述，以期為今后慢阻肺患者開展HHFNC標準化應用提供理論依據和實踐參考。
1 HHFNC結構特點
醫療機構HFNC設備應用渦輪提供高流量氣體（10～60 L/min），在渦輪前按照吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，FiO2）（21%～100%）對空氧氣體成比例混合進行精準調控，并通過加溫加濕底座和內含加熱導絲的管路對吸入氣體進行全程加溫加濕（31～37℃），再通過不同的人機連接界面將溫熱氣體輸送至患者體內，近端置有感應裝置能夠對溫度及FiO2進行動態反饋調控[6]。相對于醫療HFNC設備耗材昂貴、體積大、不符合家居美學等特點，HHFNC設備價格低廉、體積小巧、移動性好，且能夠達到醫用級治療效果，使患者可以居家接受高流量氧療。HHFNC設備同樣使用渦輪機提供高流量氣體，無需外部高流量氣源即可達到目標流量（2～60 L/min）；由于通過低壓系統提供氧氣，導致FiO2具有流量依賴性，即流量增高或降低均會改變FiO2（21%～100%）；通過加溫濕化底座和帶有加熱元件的呼吸管路進行氣體溫度調節（29～37℃），管路中的加熱導絲能夠防止冷凝水形成；通過機器中內置蒸發器能夠提供絕對濕度為44 mg H2O/L，相對濕度100%的濕化氣體。HHFNC裝置配備物聯網模塊，能夠對FIO2、氣體溫度、呼吸頻率、血氧飽和度、使用時間進行實時監測記錄，并將報警信息和治療報告傳輸到云平臺，以幫助家屬及醫護人員對慢阻肺患者HHFNC治療應用效果、安全性和依從性進行遠程監督，動態優化治療方案[7]。
2 HHFNC生理學效應
2.1 改善肺黏膜纖毛清除能力，增加舒適度
慢阻肺患者氣道濕化不足會引發持續性中性粒細胞炎癥及慢性氣道黏液阻塞，導致短暫性嗜酸性粒細胞氣道炎癥和肺氣腫形成[8]。Chidekel等[9]將上皮細胞培養物Calu-3置于37℃的環境中，分別用相對濕度<20%（干燥組）、69%（非干預比較器組）和>90%（HFNC組）進行干預4 h和8 h，與HFNC組相比，干燥組細胞跨上皮阻力和細胞活力隨著時間的推移而降低。8 h后，干燥組細胞炎癥因子白細胞介素（interleukin，IL）-6和IL-8的產量高于其他組；組織學分析上皮細胞形態異常也僅發生在干燥組中，表明氣道低濕度環境會導致上皮細胞功能降低和炎癥增加。HFNC能夠增加慢阻肺患者吸入氣體溫濕度，維持纖毛系統正常運行，增加氣道保護防御功能，改善氣道廓清能力，促進痰液排出。同時，HFNC作為開放的氧療系統，避免了傳統氧療方式導致的幽閉感、機械性壓瘡及鼻腔干燥出血等并發癥的發生，尤其是不影響患者正常進食、溝通、咳痰等生理活動，增加患者舒適度，提高治療依從性。一項針對35名健康志愿者應用HFNC的研究顯示，當流量>30 L/min時，受試者開始出現呼吸困難、鼻腔干燥等不適癥狀，并且隨著鼻塞孔徑的增加，不適感也隨之增加[10]。這表明鼻塞孔徑及流量大小會影響患者應用體驗，因此臨床工作應該根據患者特征選擇合適的鼻塞孔徑，個體化設置流量大小，以最大程度的增加患者舒適度，提高治療效果。
2.2 沖刷解剖死腔，減少二氧化碳重吸收
慢阻肺患者呼吸頻率增加會導致死腔清除率下降，呼吸做功增加。HFNC能夠降低呼吸頻率和呼吸做功，增加二氧化碳（carbon dioxide，CO2）清除率并減少CO2重吸收，改善通氣效率，進而降低動脈二氧化碳分壓（arterial carbon dioxide，PaCO2）或經皮二氧化碳分壓[11]。體外模型研究表明高流量死腔沖刷效應受鼻塞尺寸和流量大小影響，小尺寸鼻塞氣體從鼻塞周圍腔隙泄漏，沖刷效果更好；HFNC流量每增加1.8 L/min，鼻腔中氣體清除水平增加1.0 mL/s[12]。一項針對10名健康志愿者分別進行基線水平、鼻導管吸氧5 L/min、HFNC流量設置為20、40和60 L/min研究發現，當流量為20 L/min時出現死腔沖刷效果，當流量>40 L/min時沖刷效果并沒有進一步增加，表現出沖刷效果的“平臺效應”，進而影響解剖死腔沖刷效果[13]。Li等[14]根據患者呼吸模式和潮氣吸氣峰流速（peak tidal inspiratory flow，PTIF）設置HFNC流量，發現當HFNC流量高于患者PTIF時患者氧合發生改善，同時S/F（SpO2/FiO2）和ROX指數［（SpO2/FiO2）/RR］隨著流量增加而增加，當流量設置為PTIF的1.67倍時，ROX指數趨于穩定。鑒于多數患者平均PTIF值在30～40 L/min，因此臨床工作中以40 L/min作為起始流量，并根據患者耐受性和ROX指數動態滴定HFNC最佳流量。
2.3 呼氣末正壓效應
HFNC通過高流量形成呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）效應能夠降低慢阻肺患者呼吸頻率，延長呼氣時間和小氣道塌陷速度，降低肺動態過度充氣。PEEP效應大小受患者性別、身高、HFNC設備型號、流量大小、鼻塞孔徑及患者口腔閉合狀況綜合影響[10]。一項健康志愿者應用HFNC的研究表明，HFNC流量為40 L/min時能夠產生和持續氣道正壓通氣4 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）相同的生理學效應；流量為60 L/min時，口腔閉合狀態下鼻咽部壓力達到6.8 cm H2O，口腔開放狀態下壓力僅為0.8 cm H2O；流量每增加10 L/min，口腔閉合狀態平均氣道壓力增加0.69 cm H2O，口腔開放狀態平均氣道壓力增加0.35 cm H2O[15-16]。PEEP效應能夠抵消慢阻肺患者內源性PEEP，減少患者呼吸做功。一項針對穩定高碳酸血癥慢阻肺患者應用長期氧療（long-term oxygen therapy，LTOT）和HFNC的研究發現，HFNC能夠降低跨膈壓（transdiaphragmatic pressure，Pdi）波動和膈肌壓力時間乘積（transdiaphragmatic pressure-time product，PTPdi）以及呼吸頻率，減少患者呼吸做功[17]。除此之外，PEEP效應能夠增加呼氣末肺阻抗（end-expiratory lung impedance，EELI），促進重力依賴區肺泡復張，改善患者通氣[18]。
3 HHFNC對比其他無創支持手段
3.1 HHFNC對比長期氧療
LTOT作為慢阻肺患者一種成熟且有效的非藥物治療方法，能夠緩解患者呼吸困難癥狀，提高患者生活質量及生存率[19]，美國胸科學會推薦慢阻肺患者LTOT時間>15 h/d[20]。由于LTOT裝置流量限制及患者依從性差，導致部分慢阻肺患者插管率和機械通氣風險增高[21]。HHFNC加溫加濕氣體能夠增加患者舒適度，提高患者治療依從性；另外，高流量氣體能夠改善患者肌肉氧化代謝障礙引起的肌無力，進而提升患者肌力水平，改善患者生活質量[22]。Storgaard等[23]對200名中重度慢阻肺患者分別進行HHFNC/LTOT交替使用和單獨進行LTOT，HHFNC組推薦流量20 L/min，使用時間8 h/d，隨訪2年后，HHFNC組相較LTOT組急性加重發生率較低［3.12次/（患者·年）比4.95次/（患者·年），P<0.001］，PaCO2、圣喬治呼吸問卷（St. George’s respiratory questionnaire，SGRQ）評分及6分鐘步行距離（6-minute walk distance，6MWD）距離均明顯改善。Criner等[24]也證實慢阻肺急性加重患者每日居家進行4 h以上的HHFNC能夠增加患者舒適度，改善患者SGRQ評分、慢阻肺評估測試問卷評分和6MWD。Nagata等[25]將32名高碳酸血癥慢阻肺患者隨機分配至HHFNC/LTOT組和LTOT組，HHFNC組平均流速30～40 L/min，推薦使用時間至少4 h/晚，12周后HHFNC組PaCO2、pH和夜間經皮碳二氧化碳壓力均較LTOT組明顯改善。一項納入39項研究的薈萃分析顯示，與LTOT相比，長期HHFNC（4～52周）能夠顯著降低慢阻肺患者SGRQ評分和治療失敗率[26]。因此，對LTOT無法維持患者氧合時，HHFNC可作為補充治療方案。
3.2 HHFNC對比家庭無創正壓通氣
歐洲呼吸學會推薦慢性高碳酸血癥慢阻肺患者進行家庭長期無創正壓通氣（long-term non-invasive ventilation，LT-NIV）能夠提高患者生活質量，減少疾病相關不良后果[27]。LT-NIV相關并發癥如排痰障礙、嘔吐物誤吸、腹脹、面部壓瘡會增加患者不適，導致患者耐受性差，是導致患者NIV應用失敗的主要原因[28]。丹麥LT-NIV治療指南推薦慢阻肺患者在過去12個月內因持續性高碳酸血癥呼吸衰竭入院3次后，在PaCO2>7.0 kPa時需進行LT-NIV，如果患者無法耐受LT-NIV，則可以考慮進行HHFNC[29]。HHFNC能夠防止NIV中斷期間患者呼吸頻率增加和呼吸困難不良事件的發生率，易于患者接受[30]。Weinreich等[31]對33名終末期慢阻肺患者聯合應用LT-NIV和HHFNC，發現25%的患者在應用HHFNC后拒絕使用LT-NIV，主要原因為無法耐受NIV；在生命最后3個月，91%的患者使用HHFNC進行治療，表明對于部分無法耐受或者拒絕使用LT-NIV的患者，HHFNC可能是一種良好的替代方式。
4 HHFNC在慢阻肺患者中的應用
4.1 減少慢阻肺急性加重發作次數
慢阻肺急性加重事件是導致慢阻肺患者疾病預后不良、生活質量下降、沉重經濟負擔及死亡風險增加的重要因素。慢阻肺患者每年發生0.5～3.5次急性加重，是慢阻肺患者的首位死亡因素[32]。HFNC通過提供加溫加濕的氣體來改善黏膜纖毛功能，減輕黏膜干燥引起的慢性氣道炎癥反應，促進分泌物清除，從而預防肺不張發生，提高通氣-灌注比。此外，HFNC可以緩解呼吸機疲勞，并具有促進呼吸肌力恢復的長期作用[33]。Nagata等[34]比較了單獨應用LTOT與HHFNC/LTOT聯合應用在104名日間高碳酸血癥慢阻肺患者中的療效與安全性，HHFNC組流量設置30～40 L/min，使用時間>4 h/d，經過52周的隨訪發現長期HHFNC顯著降低中/重度急性加重的發生率［未調整的平均計數1.0比2.5，組間調整后平均計數比值為2.85，95%置信區間（confidential interval，CI）1.48～5.47］。LTOT組首次發生中/重度急性加重的中位時間為25（14.1～47.4）周，而HHFNC/LTOT組沒有發生急性加重。一項針對440名穩定期高碳酸血癥慢阻肺患者應用HHFNC的薈萃分析顯示，與LTOT相比，HHFNC對慢性高碳酸血癥慢阻肺患者病死率沒有產生影響［相對危險度（relative risk，RR）=1.22，95%CI 0.64～2.35］，但能夠減少患者急性加重發生率（RR=0.77，95%CI 0.66～0.89）和入院率（RR=0.87，95%CI 0.69～1.09）[35]。
4.2 降低動脈二氧化碳分壓
作為輕中度慢阻肺急性加重患者初始支持手段，HFNC已被證實在降低動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）水平不劣于NIV，非劣效界值為10 mm Hg[36]。Pisani等[17]比較了NIV和HFNC在14名穩定性高碳酸血癥慢阻肺患者中的生理學改變，研究發現HFNC和NIV雖然能夠改善患者呼吸模式，減少吸氣努力，但PaCO2未發現明顯改善。該團隊后期評估了高碳酸血癥穩定期慢阻肺急性加重患者應用HHFNC療效，推薦流量20～40 L/min，使用時間>8 h/d，并在夜間使用，發現PaCO2水平和呼吸頻率在應用HHFNC 72 h后顯著降低，且pH值較低患者改善效果更明顯，但是當患者合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征時未發現PaCO2降低[37]。表明HHFNC對慢阻肺患者PaCO2的影響受血氣基線水平和并發癥種類影響，Br?unlich等[38]通過比較LT-NIV和HHHNC在102名穩定期慢性高碳酸血癥慢阻肺患者（PaCO2 ≥50 mm Hg）中的應用效果，HHFNC組推薦流量20 L/min，使用時間>6 h/d，6周后HHFNC組的PaCO2水平較基線下降4.7%，61%的患者SGRQ評分得到明顯改善。
4.3 姑息治療
盡管在家中去世是多數姑息治療患者的愿望，然而僅有1/4的終末期患者在家中去世[39]。持續性呼吸困難是終末期慢阻肺患者接受姑息治療最常見癥狀，也是阻礙姑息治療患者居家護理的重要因素。呼吸困難姑息治療管理方法包括使用風扇、舒適體位、呼吸訓練、藥物治療以及氧療等[40]。HHFNC設備簡單易用，不影響患者進食和交談，易于耐受，高流速高濃度氣體能夠改善患者呼吸困難癥狀和生活質量，減少患者住院時間，滿足重癥患者居家接受姑息治療需求。Huang等[41]報告了1例反復急性加重入院的重度慢阻肺患者進行長期HHFNC的應用經驗，流量設置為20 L/min，使用時間6～8 h/d，使用HHFNC期間患者咳嗽咳痰、呼吸困難等臨床癥狀和焦慮情緒較前緩解，睡眠質量、運動耐力均明顯提高，同時減少了患者終末期嗎啡藥物劑量。對于間質性肺疾病、腫瘤患者及慢性阻塞性肺病等終末期呼吸衰竭的重癥患者及氣管切開的患者，在出院后接受長期HFNC治療，能夠降低患者病情惡化次數，降低再入院率和醫療相關成本，同時能夠改善患者呼吸困難程度，提升患者終末期生活質量質量[42]。
4.4 縮減醫療成本
慢阻肺導致醫療費用成本增加、社會人力資源損失以及患者日常保健需求增加。因此，慢性阻塞性肺病是一種具有高度社會經濟影響的疾病，主要包括急性加重住院治療費用、初級保健費用、社區護理費用。S?rensen等[43]評估了丹麥HHFNC治療對慢阻肺伴呼吸衰竭患者的成本效益，LTOT/HHFNC組和LTOT組之間的質量調整生命年（quality-adjusted life-year，QALY ）差異為0.059（95%CI 0.017～0.101），表明接受HHFNC治療的患者的HRQoL平均數顯著提高。與單獨LTOT相比，LTOT/HHFNC增量成本效益比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）為3 605英鎊/QALY。敏感性分析發現HHFNC在丹麥醫療保健系統中具有成本效益的概率為84%～92%。Milne等[44]評估慢阻肺患者進行長期HHFNC治療對新西蘭醫院的5年預算影響，HHFNC設備預計使用壽命為5年，使用率為90%，成本投入為594美元/年，運行成本為662美元/年，每臺HHFNC設備5年折現成本節省為18 626美元。針對美國一項研究顯示LTOT/HHFNC組較LTOT組之間的QALY差異為0.058，ICER為
5 HHFNC在其他慢性呼吸系統疾病中的應用
HHFNC在慢性呼吸系統疾病中具有強大的生理學效應和諸多臨床益處，長期HHFNC可被視為慢性呼吸系統疾病患者優化治療策略。Crimi等[46]將40例支氣管擴張患者隨機分配至HHFNC治療組和單純藥物治療組，HHFNC組患者流量25～40 L/min，使用時間>6 h/d，推薦在夜間使用。隨訪12個月后HHFNC組患者病情加重次數和住院率較藥物治療組顯著減少，排痰能力及肺功能指標FEF25%-75%顯著改善，表明HHFNC在改善小氣道阻力和外周肺電阻抗方面具有有益作用，并減少遠端小氣道中的黏液栓，進而改善咳痰癥狀和生活質量。Simioli等[47]針對78名支氣管擴張患者在應用黏液祛除劑和支氣管舒張劑的基礎上應用HHFNC，流量設置范圍為35～60 L/min，隨訪24個月后發現HHFNC能夠改善支氣管擴張患者呼吸困難癥狀，降低病情加重次數和住院率。在一項為期6周的交叉研究中，10名患有間質性肺疾病和慢性呼吸衰竭的患者接受了HHFNC治療，流量設置范圍為30～60 L/min，使用時間>8 h/d，結果雖然肺功能和血氣指標未發現明顯差異，但6MWD顯著改善[48]。18名新型冠狀病毒感染中重度呼吸衰竭患者接受HHFNC后，所有患者呼吸參數在15～22天內恢復正常，且未接受額外的抗生素治療或NIV呼吸支持，預后良好[49]。
6 HHFNC參數設置和維護
HHFNC的啟動時機建立在醫生對患者進行全面的評估基礎上，由患者和住院或門診醫生共同決定。結合文獻報道，推薦HHFNC治療時間>6 h/d，由于白天氧療會導致患者久坐行為發生，同時避免睡眠低通氣對患者的影響，治療時間最好集中在晚上[38，41]。氧療時選擇大孔徑鼻塞能夠避免氣流噴射鼻腔引起噪音污染影響患者睡眠。為增加患者舒適性和耐受性，起始溫度設置為31～34℃，如患者能夠耐受，可逐漸提升溫度至37℃。為了提高患者治療依從性，流量設置可從15～20 L/min逐漸滴定至目標流量20～40 L/min或可耐受流量[23-25]。FiO2設定可根據患者SpO2進行目標導向設定，當患者合并高碳酸血癥呼吸衰竭時維持患者SpO2：88%～92%即可。如前文所說，FiO2具有流量依賴性，如流量發生變化，FiO2需要重新進行滴定。為保證治療效果，建議患者居家治療一周后門診復診，隨后制定個性化隨訪計劃，直到治療效果穩定。除此之外，為了動態監測患者治療效果，建議患者居家記錄治療日記。同時醫療單位可以為患者制定健康教育清單，指導患者居家應用HHFNC方法、維護要點、病情監測及隨診的重要性，告知患者如出現急性惡化癥狀需及時就醫，防止延誤病情。
7 總結與思考
HHFNC作為HFNC的延伸用途，相較于LTOT和NIV，能夠減少患者并發癥，增加患者舒適度，提高患者治療依從性。通過加溫加濕、沖刷解剖死腔、呼氣末正壓效應在減少穩定期慢阻肺患者急性加重次數、降低二氧化碳分壓及姑息治療方面有積極應用前景。由于受監測技術、設備成本及安全性等多方面因素影響，導致國內該項目實施尚處于起步階段。未來可著眼對肥胖、氣管切開等其他慢性呼吸系統疾病適宜人群的選擇；通過搭建智能網絡監測平臺，運用物聯網、穿戴設備及遠程醫療等技術提升HHHNC患者治療依從性和安全性。同時需要進行更多科學嚴謹的臨床研究來探索和證實HHFNC的長期療效和影響，進而制定HHFNC應用標準，為臨床醫務工作者提供基于證據的治療決策建議。以便能夠充分發揮HHFNC技術的優點，使其更加精準地為患者謀福利。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。