引用本文： 賀玉林, 何茜. 慢性阻塞性肺疾病患者可治療特質：尋找宿主微生物內型. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(12): 887-893. doi: 10.7507/1671-6205.202409037 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）是一種復雜的異質性疾病，包括多種表型，不同表型的發病機制、臨床表現和疾病進展各有不同，識別慢阻肺患者的特定表型對慢阻肺個體化治療尤為重要。慢阻肺發病機制復雜、生物學特征多樣，其表型分類方式尚缺乏共識，臨床上通常根據誘導痰炎癥細胞[1]和臨床特征[2]分型。但目前尚不清楚這樣的定義是否足以捕捉疾病的異質性和變異趨勢，如由于嗜酸性粒細胞的分布和范圍因研究人群而異，并受年齡、吸煙史等因素影響，使得嗜酸性粒細胞型慢阻肺并沒有統一的定義[3]。此外，急性加重表型定義多基于患者主觀的描述，其難以代表慢阻肺呼吸道癥狀惡化的真正原因和急性加重的異質性。因此尋找慢阻肺分型的“新識別手段”的研究值得重視。
微生物組是指在人體內特定微環境里共生、共棲及致病的微生物遺傳信息的總和[4]。近年來，隨著對微生物組學研究的不斷深入，微生態失衡與慢阻肺的關系越來越受到關注。慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）[5]委員會最新發布的GOLD2025已明確指出微生態失衡參與了慢阻肺疾病進程，因此探索慢阻肺異質性與“炎癥-微生態”共生網絡的關聯性，有助于尋找宿主微生物內型，為慢阻肺精準分型提供理論依據。
1 “炎癥-微生態”共生網絡
1.1 口腔微生態與慢阻肺
口腔作為宿主微生物群較豐富的部位，已被發現富含700多種真菌、細菌、病毒等在內的微生物[6]。健康人口腔微生態處于動態平衡中，多種因素如口腔衛生狀況差、吸煙等被證明可破壞口腔微生態平衡[7]。口腔微生物除導致口腔疾病外，也會造成機體遠端部位的疾病[8]。隨著高通量測序技術的發展，越來越多的學者在慢阻肺患者體內找到了口腔微生物存在的證據并進行了疾病嚴重程度的分析。如部分研究發現在慢阻肺患者氣道分泌物中可檢測到口腔常見菌如牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌等菌群的表達，且其表達水平與慢阻肺急性加重正相關[9，10]。此外，Zhang等[11]研究還發現口腔菌群的輸入量可影響肺部菌群變化，并與肺功能水平呈負相關。上述研究表明，口腔微生物群可能會遷移至肺部，并最終影響肺功能。其具體機制可能與口腔菌群失調促進全身免疫炎癥反應及增加蛋白水解酶表達相關[12]。但關于口腔微生物通過何種途徑定植到肺部并如何介導慢阻肺的發生或進展的具體機制仍不明確。因此，口腔微生態在慢阻肺未來的相關研究中仍不容忽視。
1.2 氣道微生態與慢阻肺
氣道，也稱呼吸道，包括上呼吸道及下呼吸道。上下呼吸道分別包括鼻、咽、喉和氣管及各級支氣管。健康人上下呼吸道均存在大量微生物群，其中上呼吸道以葡萄球菌屬、棒狀桿菌屬、狡詐菌屬等為主，下呼吸道以假單胞菌屬，韋榮球菌屬，嗜血桿菌屬等為主，但缺乏棒狀球菌和狡詐菌屬[13，14]。研究表明氣道與肺部微生物群存在顯著的類群重疊，因此氣道的微生物群是肺部微生物群的重要來源[13]。隨著該研究結果的發現，更多學者關注到氣道微生物群特征與慢阻肺的關系并開展了相關研究。在上呼吸道菌群與慢阻肺的研究中，Alvarez等[15]研究發現與健康對照組比較，慢阻肺患者鼻腔微生物組中最豐富的細菌屬是棒狀桿菌、葡萄球菌及鏈球菌等菌群，最豐富的真菌屬是念珠菌、馬拉色菌屬及曲霉菌等菌群。此外，Park等[16]學者研究表明在口咽分泌物中，慢阻肺患者對比健康人群則主要表現出厚壁菌門及變形菌門的富集，而擬桿菌門和放線菌門的豐度降低。在下呼吸道相關研究中，Sulaiman等[17]利用支氣管鏡收集慢阻肺患者及健康人群的右舌葉及中葉支氣管的樣本行微生物測序，發現慢阻肺組較對照組顯示出鏈球菌屬及其幾種噬菌體、普雷沃氏菌屬及細孔菌屬等微生物群的顯著富集。因此，結合上述研究，我們認為慢阻肺患者上下呼吸道均存在微生物群平衡的破壞。
1.3 肺部微生態與慢阻肺
健康人肺部同樣富含微生物，其特征與鼻咽部微生物相似[18]。與健康人群比較，慢阻肺患者則主要表現為肺部微生物多樣性下降與豐度的改變。如Erb-Downward等[19]研究發現與“健康吸煙者”比較，穩定期慢阻肺患者肺泡灌洗液中假單胞菌屬顯著富集，且細菌菌群的多樣性較低。此外，在慢阻肺加重期，肺部微生物菌群也存在相應變化，如Wu等[20]研究發現慢阻肺患者肺泡灌洗液中霉菌屬、熱霉菌屬等真菌菌群和變形桿菌屬的相對豐度均顯著增加，并與病情嚴重程度正相關。近期，部分學者也發現重癥型慢阻肺急性加重期患者的肺泡灌洗液中銅綠假單胞菌與流感嗜血桿菌的豐度顯著增加[21]。因此，我們認為穩定期與加重期慢阻肺患者的肺部微生態穩態均被破壞，且因嚴重程度不同，菌群組成存在差異。
為進一步了解肺部微生物菌群與慢阻肺的相關性，部分學者開展了機制研究，如Su等[22]研究發現病原體的定植及感染可導致宿主異常炎癥反應和免疫損傷，致使致病菌更易定植和感染，由此形成“惡性循環”。此外，Zeng等[23]研究表明肺部微生態失衡可誘發異常的免疫反應，將募集更多的免疫細胞到肺部，從而刺激肺部炎癥反應。再者，部分學者認為慢阻肺對肺部微生物群存在“自然選擇”即肺部微生物群中致病菌的過度繁殖可導致有益菌減少甚至缺失，使得肺部微生物多樣性減少[24]。上述研究揭示了肺部微生物群與慢阻肺相互作用的部分機制，然而，其中涉及的關鍵分子/信號通路以及是否存在其它潛在的機制仍有待進一步探索。
1.4 腸-肺軸與慢阻肺
呼吸道和腸道是相互連接的空腔臟器，二者可能有著共同的胚胎起源。此外，越來越多證據表明腸道與肺部存在免疫與炎癥的關聯，因此人體可能存在“腸-肺”軸[25]。
研究表明腸道微生態在慢阻肺發生中扮演著重要角色，腸道微生物群失調可致腸道內毒素及炎癥介質過多后入肺，使得肺部出現相應的病理改變。如Dumas等[26]學者的相關研究證實了此點，他們通過對慢阻肺患者腸道感染特征以及炎癥性腸病患者的呼吸道癥狀進行雙向分析，發現腸道菌群的豐富度，致病菌群比例等與肺部變態反應密切相關，腸道病原菌可經血液及淋巴循環到達氣道上皮促進慢阻肺的發生。除存在菌群失衡外，慢阻肺患者腸道病毒微生態也存在生態失衡，如Liu等[27]研究發現慢阻肺患者較健康人群顯示出64種病毒（如噬菌體梭菌、熱噬菌體等）豐度的明顯減少，而擬桿菌噬菌體和葡萄球菌病毒108PVL的豐度則明顯增加。此外，腸道微生態在慢阻肺急性加重中也發揮了重要作用。如Yong等[28]研究發現與穩定期患者比較，慢阻肺急性加重期患者腸道微生物菌群中的變形菌門和疣微菌門的豐度增高；這進一步證實了腸道微生態失衡與慢阻肺的發展高度相關。總之，腸道微生態的穩定與肺部健康息息相關。“腸-肺軸”不僅拓寬了慢阻肺科學研究的思路，也為開發基于微生物組學的其它呼吸系統疾病的研究提供了新的思考方向。
2 宿主微生態在慢阻肺精準治療中的探索
2.1 與炎癥細胞表型的關系
慢阻肺常用的炎癥表型主要依據痰中不同炎癥細胞的占比，分為四種表型即嗜酸性粒細胞增多型、中性粒細胞為主型、寡細胞型和混合型[1]。由于當前寡細胞型以及混合細胞型慢阻肺微生態的相關報道較少，因此我們重點探討中性粒型和嗜酸性粒型慢阻肺。
中性粒細胞型多定義為痰液中性粒細胞數>
嗜酸性粒細胞亞型多定義為血嗜酸性粒細胞≥2%和或痰嗜酸性粒細胞>3%[31]。該型以Th2型炎癥反應為主，對吸入性糖皮質激素的治療較敏感，但可增加慢阻肺急性加重的風險[32，33]。該亞型痰液微生物群主要以中梭桿菌、顆粒狀桿菌和彎曲桿菌富集為特點；其中普雷沃氏菌屬和彎曲桿菌屬與Eotaxin -3等介質密切相關。需值得注意的是，上述兩種慢阻肺亞型并非 一成不變，而是在特定條件可相互轉化。部分學者找到了氣道微生物組和炎癥內型對應的變化軌跡，如彎曲桿菌和顆粒桿菌與嗜中性粒細胞向嗜酸性粒細胞炎癥內型轉變有關，而嗜血桿菌與嗜酸性粒細胞向嗜中性粒細胞炎癥內型轉變有關[30]。總之，上述研究表明不同炎癥細胞亞型的慢阻肺患者具有不同的氣道微生物特征，有利于為后續慢阻肺個體化治療提供理論依據。
2.2 與急性加重的關系
慢阻肺急性加重是指慢阻肺患者呼吸道癥狀急性惡化，需要額外的治療，急性加重可由多種因素引起，病原體感染則是其常見原因之一。研究表明慢阻肺急性加重期微生態存在特征性變化，如Huang等[34]研究發現在慢阻肺急性加重期間，患者氣道菌群中變形菌門的豐度逐漸增加，而放線菌門和擬桿菌門的豐度逐漸下降 。此外，Leitao Filho等[35]通過收集慢阻肺急性加重患者痰液標本行微生物測序，發現較韋氏菌陽者，痰液中葡萄球菌陽性和韋氏菌陰性的慢阻肺急性加重患者生存時間更短，其1年后死亡率增加了85倍。因此，在慢阻肺急性加重期間，我們需要及早識別“有害菌群”，及早干預，以改善不良預后。
此外，腸道微生態失衡對慢阻肺急性加重也具有一定的指示作用。如邱[36]等采用高通量測序等技術檢測16名不同嚴重程度慢阻肺患者的糞便微生物，發現腸道梭桿菌和氣球菌在重度慢阻肺患者中更豐富；此外，吳永紅等[37]研究發現慢阻肺患者腸道中霍氏真桿菌、雙歧桿菌、柯林斯菌屬等菌群與慢阻肺患者自我評估測試（chronic obstructive pulmonary disease self-assement test，CAT）、GOLD分級呈負相關，而普雷沃菌屬、腸球菌和副擬桿菌等菌群則與CAT評分、GOLD分級呈正相關。總之，上述研究表明宿主的部分“有害菌群”與慢阻肺患者急性加重期密切相關，因此，篩選具有統計學意義的慢阻肺急性加重期微生物，可輔助臨床醫生判斷病情的嚴重程度，指導慢阻肺的治療。
2.3 與病毒感染的關系
近年來，諸多學者關注到呼吸道病毒感染后微生態的變化與慢阻肺的關系并開展了有關研究，如Mallia 等[38]通過分別對慢阻肺患者和健康人群接種低劑量鼻病毒后，發現慢阻肺患者痰液中細菌載量顯著增加，致使其細菌感染的風險增加。此外，Molyneaux 等[39]研究發現較健康人群，慢阻肺患者鼻病毒感染后痰液中除細菌負荷增加外，還可見流感嗜血桿菌顯著富集。該研究還表明鼻病毒可能是通過釋放中性粒細胞彈性酶破壞氣道上皮完整性以及降解與免受細菌感染相關的抗菌肽等途徑為細菌感染建立適宜微環境，從而促進細菌的定植及感染的。除痰液標本外，Li等[40]學者通過檢測流感病毒感染后患者的口咽拭子，發現口咽中微生物菌群生長速度及多樣性均呈不同程度增加，且韋榮氏球菌顯著富集。因此，呼吸道病毒感染可通過改變氣道微生物的組成，導致微生態失衡，促進慢阻肺的進展。
3 慢阻肺相關治療手段與微生態的關系
3.1 藥物治療
吸入或口服糖皮質激素是慢阻肺的常見治療手段之一。Leitao等[41]研究表明與單獨使用β2受體激動劑比較，吸入或口服糖皮質激素聯合β2受體激動劑可使慢阻肺患者氣道微生物多樣性降低，部分微生物組如厚壁菌門的相對豐度增加。此外，Qi等[42]研究發現在嗜酸性粒細胞基數低的患者中，吸入糖皮質激素后痰液中細菌負荷增加更顯著。因此，吸入或口服糖皮質激素后氣道微生物組成可與慢阻肺患者氣道內炎癥反應內型有關。
合理使用抗生素是改善慢阻肺急性加重的重要治療手段。已有證據表明抗生素也可誘導宿主體內微生物的變化。如Rofael等[43]研究表明合理使用抗生素，尤其是大環內酯類藥物，可選擇性地抑制慢阻肺患者痰液中常見致病菌如銅綠假單胞菌等，從而降低慢阻肺的遠期惡化率。然而，預防性地使用抗生素也會帶來負面影響，特別是在過度使用或濫用抗生素時。其不良影響主要包括微生物多樣性減少、抗生素耐藥菌株的形成等，致使宿主更容易受到艱難梭菌等病原體的感染，造成抗生素耐藥性增加[44]。因此，在臨床使用抗生素時，我們應充分考慮其抑制病原菌及降低惡化率的益處，也不可忽視抗生素應用后耐藥性增加的風險及導致的不良反應。
3.2 肺康復
肺康復是最具成本效益的慢阻肺管理方法之一，與藥物治療相比，其在改善運動能力，呼吸困難，生活質量方面的效果高2~3倍[45]。近期，一項前瞻性研究[46]檢測了418名肺康復患者的誘導痰樣本，發現肺康復訓練可增加應答者痰液中普雷沃氏菌屬的豐度，并可避免呼吸道抗炎共生菌羅氏菌的下降及鏈球菌等不利菌群的增加。此研究從微生態的角度印證了肺康復在慢阻肺管理中的重要性。
3.3 慢阻肺“高危人群”與微生態的關系
人類肺部的健康狀況可能在生命早期就已建立，而成年后的肺功能遵循其在生命早期肺部既定的軌跡。如研究表明早產可導致包括淋巴細胞減少，Th1/Th2反應平衡改變，Th17和調節性T細胞群體增加，中性粒細胞和自然殺傷細胞數量減少等在內的免疫缺陷，致使早產兒免疫系統不能有效對抗病原體的感染，可能增加他們對慢阻肺等的易感性[47-49]。此外，部分研究還發現與正常新生兒比較，早產兒腸道微生物菌群中潛在致病菌群（如腸球菌、葡萄球菌等）的相對豐度增加，益生菌的豐度相對降低。此種腸道微生態的改變可通過肺-腸軸對肺部免疫反應的進行調節，并與生命后期慢阻肺的發生密切相關[50]。總之，慢阻肺“高危人群”的肺部微生物組成的變化可追溯至生命早期。因此，微生物菌群可能是具有應用前景的慢阻肺生物標記物之一。
近年來，吸煙也被證明可導致宿主氣道微生物菌群產生差異[51]。相關研究表明吸煙可改變肺部常駐菌群的相對豐度并可致肺部的潛在致病菌富集（包括鏈球菌屬和嗜血桿菌屬等），此類微環境的改變與慢阻肺的發生密切相關[52]；此外，Lai等[53]研究發現吸煙可導致腸道微生物菌群的變化，從而促進小鼠肺氣腫的進展。因此，吸煙也是導致宿主微生態失衡，促進慢阻肺發生的重要危險因素。
結合上述研究，我們認為慢阻肺高危因素可通過破壞宿主微生態的穩態，促進慢阻肺的發生及發展。早期針對“慢阻肺高危人群”行糞便或氣道微生物菌群的檢測，識別微生態的變化，有助于延緩慢阻肺的發生及進展。
4 慢阻肺合并癥與微生態
慢阻肺常合并其它疾病，且顯著影響預后，合并癥的發生風險隨著慢阻肺病情進展而增高。微生態失衡被證明與慢阻肺合并癥的發生相關，但相關研究有限，因此本文將重點探討慢阻肺合并癥如支氣管擴張，牙周炎、肺癌與微生態的關系。
4.1 肺癌
研究發現慢阻肺患者發生肺癌的風險比非慢阻肺人群高2～5倍[54]，其原因可能與慢阻肺促進氧化應激、基因及表觀遺傳學改變等相關。近年來，研究表明異常的微生物組組成、慢阻肺和肺癌的發生之間存在聯系[55]。如研究發現與健康人群顯著不同，肺癌下呼吸道中韋榮氏菌屬，鏈球菌屬顯著富集。此類菌群的富集被證明可上調磷脂酰肌醇3-激酶，細胞外信號調節激酶等腫瘤細胞增殖，組織侵襲相關的信號通路[56]。此外，慢阻肺氣道微生物菌群的變化可能與不同病理類型的肺癌的發生相關，如有關研究顯示合并慢阻肺的肺鱗癌患者痰液中優桿菌屬較肺腺癌豐度顯著升高[57]，另外，日本學者經痰液微滴數字聚合酶鏈反應技術檢測發現嗜酸菌屬豐度升高與慢阻肺合并癥如非小細胞肺癌惡性進展相關[58]。 因此，慢阻肺氣道微生物組成的變化可能與肺癌的發生進展相關，但其確切機制尚不清晰，未來需要更多相關的研究去探索。然而，當前慢阻肺患者腸道微生態與肺癌的相關性并不明確，盡管腸道微生態與肺癌的相關性已有研究報道，如肺癌患者腸道微生物菌群表現為腸球菌豐度的增加，放線菌和雙歧桿菌屬的豐度降低[59]。未來需要完善慢阻肺腸道微生態與肺癌的相關研究，以探索慢阻肺合并肺癌的新型分子機制。
4.2 支氣管擴張癥
慢阻肺與支氣管擴張癥是兩種具有重疊臨床特征的疾病，文獻報道[60]慢阻肺患者的高分辨率計算機斷層掃描上可發現支氣管擴張的相關影像學特征，因此，支氣管擴張癥可能是一種有意義的慢阻肺表型。此外，二者在諸如微生物菌群以及炎癥等特征方面有較多相似性。目前已有研究基于上述的相似性針對支氣管擴張癥進行分型，以探索支氣管擴張癥的精準化治療。如Huang等[61]采用16SrRNA及蛋白質組學等技術對慢阻肺，支氣管擴張癥及慢阻肺合并支氣管擴張癥患者的下呼吸道微生物菌群進行檢測，結果顯示與單純慢阻肺患者相比，其余兩組患者的微生物及痰蛋白組學表現出相似的特征即在微生物組學中，變形菌門豐度更高，擬桿菌門和厚壁菌門的相對豐度更低；在痰蛋白組學中，中性粒細胞脫顆粒途徑來源的蛋白質及細菌蛋白豐度的表達更高。此外，其研究還發現上述特征的變化與慢阻肺合并支氣管擴張癥較差的預后結局相關，但其具體機制尚不清晰。因此，未來需要繼續探索宿主多部位的多種微生物群特征與慢阻肺合并支氣管擴張癥的關系，以完善此類型慢阻肺患者微生態特征，為相關的分子機制研究提供更多理論依據。
4.3 牙周炎
牙周炎是一種由牙周病原體引起的慢性感染性疾病，在國內非常普遍，患病率高達52.8%[62]。GOLD2025報告[5]指出牙周炎也是慢阻肺的重要合并癥之一。牙周炎與口腔微生物群密切相關，來自牙周病變的口腔病原體和炎癥細胞因子可誘導全身性炎癥，從而增加慢阻肺的發生風險[63]。此外，Lin等[64]學者通過對慢阻肺合并牙周炎患者、單純牙周炎患者及健康對照人群的唾液樣本行測序后，發現與單純牙周炎患者比較，慢阻肺合并牙周炎患者唾液中羅氏菌、細絡菌和放線菌豐度增高，而梭桿菌豐度下降。因此，唾液中此類微生物菌群的失衡可能是肺部疾病的信號。上述研究表明，一方面，牙周炎可能促進慢阻肺的進展。但另一方面，提示通過治療牙周炎，恢復口腔微生物群的原始平衡改善慢性阻塞性肺病癥狀的可能性。
隨著二代測序技術如16srRNA，宏基因組學等的不斷發展，宿主微生態與呼吸系統疾病之間的關聯性逐漸成為研究熱點。本文從炎癥與微生態共生網絡的角度，總結了口腔、氣道及腸道微生態與慢阻肺不同表型之間的相關性及慢阻肺合并癥如肺癌、牙周炎和支氣管擴張癥相關的微生物群變化，以尋找相關生物標記物，使慢阻肺治療更貼近精準化，個性化。慢阻肺合并癥在慢阻肺患者的治療及預后中占據重要地位，深入研究其相關機制是十分有必要的。此外，基于慢阻肺的微生態特征，國內外部分學者已開展了靶向微生態的慢阻肺新型治療方式。其主要是通過糞便微生物菌群移植，益生菌以及細菌代謝產物等方式來抵消菌群失調和恢復健康菌群，從而改善慢阻肺。盡管這的確是一個比較有趣的方向，并為慢阻肺的治療提供了新的思路，但上述治療并未明確評估臨床療效及不良反應，仍待在大規模的臨床研究中進一步證實。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）是一種復雜的異質性疾病，包括多種表型，不同表型的發病機制、臨床表現和疾病進展各有不同，識別慢阻肺患者的特定表型對慢阻肺個體化治療尤為重要。慢阻肺發病機制復雜、生物學特征多樣，其表型分類方式尚缺乏共識，臨床上通常根據誘導痰炎癥細胞[1]和臨床特征[2]分型。但目前尚不清楚這樣的定義是否足以捕捉疾病的異質性和變異趨勢，如由于嗜酸性粒細胞的分布和范圍因研究人群而異，并受年齡、吸煙史等因素影響，使得嗜酸性粒細胞型慢阻肺并沒有統一的定義[3]。此外，急性加重表型定義多基于患者主觀的描述，其難以代表慢阻肺呼吸道癥狀惡化的真正原因和急性加重的異質性。因此尋找慢阻肺分型的“新識別手段”的研究值得重視。
微生物組是指在人體內特定微環境里共生、共棲及致病的微生物遺傳信息的總和[4]。近年來，隨著對微生物組學研究的不斷深入，微生態失衡與慢阻肺的關系越來越受到關注。慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）[5]委員會最新發布的GOLD2025已明確指出微生態失衡參與了慢阻肺疾病進程，因此探索慢阻肺異質性與“炎癥-微生態”共生網絡的關聯性，有助于尋找宿主微生物內型，為慢阻肺精準分型提供理論依據。
1 “炎癥-微生態”共生網絡
1.1 口腔微生態與慢阻肺
口腔作為宿主微生物群較豐富的部位，已被發現富含700多種真菌、細菌、病毒等在內的微生物[6]。健康人口腔微生態處于動態平衡中，多種因素如口腔衛生狀況差、吸煙等被證明可破壞口腔微生態平衡[7]。口腔微生物除導致口腔疾病外，也會造成機體遠端部位的疾病[8]。隨著高通量測序技術的發展，越來越多的學者在慢阻肺患者體內找到了口腔微生物存在的證據并進行了疾病嚴重程度的分析。如部分研究發現在慢阻肺患者氣道分泌物中可檢測到口腔常見菌如牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌等菌群的表達，且其表達水平與慢阻肺急性加重正相關[9，10]。此外，Zhang等[11]研究還發現口腔菌群的輸入量可影響肺部菌群變化，并與肺功能水平呈負相關。上述研究表明，口腔微生物群可能會遷移至肺部，并最終影響肺功能。其具體機制可能與口腔菌群失調促進全身免疫炎癥反應及增加蛋白水解酶表達相關[12]。但關于口腔微生物通過何種途徑定植到肺部并如何介導慢阻肺的發生或進展的具體機制仍不明確。因此，口腔微生態在慢阻肺未來的相關研究中仍不容忽視。
1.2 氣道微生態與慢阻肺
氣道，也稱呼吸道，包括上呼吸道及下呼吸道。上下呼吸道分別包括鼻、咽、喉和氣管及各級支氣管。健康人上下呼吸道均存在大量微生物群，其中上呼吸道以葡萄球菌屬、棒狀桿菌屬、狡詐菌屬等為主，下呼吸道以假單胞菌屬，韋榮球菌屬，嗜血桿菌屬等為主，但缺乏棒狀球菌和狡詐菌屬[13，14]。研究表明氣道與肺部微生物群存在顯著的類群重疊，因此氣道的微生物群是肺部微生物群的重要來源[13]。隨著該研究結果的發現，更多學者關注到氣道微生物群特征與慢阻肺的關系并開展了相關研究。在上呼吸道菌群與慢阻肺的研究中，Alvarez等[15]研究發現與健康對照組比較，慢阻肺患者鼻腔微生物組中最豐富的細菌屬是棒狀桿菌、葡萄球菌及鏈球菌等菌群，最豐富的真菌屬是念珠菌、馬拉色菌屬及曲霉菌等菌群。此外，Park等[16]學者研究表明在口咽分泌物中，慢阻肺患者對比健康人群則主要表現出厚壁菌門及變形菌門的富集，而擬桿菌門和放線菌門的豐度降低。在下呼吸道相關研究中，Sulaiman等[17]利用支氣管鏡收集慢阻肺患者及健康人群的右舌葉及中葉支氣管的樣本行微生物測序，發現慢阻肺組較對照組顯示出鏈球菌屬及其幾種噬菌體、普雷沃氏菌屬及細孔菌屬等微生物群的顯著富集。因此，結合上述研究，我們認為慢阻肺患者上下呼吸道均存在微生物群平衡的破壞。
1.3 肺部微生態與慢阻肺
健康人肺部同樣富含微生物，其特征與鼻咽部微生物相似[18]。與健康人群比較，慢阻肺患者則主要表現為肺部微生物多樣性下降與豐度的改變。如Erb-Downward等[19]研究發現與“健康吸煙者”比較，穩定期慢阻肺患者肺泡灌洗液中假單胞菌屬顯著富集，且細菌菌群的多樣性較低。此外，在慢阻肺加重期，肺部微生物菌群也存在相應變化，如Wu等[20]研究發現慢阻肺患者肺泡灌洗液中霉菌屬、熱霉菌屬等真菌菌群和變形桿菌屬的相對豐度均顯著增加，并與病情嚴重程度正相關。近期，部分學者也發現重癥型慢阻肺急性加重期患者的肺泡灌洗液中銅綠假單胞菌與流感嗜血桿菌的豐度顯著增加[21]。因此，我們認為穩定期與加重期慢阻肺患者的肺部微生態穩態均被破壞，且因嚴重程度不同，菌群組成存在差異。
為進一步了解肺部微生物菌群與慢阻肺的相關性，部分學者開展了機制研究，如Su等[22]研究發現病原體的定植及感染可導致宿主異常炎癥反應和免疫損傷，致使致病菌更易定植和感染，由此形成“惡性循環”。此外，Zeng等[23]研究表明肺部微生態失衡可誘發異常的免疫反應，將募集更多的免疫細胞到肺部，從而刺激肺部炎癥反應。再者，部分學者認為慢阻肺對肺部微生物群存在“自然選擇”即肺部微生物群中致病菌的過度繁殖可導致有益菌減少甚至缺失，使得肺部微生物多樣性減少[24]。上述研究揭示了肺部微生物群與慢阻肺相互作用的部分機制，然而，其中涉及的關鍵分子/信號通路以及是否存在其它潛在的機制仍有待進一步探索。
1.4 腸-肺軸與慢阻肺
呼吸道和腸道是相互連接的空腔臟器，二者可能有著共同的胚胎起源。此外，越來越多證據表明腸道與肺部存在免疫與炎癥的關聯，因此人體可能存在“腸-肺”軸[25]。
研究表明腸道微生態在慢阻肺發生中扮演著重要角色，腸道微生物群失調可致腸道內毒素及炎癥介質過多后入肺，使得肺部出現相應的病理改變。如Dumas等[26]學者的相關研究證實了此點，他們通過對慢阻肺患者腸道感染特征以及炎癥性腸病患者的呼吸道癥狀進行雙向分析，發現腸道菌群的豐富度，致病菌群比例等與肺部變態反應密切相關，腸道病原菌可經血液及淋巴循環到達氣道上皮促進慢阻肺的發生。除存在菌群失衡外，慢阻肺患者腸道病毒微生態也存在生態失衡，如Liu等[27]研究發現慢阻肺患者較健康人群顯示出64種病毒（如噬菌體梭菌、熱噬菌體等）豐度的明顯減少，而擬桿菌噬菌體和葡萄球菌病毒108PVL的豐度則明顯增加。此外，腸道微生態在慢阻肺急性加重中也發揮了重要作用。如Yong等[28]研究發現與穩定期患者比較，慢阻肺急性加重期患者腸道微生物菌群中的變形菌門和疣微菌門的豐度增高；這進一步證實了腸道微生態失衡與慢阻肺的發展高度相關。總之，腸道微生態的穩定與肺部健康息息相關。“腸-肺軸”不僅拓寬了慢阻肺科學研究的思路，也為開發基于微生物組學的其它呼吸系統疾病的研究提供了新的思考方向。
2 宿主微生態在慢阻肺精準治療中的探索
2.1 與炎癥細胞表型的關系
慢阻肺常用的炎癥表型主要依據痰中不同炎癥細胞的占比，分為四種表型即嗜酸性粒細胞增多型、中性粒細胞為主型、寡細胞型和混合型[1]。由于當前寡細胞型以及混合細胞型慢阻肺微生態的相關報道較少，因此我們重點探討中性粒型和嗜酸性粒型慢阻肺。
中性粒細胞型多定義為痰液中性粒細胞數>
嗜酸性粒細胞亞型多定義為血嗜酸性粒細胞≥2%和或痰嗜酸性粒細胞>3%[31]。該型以Th2型炎癥反應為主，對吸入性糖皮質激素的治療較敏感，但可增加慢阻肺急性加重的風險[32，33]。該亞型痰液微生物群主要以中梭桿菌、顆粒狀桿菌和彎曲桿菌富集為特點；其中普雷沃氏菌屬和彎曲桿菌屬與Eotaxin -3等介質密切相關。需值得注意的是，上述兩種慢阻肺亞型并非 一成不變，而是在特定條件可相互轉化。部分學者找到了氣道微生物組和炎癥內型對應的變化軌跡，如彎曲桿菌和顆粒桿菌與嗜中性粒細胞向嗜酸性粒細胞炎癥內型轉變有關，而嗜血桿菌與嗜酸性粒細胞向嗜中性粒細胞炎癥內型轉變有關[30]。總之，上述研究表明不同炎癥細胞亞型的慢阻肺患者具有不同的氣道微生物特征，有利于為后續慢阻肺個體化治療提供理論依據。
2.2 與急性加重的關系
慢阻肺急性加重是指慢阻肺患者呼吸道癥狀急性惡化，需要額外的治療，急性加重可由多種因素引起，病原體感染則是其常見原因之一。研究表明慢阻肺急性加重期微生態存在特征性變化，如Huang等[34]研究發現在慢阻肺急性加重期間，患者氣道菌群中變形菌門的豐度逐漸增加，而放線菌門和擬桿菌門的豐度逐漸下降 。此外，Leitao Filho等[35]通過收集慢阻肺急性加重患者痰液標本行微生物測序，發現較韋氏菌陽者，痰液中葡萄球菌陽性和韋氏菌陰性的慢阻肺急性加重患者生存時間更短，其1年后死亡率增加了85倍。因此，在慢阻肺急性加重期間，我們需要及早識別“有害菌群”，及早干預，以改善不良預后。
此外，腸道微生態失衡對慢阻肺急性加重也具有一定的指示作用。如邱[36]等采用高通量測序等技術檢測16名不同嚴重程度慢阻肺患者的糞便微生物，發現腸道梭桿菌和氣球菌在重度慢阻肺患者中更豐富；此外，吳永紅等[37]研究發現慢阻肺患者腸道中霍氏真桿菌、雙歧桿菌、柯林斯菌屬等菌群與慢阻肺患者自我評估測試（chronic obstructive pulmonary disease self-assement test，CAT）、GOLD分級呈負相關，而普雷沃菌屬、腸球菌和副擬桿菌等菌群則與CAT評分、GOLD分級呈正相關。總之，上述研究表明宿主的部分“有害菌群”與慢阻肺患者急性加重期密切相關，因此，篩選具有統計學意義的慢阻肺急性加重期微生物，可輔助臨床醫生判斷病情的嚴重程度，指導慢阻肺的治療。
2.3 與病毒感染的關系
近年來，諸多學者關注到呼吸道病毒感染后微生態的變化與慢阻肺的關系并開展了有關研究，如Mallia 等[38]通過分別對慢阻肺患者和健康人群接種低劑量鼻病毒后，發現慢阻肺患者痰液中細菌載量顯著增加，致使其細菌感染的風險增加。此外，Molyneaux 等[39]研究發現較健康人群，慢阻肺患者鼻病毒感染后痰液中除細菌負荷增加外，還可見流感嗜血桿菌顯著富集。該研究還表明鼻病毒可能是通過釋放中性粒細胞彈性酶破壞氣道上皮完整性以及降解與免受細菌感染相關的抗菌肽等途徑為細菌感染建立適宜微環境，從而促進細菌的定植及感染的。除痰液標本外，Li等[40]學者通過檢測流感病毒感染后患者的口咽拭子，發現口咽中微生物菌群生長速度及多樣性均呈不同程度增加，且韋榮氏球菌顯著富集。因此，呼吸道病毒感染可通過改變氣道微生物的組成，導致微生態失衡，促進慢阻肺的進展。
3 慢阻肺相關治療手段與微生態的關系
3.1 藥物治療
吸入或口服糖皮質激素是慢阻肺的常見治療手段之一。Leitao等[41]研究表明與單獨使用β2受體激動劑比較，吸入或口服糖皮質激素聯合β2受體激動劑可使慢阻肺患者氣道微生物多樣性降低，部分微生物組如厚壁菌門的相對豐度增加。此外，Qi等[42]研究發現在嗜酸性粒細胞基數低的患者中，吸入糖皮質激素后痰液中細菌負荷增加更顯著。因此，吸入或口服糖皮質激素后氣道微生物組成可與慢阻肺患者氣道內炎癥反應內型有關。
合理使用抗生素是改善慢阻肺急性加重的重要治療手段。已有證據表明抗生素也可誘導宿主體內微生物的變化。如Rofael等[43]研究表明合理使用抗生素，尤其是大環內酯類藥物，可選擇性地抑制慢阻肺患者痰液中常見致病菌如銅綠假單胞菌等，從而降低慢阻肺的遠期惡化率。然而，預防性地使用抗生素也會帶來負面影響，特別是在過度使用或濫用抗生素時。其不良影響主要包括微生物多樣性減少、抗生素耐藥菌株的形成等，致使宿主更容易受到艱難梭菌等病原體的感染，造成抗生素耐藥性增加[44]。因此，在臨床使用抗生素時，我們應充分考慮其抑制病原菌及降低惡化率的益處，也不可忽視抗生素應用后耐藥性增加的風險及導致的不良反應。
3.2 肺康復
肺康復是最具成本效益的慢阻肺管理方法之一，與藥物治療相比，其在改善運動能力，呼吸困難，生活質量方面的效果高2~3倍[45]。近期，一項前瞻性研究[46]檢測了418名肺康復患者的誘導痰樣本，發現肺康復訓練可增加應答者痰液中普雷沃氏菌屬的豐度，并可避免呼吸道抗炎共生菌羅氏菌的下降及鏈球菌等不利菌群的增加。此研究從微生態的角度印證了肺康復在慢阻肺管理中的重要性。
3.3 慢阻肺“高危人群”與微生態的關系
人類肺部的健康狀況可能在生命早期就已建立，而成年后的肺功能遵循其在生命早期肺部既定的軌跡。如研究表明早產可導致包括淋巴細胞減少，Th1/Th2反應平衡改變，Th17和調節性T細胞群體增加，中性粒細胞和自然殺傷細胞數量減少等在內的免疫缺陷，致使早產兒免疫系統不能有效對抗病原體的感染，可能增加他們對慢阻肺等的易感性[47-49]。此外，部分研究還發現與正常新生兒比較，早產兒腸道微生物菌群中潛在致病菌群（如腸球菌、葡萄球菌等）的相對豐度增加，益生菌的豐度相對降低。此種腸道微生態的改變可通過肺-腸軸對肺部免疫反應的進行調節，并與生命后期慢阻肺的發生密切相關[50]。總之，慢阻肺“高危人群”的肺部微生物組成的變化可追溯至生命早期。因此，微生物菌群可能是具有應用前景的慢阻肺生物標記物之一。
近年來，吸煙也被證明可導致宿主氣道微生物菌群產生差異[51]。相關研究表明吸煙可改變肺部常駐菌群的相對豐度并可致肺部的潛在致病菌富集（包括鏈球菌屬和嗜血桿菌屬等），此類微環境的改變與慢阻肺的發生密切相關[52]；此外，Lai等[53]研究發現吸煙可導致腸道微生物菌群的變化，從而促進小鼠肺氣腫的進展。因此，吸煙也是導致宿主微生態失衡，促進慢阻肺發生的重要危險因素。
結合上述研究，我們認為慢阻肺高危因素可通過破壞宿主微生態的穩態，促進慢阻肺的發生及發展。早期針對“慢阻肺高危人群”行糞便或氣道微生物菌群的檢測，識別微生態的變化，有助于延緩慢阻肺的發生及進展。
4 慢阻肺合并癥與微生態
慢阻肺常合并其它疾病，且顯著影響預后，合并癥的發生風險隨著慢阻肺病情進展而增高。微生態失衡被證明與慢阻肺合并癥的發生相關，但相關研究有限，因此本文將重點探討慢阻肺合并癥如支氣管擴張，牙周炎、肺癌與微生態的關系。
4.1 肺癌
研究發現慢阻肺患者發生肺癌的風險比非慢阻肺人群高2～5倍[54]，其原因可能與慢阻肺促進氧化應激、基因及表觀遺傳學改變等相關。近年來，研究表明異常的微生物組組成、慢阻肺和肺癌的發生之間存在聯系[55]。如研究發現與健康人群顯著不同，肺癌下呼吸道中韋榮氏菌屬，鏈球菌屬顯著富集。此類菌群的富集被證明可上調磷脂酰肌醇3-激酶，細胞外信號調節激酶等腫瘤細胞增殖，組織侵襲相關的信號通路[56]。此外，慢阻肺氣道微生物菌群的變化可能與不同病理類型的肺癌的發生相關，如有關研究顯示合并慢阻肺的肺鱗癌患者痰液中優桿菌屬較肺腺癌豐度顯著升高[57]，另外，日本學者經痰液微滴數字聚合酶鏈反應技術檢測發現嗜酸菌屬豐度升高與慢阻肺合并癥如非小細胞肺癌惡性進展相關[58]。 因此，慢阻肺氣道微生物組成的變化可能與肺癌的發生進展相關，但其確切機制尚不清晰，未來需要更多相關的研究去探索。然而，當前慢阻肺患者腸道微生態與肺癌的相關性并不明確，盡管腸道微生態與肺癌的相關性已有研究報道，如肺癌患者腸道微生物菌群表現為腸球菌豐度的增加，放線菌和雙歧桿菌屬的豐度降低[59]。未來需要完善慢阻肺腸道微生態與肺癌的相關研究，以探索慢阻肺合并肺癌的新型分子機制。
4.2 支氣管擴張癥
慢阻肺與支氣管擴張癥是兩種具有重疊臨床特征的疾病，文獻報道[60]慢阻肺患者的高分辨率計算機斷層掃描上可發現支氣管擴張的相關影像學特征，因此，支氣管擴張癥可能是一種有意義的慢阻肺表型。此外，二者在諸如微生物菌群以及炎癥等特征方面有較多相似性。目前已有研究基于上述的相似性針對支氣管擴張癥進行分型，以探索支氣管擴張癥的精準化治療。如Huang等[61]采用16SrRNA及蛋白質組學等技術對慢阻肺，支氣管擴張癥及慢阻肺合并支氣管擴張癥患者的下呼吸道微生物菌群進行檢測，結果顯示與單純慢阻肺患者相比，其余兩組患者的微生物及痰蛋白組學表現出相似的特征即在微生物組學中，變形菌門豐度更高，擬桿菌門和厚壁菌門的相對豐度更低；在痰蛋白組學中，中性粒細胞脫顆粒途徑來源的蛋白質及細菌蛋白豐度的表達更高。此外，其研究還發現上述特征的變化與慢阻肺合并支氣管擴張癥較差的預后結局相關，但其具體機制尚不清晰。因此，未來需要繼續探索宿主多部位的多種微生物群特征與慢阻肺合并支氣管擴張癥的關系，以完善此類型慢阻肺患者微生態特征，為相關的分子機制研究提供更多理論依據。
4.3 牙周炎
牙周炎是一種由牙周病原體引起的慢性感染性疾病，在國內非常普遍，患病率高達52.8%[62]。GOLD2025報告[5]指出牙周炎也是慢阻肺的重要合并癥之一。牙周炎與口腔微生物群密切相關，來自牙周病變的口腔病原體和炎癥細胞因子可誘導全身性炎癥，從而增加慢阻肺的發生風險[63]。此外，Lin等[64]學者通過對慢阻肺合并牙周炎患者、單純牙周炎患者及健康對照人群的唾液樣本行測序后，發現與單純牙周炎患者比較，慢阻肺合并牙周炎患者唾液中羅氏菌、細絡菌和放線菌豐度增高，而梭桿菌豐度下降。因此，唾液中此類微生物菌群的失衡可能是肺部疾病的信號。上述研究表明，一方面，牙周炎可能促進慢阻肺的進展。但另一方面，提示通過治療牙周炎，恢復口腔微生物群的原始平衡改善慢性阻塞性肺病癥狀的可能性。
隨著二代測序技術如16srRNA，宏基因組學等的不斷發展，宿主微生態與呼吸系統疾病之間的關聯性逐漸成為研究熱點。本文從炎癥與微生態共生網絡的角度，總結了口腔、氣道及腸道微生態與慢阻肺不同表型之間的相關性及慢阻肺合并癥如肺癌、牙周炎和支氣管擴張癥相關的微生物群變化，以尋找相關生物標記物，使慢阻肺治療更貼近精準化，個性化。慢阻肺合并癥在慢阻肺患者的治療及預后中占據重要地位，深入研究其相關機制是十分有必要的。此外，基于慢阻肺的微生態特征，國內外部分學者已開展了靶向微生態的慢阻肺新型治療方式。其主要是通過糞便微生物菌群移植，益生菌以及細菌代謝產物等方式來抵消菌群失調和恢復健康菌群，從而改善慢阻肺。盡管這的確是一個比較有趣的方向，并為慢阻肺的治療提供了新的思路，但上述治療并未明確評估臨床療效及不良反應，仍待在大規模的臨床研究中進一步證實。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突